stringtranslate.com

Нейрогенины

Нейрогенины , часто сокращенно Ngn , представляют собой семейство факторов транскрипции bHLH , участвующих в определении нейрональной дифференциации. Семейство, состоящее из Нейрогенина-1, Нейрогенина-2 и Нейрогенина-3, играет фундаментальную роль в определении нейронных клеток-предшественников и регуляции дифференциации нейронов во время эмбрионального развития. Это одно из многих семейств генов, связанных с атональным геном у Drosophila . Другие положительные регуляторы нейрональной дифференциации, также экспрессируемые во время раннего нейронного развития, включают NeuroD и ASCL1 . [1]

Функция

Нейрогенины в первую очередь управляют переходом нейронных клеток-предшественников в нейроны , активируя специфические нижестоящие гены, связанные с нейрональной дифференциацией. Их участие охватывает различные стадии нейрогенеза , включая определение идентичности нейронных клеток-предшественников, выход из клеточного цикла и приобретение нейронных характеристик. В частности, нейрогенины влияют на спецификацию различных подтипов нейронов, способствуя разнообразному массиву нейронов в центральной и периферической нервной системе. [2]

В клетках нервного гребня семейство нейрогенинов необходимо для нейрогенеза в развивающихся ганглиях задних корешков и развития сенсорной линии. [3] [4]

Регуляция нейрогенных каскадов

Активность нейрогенинов сложно регулируется молекулярными путями и внешними сигналами. Взаимодействие с другими факторами транскрипции , такими как пронейральные факторы и сигнализация Notch, еще больше совершенствует нейрогенные каскады. Их пространственно-временные паттерны экспрессии и перекрестная регуляция способствуют изысканной точности, необходимой для правильного развития нейронов. [5] [6]

Клинические последствия

Нейрогенины имеют важное значение для клинических исследований, особенно в контексте нарушений развития нервной системы и неврологической регенерации. [7] Аберрации в экспрессии или регуляции нейрогенинов были связаны с такими состояниями, как расстройства аутистического спектра и нейродегенеративные заболевания . [8] Текущие исследования продолжают изучать терапевтический потенциал манипулирования активностью нейрогенинов для восстановления и регенерации нейронов.

Нейрогенин-1

Нейрогенин 1 (Ngn1) — это фактор транскрипции класса А «базовая спираль-петля-спираль » (bHLH) , который действует как регулятор нейрональной дифференциации и действует путем связывания с регуляторными элементами усилителя на генах , кодирующих транскрипционные регуляторы нейрогенеза . Для того чтобы Ngn1 связывался с геномной ДНК с высокой точностью , он должен димеризоваться с другим белком bHLH . [9] Ngn1 — это пронейральный ген, поскольку его экспрессия наблюдается до определения нейронной линии , что указывает на то, что он играет роль в нейрональной дифференциации. [1]

Нейрональная дифференциация

У крыс E14, когда Ngn1 присутствует в коре головного мозга , он связывается с комплексом транскрипционного коактиватора CBP / p300 / Smad1 , который привлекает его к энхансерному блоку выше гена в промоторе нейрональных генов. Связывание Ngn1 с энхансерным блоком побуждает транскрипционный фактор NeuroD связываться с его собственными энхансерными блоками, индуцируя гены, участвующие в нейрональной дифференциации. [10]

Регулирование BMP

Сигнализация костного морфогенетического белка (BMP) отвечает за экспрессию транскрипционных коактиваторов CBP, p300 и Smad1. [10] В присутствии Ngn1 BMP способствуют нейрональной дифференциации в стволовых клетках посредством связывания всех эндогенных CBP/p300/Smad1 с Ngn1 и привлечения к нейрональным промоутерам, вызывая нейрональную дифференциацию. [10] В эмбриональном переднем мозге Ngn1 связан с дорсальным паттернированием и спецификацией судьбы клеток, при этом паттернирующие молекулы и пронейральные белки устанавливают пространственные домены как пронейральной, так и гомеодоменной экспрессии белков. Это имеет решающее значение для инициации нейрогенеза. [11]

Регулирование LIF

В присутствии Ngn1 путь фактора ингибирования лейкемии (LIF) ингибируется Ngn1, блокирующим активацию STAT . Обычно сайт связывания STAT способствует транскрипции GFAP посредством связывания комплекса STAT1/3, который активируется через путь LIF. [10]

Глиальная дифференцировка

Наряду с поддержкой нейрональной дифференциации, при экспрессии в эмбриональной нервной ткани, Ngn1 также действует, ингибируя глиальную дифференциацию. [12] В отсутствие Ngn1 транскрипционный коактиваторный комплекс CBP/p300/Smad1 привлекается и связывается с активированным STAT1/3, что в свою очередь вызывает экспрессию GFAP, вызывая глиальную дифференциацию. В присутствии Ngn1 ингибирование глиогенеза происходит посредством связывания Ngn1 с транскрипционным коактиваторным комплексом CBP/p300/Smad1, отвлекая его от STAT1/3. [10]

Регулирование BMP

В случаях низкого уровня Ngn1 BMP способствуют глиальной дифференциации. Поскольку Ngn1 является ограничивающим фактором, CBP/p300/Smad1 способен взаимодействовать со STAT1/3 и вызывать глиогенез. [10]

Регулирование по Notch

Активация пути Notch вызывает ингибирование пронейральных генов bHLH, таких как Ngn1, что позволяет CBP/p300/Smad1 взаимодействовать со STAT1/3 и индуцировать глиогенез. [10] Наряду с эмбрионами крысы, у данио-рерио было также замечено , что подавление Ngn1 Notch способствует образованию глиальной линии в нервном гребне и центральной нервной системе посредством ингибирования нейрональной дифференцировки. [1] [13] Помимо пути Notch, активирующего транскрипционные факторы, участвующие в продвижении глиогенеза, возможно, что эти же факторы участвуют в ингибировании других судеб.

Регулирование LIF

При отсутствии Ngn1 путь LIF способен активировать STAT1/3, что позволяет стимулировать транскрипцию GFAP через сайт связывания STAT. Стимулирование транскрипции GFAP индуцировало глиальную дифференциацию. [10]

Нейрогенин-2

Нейрогенин 2 (Ngn2) — это фактор транскрипции bHLH, участвующий как в нейрогенезе, так и в нейронной спецификации. Этот белок связывается с регуляторными элементами энхансерного бокса на промоторах многих генов, связанных с нейрогенезом и нейронной спецификацией. Для достаточного связывания ДНК Ngn2 должен образовать димер с энхансерным белком. [14]

Нейрогенез и глиальное торможение

Ngn2 — это фактор транскрипции, который как увеличивает экспрессию пронейральных генов, так и управляет нейронной судьбой, подавляя экспрессию глиальных генов в нейронных клетках-предшественниках (NPC). Это наблюдалось у мышей, лишенных Ngn2 и mash-1 (другого пронейрального фактора транскрипции bHLH), у которых в коре больше глии и снижена способность генерировать нейроны. Экспрессия Olig2 в том, что станет NPC, предшествует Ngn2 и способствует его экспрессии. [10] Во время переключения с судьбы нейронных предшественников на глиальную судьбу, Ngn2 подавляется, а Nkx2.2 , который подавляет пронейральные гены, повышается. [15] Переключение глиальной судьбы было снижено путем ингибирования Nkx2.2 и Olig2 в нейронных предшественниках, при этом позволяя экспрессию Ngn2. Способность Olig2 вызывать экспрессию Ngn2 снижается, когда экспрессируется Nkx2.2. [16]

Нейронная спецификация

У мышей, у которых отсутствует Ngn2, меньше двигательных нейронов и вентральных интернейронов , что указывает на то, что Ngn2 играет роль в спецификации этих нейронов. [17]

Паннейрональная судьба

Гетеродимеризованный комплекс белка Ngn2/энхансера может связываться с энхансерными блоками, способствуя транскрипции генов, связанных с неспецифической нейронной судьбой. [17]

судьба интернейрона V2

Когда энхансерный блок промотора, связанный с комплексом белка Ngn-2/энхансера, также связан с димером адаптерного ядерного интерактора LIM (NLI), связанного с двумя гомеобоксными белками LIM 3 (Lhx3), экспрессируются гены, связанные с идентичностью интернейронов V2. [17]

Судьба двигательного нейрона

Димер адаптера NLI, связанный с двумя белками островка 1 (Isl1), и каждый Isl1 связан с Lhx3, называется транскрипционным комплексом LIM-гомеодомен (LIM-HD). Когда энхансерный блок промотора, связанный с гетеродимеризованным комплексом Ngn2/E-белка, транскрипционный комплекс LIM-HD способен связываться для управления экспрессией генов, связанных с судьбой двигательного нейрона, но только если Ngn2 был правильно фосфорилирован . [17]

Ngn2 имеет два серина , S231 и S234, которые могут фосфорилироваться гликогенсинтазой киназой 3 (Gsk3). Фосфорилирование Ngn2 обеспечивает взаимодействие с белками гомеодомена LIM, что приводит к вентральной нейронной судьбе и спецификации двигательных нейронов. [18] Важность этого фосфорилирования была определена с использованием мышей, которые экспрессируют мутированную форму белка Ngn2, в которой серины из ранее упомянутых участков фосфорилирования мутировали в аланины , которые не могут фосфорилироваться. Эти мутантные мыши имеют уменьшенное количество двигательных нейронов и увеличенное количество интернейронов V2, что позволяет предположить, что фосфорилирование необходимо для управления экспрессией генов, связанных с судьбой двигательных нейронов, но не с судьбой интернейронов V2 и неспецифической нейронной судьбой. [17]

Нейрогенин-3

Нейрогенин 3 (Ngn3) — еще один член семейства факторов транскрипции bHLH. Ngn3 функционирует в дифференциации эндокринных клеток поджелудочной железы . Хотя его ключевая функция находится в поджелудочной железе, кишечные клетки и нервные клетки также экспрессируют Ngn3. Несколько исследований подчеркнули важность Ngn3 для дифференциации эндокринных клеток. У мышей Ngn3 присутствует в клетках, когда поджелудочная железа начинает почковаться и формируются клетки глюкагона . Существует несколько путей, по которым работает Ngn3. [19] [20] [21] [22]

Ngn3 является важнейшим компонентом в развитии поджелудочной железы и играет вспомогательную роль в развитии кишечных и нейронных клеток. Исследования показали, что нокаутирование Ngn3 у мышей приводит к смерти вскоре после рождения, возможно, из-за последствий тяжелого диабета. [19] Проводятся дальнейшие исследования для изучения возможной роли Ngn3 в лечении диабета и регенерации клеток поджелудочной железы. [19] [21]

Нейрогенин 3 (NGN3) экспрессируется 2–10 % ацинарных и протоковых клеток в гистологически нормальной поджелудочной железе взрослого человека. Клетки NGN3+, выделенные из культивируемой экзокринной ткани с помощью коэкспрессированного гликопротеина клеточной поверхности CD133, имеют транскриптом, соответствующий экзокринной дедифференцировке, фенотип, напоминающий эндокринные клетки-предшественники во время развития, и способность к эндокринной дифференцировке in vitro. [23] Экзокринные клетки человека [24] и грызунов [25] [ 26] [27] [28] [29] [30] [31] [ 32 ] [33] были перепрограммированы в клетки с фенотипом, подобным фенотипу островковых клеток, после прямой экспрессии NGN3 или манипуляции, которая приводит к его экспрессии.

Фазы развития поджелудочной железы

Развитие поджелудочной железы делится на три фазы: первичную, вторичную и третичную. Ngn3 активен в первичной и вторичной фазах. В первичной фазе Ngn3 помогает в дифференцировке α-клеток , а во вторичной фазе другая волна Ngn3 помогает в дифференцировке β-клеток , клеток панкреатического полипептида и δ-клеток . Дифференциация считается завершенной после вторичной фазы. Ngn3 позволяет панкреатическим клеткам-предшественникам стать эндокринными мультипотентными про-предшественниками. [19]

Модуляция через путь вырезания

Путь Notch является одним из ключевых модуляторов Ngn3. Связывание Delta и Serrate, активирующих лигандов для пути Notch, активирует молекулу поверхности Notch. Это позволяет внутриклеточному домену Notch активировать RBK-Jκ для транслокации в ядро. Затем этот комплекс активирует белки типа hairy и enhancer of split (HES), которые являются ингибиторами Ngn3. Клетки, которые позволяют комплексу Notch/RBK-Jκ войти, — это те, которые не будут дифференцироваться в клетки поджелудочной железы, поскольку Ngn3 подавлен. Важно отметить, что Ngn3 имеет три сайта связывания HES1, прилегающие к последовательности TATA-бокса , что позволяет регулировать этот фактор транскрипции. [19]

Цели нижестоящего уровня Ngn3

НейроД

Ngn3 также может активировать нейрогенный фактор дифференциации 1 (NeuroD1), как и большинство других членов его семейства, через усилительные коробки, присутствующие в его структуре. Поскольку NeuroD1 экспрессируется вместе с Ngn3 в дифференцирующихся клетках, он считается одной из нижестоящих целей факторов транскрипции. [19]

Pax4

Другой важной целью является парный ген 4 (Pax4), который играет важную роль в дифференциации β- и δ-клеток. Ngn3 работает рука об руку с HNF1α , чтобы активировать промотор Pax4 для индукции специфической дифференциации клеток. [19]

Nkx2.2

Другим фактором транскрипции, который может быть нисходящей целью Ngn3, является Nkx2.2, поскольку он часто коэкспрессируется с ним. Исследования показали, что нарушение экспрессии Nkx2.2 приводит к проблемам с дифференцировкой α- и β-клеток. [20] [21]

Ссылки

  1. ^ abc Kageyama R, Ishibashi M, Takebayashi K, Tomita K (декабрь 1997 г.). "транскрипционные факторы bHLH и дифференцировка нейронов млекопитающих". Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 29 (12): 1389–1399. doi :10.1016/S1357-2725(97)89968-2. PMID  9570134.
  2. ^ Hulme AJ, Maksour S, St-Clair Glover M, Miellet S, Dottori M (январь 2022 г.). «Создание нейронов, сделано легко: использование нейрогенина-2 в нейрональной дифференцировке». Stem Cell Reports . 17 (1): 14–34. doi :10.1016/j.stemcr.2021.11.015. PMC 8758946. PMID  34971564 . 
  3. ^ Рао М.С., Якобсон М. (2005). Нейробиология развития . Нью-Йорк: Kluwer Academic/Plenum. ISBN 0-306-48330-0.
  4. ^ Ma Q, Fode C, Guillemot F, Anderson DJ (июль 1999 г.). «Нейрогенин1 и нейрогенин2 контролируют две различные волны нейрогенеза в развивающихся ганглиях задних корешков». Гены и развитие . 13 (13): 1717–1728. doi :10.1101/gad.13.13.1717. PMC 316844. PMID  10398684 . 
  5. ^ Hodge RD, Hevner RF (август 2011 г.). «Экспрессия и действие факторов транскрипции в нейрогенезе гиппокампа у взрослых». Developmental Neurobiology . 71 (8): 680–689. doi :10.1002/dneu.20882. PMC 3134120 . PMID  21412988. 
  6. ^ Rea J, Menci V, Tollis P, Santini T, Armaos A, Garone MG и др. (Июль 2020 г.). «HOTAIRM1 регулирует нейрональную дифференцировку, модулируя NEUROGENIN 2 и нисходящий нейрогенный каскад». Cell Death & Disease . 11 (7): 527. doi :10.1038/s41419-020-02738-w. PMC 7359305 . PMID  32661334. 
  7. ^ Chen ZA, Wang JL, Liu RT, Ren JP, Wen LQ, Chen XJ и др. (Июль 2009 г.). «Ликвиритин усиливает рост нейритов, вызванный фактором роста нервов в клетках PC12». Cytotechnology . 60 (1–3): 125–132. doi :10.1007/s10616-009-9226-8. PMC 2780551 . PMID  19789989. 
  8. ^ Christensen EL, Beasley A, Radchuk J, Mielko ZE, Preston E, Stuckett S и др. (июнь 2020 г.). «ngn-1/нейрогенин активирует транскрипцию множественных селекторных факторов транскрипции в нервной системе Caenorhabditis elegans». G3 . 10 (6): 1949–1962. doi :10.1534/g3.120.401126. PMC 7263688. PMID  32273286 . 
  9. ^ Универсальный номер доступа к белковому ресурсу Q92886 для «Нейрогенина-1» в UniProt .
  10. ^ abcdefghi Morrison SJ (май 2001). «Нейрональная дифференциация: пронейральные гены ингибируют глиогенез». Current Biology . 11 (9): R349–R351. Bibcode : 2001CBio...11.R349M. doi : 10.1016/S0960-9822(01)00191-9 . PMID  11369245. S2CID  15885798.
  11. ^ Rowitch DH, Kriegstein AR (ноябрь 2010 г.). «Генетика развития спецификации глиальных клеток позвоночных». Nature . 468 (7321): 214–222. Bibcode :2010Natur.468..214R. doi :10.1038/nature09611. PMID  21068830. S2CID  573477.
  12. ^ "Neurogenin-1 Products: R&D Systems". www.rndsystems.com . Архивировано из оригинала 2014-01-16.
  13. ^ Gammill LS, Bronner-Fraser M (октябрь 2003 г.). «Спецификация нервного гребня: миграция в геномику». Nature Reviews. Neuroscience . 4 (10): 795–805. doi :10.1038/nrn1219. PMID  14523379. S2CID  10863124.
  14. ^ Универсальный номер доступа к белковому ресурсу Q9H2A3 в UniProt .
  15. ^ Харрис В.А., Санес Д.Х., Рех Т.А. (2011). Развитие нервной системы (Третье изд.). Бостон: Академическая пресса. п. 15. ISBN 978-0-12-374539-2.
  16. ^ Marquardt T, Pfaff SL (сентябрь 2001 г.). «Взлом транскрипционного кода для спецификации клеток в нервной трубке». Cell . 106 (6): 651–654. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00499-8 . PMID  11572771. S2CID  2624758.
  17. ^ abcde Lai HC, Johnson JE (апрель 2008 г.). «Нейрогенез или нейрональная спецификация: фосфорилирование снова наносит удар!». Neuron . 58 (1): 3–5. doi : 10.1016/j.neuron.2008.03.023 . PMID  18400155. S2CID  13530075.
  18. ^ Ma YC, Song MR, Park JP, Henry Ho HY, Hu L, Kurtev MV и др. (апрель 2008 г.). «Регуляция спецификации двигательных нейронов путем фосфорилирования нейрогенина 2». Neuron . 58 (1): 65–77. doi :10.1016/j.neuron.2008.01.037. PMC 2587148 . PMID  18400164. 
  19. ^ abcdefg Rukstalis JM, Habener JF (2009). «Нейрогенин3: главный регулятор дифференцировки и регенерации островков поджелудочной железы». Islets . 1 (3): 177–184. doi : 10.4161/isl.1.3.9877 . PMID  21099270.
  20. ^ ab Li HJ, Ray SK, Singh NK, Johnston B, Leiter AB (октябрь 2011 г.). «Основные факторы транскрипции спираль-петля-спираль и дифференциация энтероэндокринных клеток». Диабет, ожирение и метаболизм . 13 Suppl 1 (1): 5–12. doi :10.1111/j.1463-1326.2011.01438.x. PMC 3467197. PMID  21824251 . 
  21. ^ abc Watada H (июнь 2004 г.). «Нейрогенин 3 — ключевой фактор транскрипции для дифференциации эндокринной поджелудочной железы». Endocrine Journal . 51 (3): 255–264. doi : 10.1507/endocrj.51.255 . PMID  15256770.
  22. ^ Bramswig NC, Kaestner KH (октябрь 2011 г.). «Транскрипционная регуляция дифференцировки α-клеток». Диабет, ожирение и метаболизм . 13 (Suppl 1): 13–20. doi : 10.1111/j.1463-1326.2011.01440.x . PMID  21824252. S2CID  691004.
  23. ^ Gomez DL, O'Driscoll M, Sheets TP, Hruban RH, Oberholzer J, McGarrigle JJ и др. (2015). «Клетки, экспрессирующие нейрогенин 3, в экзокринной поджелудочной железе человека обладают способностью определять судьбу эндокринных клеток». PLOS ONE . 10 (8): e0133862. Bibcode : 2015PLoSO..1033862G. doi : 10.1371/journal.pone.0133862 . PMC 4545947. PMID  26288179 . 
  24. ^ Swales N, Martens GA, Bonné S, Heremans Y, Borup R, Van de Casteele M и др. (2012). «Пластичность клеток протоков поджелудочной железы взрослого человека с помощью репрограммирования, опосредованного нейрогенином 3». PLOS ONE . 7 (5): e37055. Bibcode : 2012PLoSO...737055S. doi : 10.1371/journal.pone.0037055 . PMC 3351393. PMID  22606327 . 
  25. ^ Xu X, D'Hoker J, Stangé G, Bonné S, De Leu N, Xiao X и др. (январь 2008 г.). «Бета-клетки могут быть получены из эндогенных предшественников в травмированной поджелудочной железе взрослой мыши». Cell . 132 (2): 197–207. doi : 10.1016/j.cell.2007.12.015 . PMID  18243096. S2CID  8058714.
  26. ^ Van de Casteele M, Leuckx G, Baeyens L, Cai Y, Yuchi Y, Coppens V и др. (март 2013 г.). «Клетки нейрогенина 3+ способствуют неогенезу и пролиферации β-клеток в травмированной поджелудочной железе взрослых мышей». Cell Death & Disease . 4 (3): e523. doi :10.1038/cddis.2013.52. PMC 3613830 . PMID  23470530. 
  27. ^ Figeac F, Ilias A, Bailbe D, Portha B, Movassat J (октябрь 2012 г.). «Локальное in vivo подавление GSK3β способствует регенерации β-клеток поджелудочной железы и ацинарных клеток у 90% крыс, подвергшихся панкреатэктомии». Molecular Therapy . 20 (10): 1944–1952. doi :10.1038/mt.2012.112. PMC 3464647 . PMID  22828498. 
  28. ^ Li WC, Rukstalis JM, Nishimura W, Tchipashvili V, Habener JF, Sharma A и др. (август 2010 г.). «Активация прогениторных клеток, полученных из протоков поджелудочной железы, во время регенерации поджелудочной железы у взрослых крыс». Journal of Cell Science . 123 (Pt 16): 2792–2802. doi :10.1242/jcs.065268. PMC 2915881 . PMID  20663919. 
  29. ^ Baeyens L, Lemper M, Leuckx G, De Groef S, Bonfanti P, Stangé G и др. (январь 2014 г.). «Транзиторная обработка цитокинами индуцирует перепрограммирование ацинарных клеток и восстанавливает функциональную массу бета-клеток у мышей с диабетом». Nature Biotechnology . 32 (1): 76–83. doi :10.1038/nbt.2747. PMC 4096987 . PMID  24240391. (Отозвано, см. doi :10.1038/s41587-020-0426-2, PMID  32066957. Если это преднамеренная ссылка на отозванную статью, замените на . ){{retracted|...}}{{retracted|...|intentional=yes}}
  30. ^ Baeyens L, Bonné S, German MS, Ravassard P, Heimberg H, Bouwens L (ноябрь 2006 г.). "Экспрессия Ngn3 во время постнатального неогенеза бета-клеток in vitro, вызванного путем JAK/STAT". Cell Death and Differentiation . 13 (11): 1892–1899. doi : 10.1038/sj.cdd.4401883 . PMID  16514419.
  31. ^ Lemper M, Leuckx G, Heremans Y, German MS, Heimberg H, Bouwens L и др. (Июль 2015 г.). «Перепрограммирование экзокринных клеток поджелудочной железы человека в β-подобные клетки». Cell Death and Differentiation . 22 (7): 1117–1130. doi :10.1038/cdd.2014.193. PMC 4572860. PMID  25476775 . 
  32. ^ Zhou Q, Brown J, Kanarek A, Rajagopal J, Melton DA (октябрь 2008 г.). «In vivo перепрограммирование экзокринных клеток поджелудочной железы взрослых в бета-клетки». Nature . 455 (7213): 627–632. Bibcode :2008Natur.455..627Z. doi :10.1038/nature07314. PMC 9011918 . PMID  18754011. S2CID  205214877. 
  33. ^ Sancho R, Gruber R, Gu G, Behrens A (август 2014 г.). «Утрата Fbw7 перепрограммирует взрослые протоковые клетки поджелудочной железы в α-, δ- и β-клетки». Cell Stem Cell . 15 (2): 139–153. doi :10.1016/j.stem.2014.06.019. PMC 4136739 . PMID  25105579.