stringtranslate.com

Котранспортер Na–K–Cl

Котранспортер Na-K - Cl ( NKCC ) представляет собой транспортный белок , который способствует вторичному активному транспорту натрия , калия и хлоридов в клетки . [1] У человека существуют две изоформы этого белка мембранного транспорта , NKCC1 и NKCC2 , кодируемые двумя разными генами ( SLC12A2 и SLC12A1 соответственно). Две изоформы гена NKCC1/Slc12a2 возникают в результате сохранения (изоформа 1) или пропуска (изоформа 2) экзона 21 в конечном генном продукте. [2]

NKCC1 широко распространен в организме человека; он выполняет важные функции в органах , выделяющих жидкости. Он обнаруживается именно в почках , где он извлекает натрий, калий и хлорид из мочи , чтобы они могли реабсорбироваться в кровь .

Функция

Белки NKCC представляют собой мембранные транспортные белки , которые транспортируют ионы натрия (Na), калия (K) и хлорида (Cl) через клеточную мембрану . Поскольку они перемещают каждое растворенное вещество в одном направлении, их называют симпортерами . Они поддерживают электронейтральность, перемещая два положительно заряженных растворенных вещества (натрия и калия) рядом с двумя частями отрицательно заряженного растворенного вещества (хлорида). Таким образом, стехиометрия транспортируемых растворенных веществ составляет 1Na:1K:2Cl. Однако есть заметное исключение в гигантском аксоне кальмара , поскольку симпортер в этой особой клетке имеет стехиометрию 2Na: 1K: 3Cl, хотя электронейтральность все еще сохраняется. [3]

НКСС1

NKCC1 широко распространен по всему организму, особенно в органах, секретирующих жидкости, называемых экзокринными железами . [4] В клетках этих органов NKCC1 обычно обнаруживается в базолатеральной мембране , [5] части клеточной мембраны , ближайшей к кровеносным сосудам . Его базолатеральное расположение дает NKCC1 способность транспортировать натрий, калий и хлорид из крови в клетку. Другие транспортеры помогают выводить эти растворенные вещества из клетки через ее апикальную поверхность. Конечным результатом является то, что растворенные вещества из крови, особенно хлориды, секретируются в просвет этих экзокринных желез, увеличивая концентрацию растворенных веществ в просвете и вызывая выделение воды путем осмоса .

Помимо экзокринных желез, NKCC1 необходим для образования богатой калием эндолимфы , которая омывает часть улитки , органа, необходимого для слуха. Ингибирование NKCC1, как и при применении фуросемида или других петлевых диуретиков , может привести к глухоте . [5]

NKCC1 также экспрессируется во многих областях мозга на ранних этапах развития, но не во взрослом возрасте. [6] Это изменение в присутствии NKCC1, по-видимому, ответственно за изменение ответов на нейротрансмиттеры ГАМК и глицин с возбуждающего на тормозящий, что, как предполагается, важно для раннего развития нейронов. Пока транспортеры NKCC1 преимущественно активны, внутренние концентрации хлоридов в нейронах повышаются по сравнению с концентрациями зрелых хлоридов, что важно для ответов ГАМК и глицина, поскольку соответствующие лиганд-управляемые анионные каналы проницаемы для хлоридов. При более высоких внутренних концентрациях хлоридов увеличивается направленная наружу движущая сила для этих ионов, и, таким образом, открытие каналов приводит к тому, что хлорид покидает клетку, тем самым деполяризуя ее. Другими словами, увеличение внутренней концентрации хлоридов увеличивает потенциал обращения хлоридов, определяемый уравнением Нернста . Позже в процессе развития экспрессия NKCC1 снижается, в то время как экспрессия котранспортера KCC2 K-Cl увеличивается, что приводит к снижению внутренней концентрации хлоридов в нейронах до значений взрослых. [7]

НКСС2

NKCC2 специфически обнаруживается в клетках толстого восходящего отдела петли Генле и плотного пятна нефронов , основных функциональных единиц почки . Внутри этих клеток NKCC2 находится в апикальной мембране [8], примыкающей к просвету нефрона , который представляет собой полое пространство, содержащее мочу . Таким образом, он способствует как абсорбции натрия, так и канальцево-гломерулярной обратной связи .

Толстая восходящая часть петли Генле начинается в более глубокой части наружного мозгового вещества почки. Здесь моча имеет относительно высокую концентрацию натрия. Когда моча движется к более поверхностной части толстого восходящего колена, NKCC2 является основным транспортным белком, с помощью которого натрий реабсорбируется из мочи. Это движение натрия наружу и отсутствие водопроницаемости в толстом восходящем колене приводит к более разбавленной моче. [9] Согласно стехиометрии, изложенной выше, каждый реабсорбированный ион натрия приносит один ион калия и два иона хлорида. Натрий затем реабсорбируется в кровь , где способствует поддержанию кровяного давления .

Фуросемид и другие петлевые диуретики ингибируют активность NKCC2, тем самым ухудшая реабсорбцию натрия в толстом восходящем отделе петли Генле. Действие этих петлевых диуретиков также снижает реабсорбцию калия через котранспортер NKCC2 и, следовательно, увеличивает скорость канальцевого кровотока, что усиливает секрецию калия и усиливает гипокалиемический эффект.

Нарушение реабсорбции натрия увеличивает диурез по трем механизмам:

  1. Увеличивает количество активных осмолитов в моче за счет снижения всасывания натрия.
  2. Стирает папиллярный градиент
  3. Ингибирует тубулогломерулярную обратную связь

Таким образом, петлевые диуретики в конечном итоге приводят к снижению артериального давления.

Гормон вазопрессин стимулирует активность NKCC2. Вазопрессин стимулирует реабсорбцию хлорида натрия в толстом восходящем отделе нефрона путем активации сигнальных путей. Вазопрессин увеличивает транспорт NKCC2 к мембране и фосфорилирует некоторые сайты серина и треонина на цитоплазматическом N-конце NKCC2, расположенного в мембране, увеличивая его активность. Повышенная активность NKCC2 способствует реабсорбции воды в собирательных трубочках через каналы аквапорина 2 за счет создания гипоосмотического фильтрата. [10] [11]

Генетика

NKCC1 и NKCC2 кодируются генами на длинных плечах хромосом 5 [12] и 15 , [13] соответственно. Мутация потери функции NKCC2 приводит к синдрому Бартера , аутосомно-рецессивному заболеванию, характеризующемуся гипокалиемическим метаболическим алкалозом с нормальным или низким кровяным давлением. [13]

Кинетика

Энергия , необходимая для перемещения растворенных веществ через клеточную мембрану, обеспечивается электрохимическим градиентом натрия. Электрохимический градиент натрия устанавливается Na/K-АТФазой , которая является АТФ -зависимым ферментом . Поскольку белки NKCC используют градиент натрия, их активность косвенно зависит от АТФ; по этой причине считается, что белки NKCC перемещают растворенные вещества посредством вторичного активного транспорта . Существует три изоформы NKCC2, созданные путем альтернативного сплайсинга (NKCC2A, B и F). Каждая из этих изоформ экспрессируется в разных частях толстого восходящего колена и имеет различное сродство к натрию, что коррелирует с его локализацией. Изоформа F преобладает в более глубокой части толстого восходящего колена, где концентрация натрия очень высока. NKCC2F — это изоформа с наименьшим сродством к натрию, что позволяет котранспортеру работать в среде, богатой натрием. И наоборот, NKCC2B экспрессируется в более поверхностной части толстого восходящего колена и плотного пятна и имеет самое высокое сродство к натрию. Это позволяет NKCC2B функционировать в среде с низким содержанием натрия без насыщения. Изоформа NKCC2A демонстрирует промежуточное распределение и сродство к натрию. [14] Таким образом, NKCC2 способен правильно функционировать в диапазоне концентраций натрия, обнаруженном вдоль толстого восходящего колена.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Хаас М (октябрь 1994 г.). «Котранспортеры Na-K-Cl». Являюсь. Дж. Физиол . 267 (4 ч. 1): C869–85. doi : 10.1152/ajpcell.1994.267.4.C869. PMID  7943281. S2CID  22680398.
  2. ^ Хеберт, Южная Каролина; Маунт, БД; Гамба, Дж. (февраль 2004 г.). «Молекулярная физиология катионного котранспорта Cl - : семейство SLC12». Архив Pflügers: Европейский журнал физиологии . 447 (5): 580–593. дои : 10.1007/s00424-003-1066-3. PMID  12739168. S2CID  21998913.
  3. ^ Рассел, JM (январь 2000 г.). «Котранспорт натрия-калия-хлорида». Физиологические обзоры . 80 (1): 211–276. doi :10.1152/physrev.2000.80.1.211. ISSN  0031-9333. PMID  10617769. S2CID  8909659.
  4. ^ Хаас М., Форбуш Б (2000). «Котранспортер Na-K-Cl секреторного эпителия». Анну. Преподобный физиол . 62 : 515–34. doi :10.1146/annurev. Physiol.62.1.515. ПМИД  10845101.
  5. ^ ab Дельпир Э, Лу Дж, Англия Р, Далл С, Торн Т (июнь 1999 г.). «Глухота и дисбаланс, связанные с инактивацией секреторного котранспортера Na-K-2Cl». Нат. Жене . 22 (2): 192–5. дои : 10.1038/9713. PMID  10369265. S2CID  23779936.
  6. ^ Джала VI, Талос Д.М., Сдрулла Д.А., Брамбак AC, Мэтьюз Г.К., Бенке Т.А., Дельпир Э, Дженсен Ф.Е., Стейли К.Дж. (ноябрь 2005 г.). «Транспортер NKCC1 облегчает судороги в развивающемся мозге». Нат. Мед . 11 (11): 1205–13. дои : 10.1038/nm1301. PMID  16227993. S2CID  25348736.
  7. ^ Бен-Ари Ю., Гайарса Дж.Л., Тизио Р., Хазипов Р. (октябрь 2007 г.). «ГАМК: пионер-передатчик, который возбуждает незрелые нейроны и генерирует примитивные колебания». Физиол. Преподобный . 87 (4): 1215–84. doi :10.1152/physrev.00017.2006. ПМИД  17928584.
  8. ^ Литл С., Сюй Дж.К., Бимесдерфер Д., Форбуш Б. (декабрь 1995 г.). «Распределение и разнообразие котранспортных белков Na-K-Cl: исследование с моноклональными антителами». Являюсь. Дж. Физиол . 269 ​​(6, часть 1): C1496–505. doi : 10.1152/ajpcell.1995.269.6.C1496. ПМИД  8572179.
  9. ^ Гамба Г., Фридман П.А. (май 2009 г.). «Толстая восходящая конечность: котранспортер Na (+): K (+): 2Cl (-), NKCC2, и кальций-чувствительный рецептор, CaSR». Арка Пфлюгерса . 458 (1): 61–76. дои : 10.1007/s00424-008-0607-1. ПМЦ 3584568 . ПМИД  18982348. 
  10. ^ Риг Т., Тан Т., Учида С., Хаммонд Х.К., Фентон Р.А., Валлон В. (январь 2013 г.). «Аденилатциклаза 6 усиливает экспрессию NKCC2 и опосредует индуцированное вазопрессином фосфорилирование NKCC2 и NCC». Являюсь. Дж. Патол . 182 (1): 96–106. doi :10.1016/j.ajpath.2012.09.014. ПМЦ 3532715 . ПМИД  23123217. 
  11. ^ Арес Г.Р., Касерес П.С., Ортис П.А. (декабрь 2011 г.). «Молекулярная регуляция NKCC2 в толстой восходящей конечности». Являюсь. Дж. Физиол. Почечная физиол . 301 (6): F1143–59. дои : 10.1152/ajprenal.00396.2011. ПМЦ 3233874 . ПМИД  21900458. 
  12. ^ Пейн Дж.А., Сюй Дж.К., Хаас М., Литл С.И., Уорд Д., Форбуш Б. (июль 1995 г.). «Первичная структура, функциональное выражение и хромосомная локализация чувствительного к буметаниду котранспортера Na-K-Cl в толстой кишке человека». Ж. Биол. Хим . 270 (30): 17977–85. дои : 10.1074/jbc.270.30.17977 . ПМИД  7629105.
  13. ^ ab Саймон Д.Б., Карет Ф.Е., Хамдан Дж.М., ДиПьетро А., Санджад С.А., Лифтон Р.П. (июнь 1996 г.). «Синдром Бартера, гипокалиемический алкалоз с гиперкальциурией, вызван мутациями в котранспортере Na-K-2Cl NKCC2». Нат. Жене . 13 (2): 183–8. дои : 10.1038/ng0696-183. PMID  8640224. S2CID  42296304.
  14. ^ Плата С, Мид П., Васкес Н., Хеберт СК, Гамба Г (март 2002 г.). «Функциональные свойства апикальных изоформ котранспортера Na+-K+-2Cl-». Ж. Биол. Хим . 277 (13): 11004–12. дои : 10.1074/jbc.M110442200 . ПМИД  11790783.

Внешние ссылки