stringtranslate.com

Сигнальный путь Notch

Notch-опосредованный юктакринный сигнал между соседними клетками
Шаги сигнализации Notch

Сигнальный путь Notch представляет собой высококонсервативную клеточную сигнальную систему, присутствующую у большинства животных . [1] Млекопитающие обладают четырьмя различными рецепторами Notch , называемыми NOTCH1 , NOTCH2 , NOTCH3 и NOTCH4 . [2] Notch-рецептор представляет собой однопроходной трансмембранный рецепторный белок. Это гетероолигомер , состоящий из большой внеклеточной части, которая связывается в кальций -зависимом нековалентном взаимодействии с меньшей частью белка Notch, состоящей из короткой внеклеточной области, одного трансмембранного прохода и небольшого внутриклеточного участка . область, край. [3]

Передача сигналов Notch способствует пролиферативной передаче сигналов во время нейрогенеза , а ее активность ингибируется Numb , что способствует нейронной дифференцировке. Он играет важную роль в регуляции эмбрионального развития.

Передача сигналов Notch нарушается при многих видах рака, а нарушение передачи сигналов Notch участвует во многих заболеваниях, включая Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз ( T-ALL ), [4] церебральную аутосомно-доминантную артериопатию с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатию (CADASIL), рассеянный склероз, тетрада Фалло и синдром Алажиля . Ингибирование передачи сигналов notch ингибирует пролиферацию Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза как в культивируемых клетках, так и на мышиной модели. [5] [6]

Открытие

В 1914 году Джон С. Декстер заметил появление выемки на крыльях плодовой мухи Drosophila melanogaster . Аллели гена были идентифицированы в 1917 году американским биологом-эволюционистом Томасом Хантом Морганом . [7] [8] Его молекулярный анализ и секвенирование были независимо предприняты в 1980-х годах Спиросом Артаванисом-Цаконасом и Майклом В. Янгом . [9] [10] Аллели двух генов Notch C. elegans были идентифицированы на основе фенотипов развития: lin-12 [11] и glp-1 . [12] [13] О клонировании и частичной последовательности lin-12 сообщил Ива Гринвальд одновременно с Drosophila Notch . [14]

Механизм

Белок Notch пронизывает клеточную мембрану , часть ее находится внутри, а часть снаружи. Белки -лиганды , связывающиеся с внеклеточным доменом, вызывают протеолитическое расщепление и высвобождение внутриклеточного домена, который поступает в ядро ​​клетки для модификации экспрессии генов . [15]

Модель расщепления была впервые предложена в 1993 году на основе работы, проведенной с Drosophila Notch и C. elegans lin-12 , [16] [17] с учетом первой онкогенной мутации, затрагивающей человеческий ген Notch . [18] Убедительные доказательства этой модели были предоставлены в 1998 году анализом in vivo дрозофилы , проведенным Гэри Струлом [19] и клеточной культурой Рафаэлем Копаном. [20] Хотя эта модель первоначально оспаривалась, [1] доказательства в пользу модели были неопровержимы к 2001 году. [21] [22]

Рецептор обычно активируется посредством прямого контакта между клетками, при котором трансмембранные белки клеток, находящихся в прямом контакте, образуют лиганды, которые связывают рецептор notch. Связывание Notch позволяет группам клеток организовываться таким образом, что, если одна клетка экспрессирует данный признак, это может быть отключено в соседних клетках с помощью межклеточного сигнала notch. Таким образом, группы клеток влияют друг на друга, образуя большие структуры. Т.о., механизмы латерального ингибирования являются ключом к передаче сигналов Notch. lin-12 и Notch опосредуют принятие решений о судьбе бинарных клеток, а латеральное ингибирование включает механизмы обратной связи для усиления первоначальных различий. [21]

Каскад Notch состоит из лигандов Notch и Notch , а также внутриклеточных белков, передающих сигнал Notch в ядро ​​клетки. Было обнаружено , что семейство рецепторов Notch/Lin-12/Glp-1 [23] участвует в спецификации судеб клеток во время развития у Drosophila и C. elegans . [24]

Внутриклеточный домен Notch образует комплекс с CBF1 и Mastermind для активации транскрипции генов-мишеней. Определена структура комплекса. [25] [26]

Путь

Созревание Notch-рецептора включает расщепление на предполагаемой внеклеточной стороне во время внутриклеточного перемещения в комплексе Гольджи. [27] В результате получается двудольный белок, состоящий из большого внеклеточного домена, связанного с меньшим трансмембранным и внутриклеточным доменом. Связывание лиганда способствует двум событиям протеолитического процессинга; в результате протеолиза внутриклеточный домен высвобождается и может проникать в ядро ​​для взаимодействия с другими ДНК-связывающими белками и регулирования экспрессии генов.

Notch и большинство его лигандов являются трансмембранными белками, поэтому клетки, экспрессирующие лиганды, обычно должны находиться рядом с клеткой, экспрессирующей notch, чтобы произошла передача сигнала. [ нужна цитация ] Лиганды Notch также являются однопроходными трансмембранными белками и являются членами семейства белков DSL (Delta/Serrate/LAG-2). У Drosophila melanogaster (дрозофилы) есть два лиганда, названные Delta и Serrate. У млекопитающих соответствующие названия — Delta-like и Jagged . У млекопитающих имеется множество дельта-подобных и зубчатых лигандов, а также, возможно, множество других лигандов, таких как F3/контактин. [28]

У нематоды C. elegans два гена кодируют гомологичные белки, glp-1 и lin-12 . Был по крайней мере один отчет, который предполагает, что некоторые клетки могут отправлять процессы, которые позволяют передавать сигналы между клетками, которые находятся на расстоянии четырех или пяти диаметров клеток друг от друга. [ нужна цитата ]

Внеклеточный домен Notch состоит в основном из небольших богатых цистином мотивов, называемых EGF -подобными повторами. [29]

Например, метка 1 имеет 36 таких повторов. Каждый EGF-подобный повтор состоит примерно из 40 аминокислот, а его структура определяется в основном шестью консервативными остатками цистеина, которые образуют три консервативные дисульфидные связи. Каждый EGF-подобный повтор может быть модифицирован О -связанными гликанами в определенных сайтах. [30] Сахар О - глюкозы может быть добавлен между первым и вторым консервативными цистеинами, а О -фукоза может быть добавлена ​​между вторым и третьим консервативными цистеинами. Эти сахара добавляются пока еще неидентифицированной O -глюкозилтрансферазой (за исключением Rumi) и GDP-фукозным белком O -фукозилтрансферазой 1 ( POFUT1 ) соответственно. Добавление O -фукозы с помощью POFUT1 абсолютно необходимо для функции notch, и без фермента, добавляющего O -фукозу, все белки notch не могут функционировать должным образом. Пока еще не до конца изучено, каким образом гликозилирование notch влияет на функцию.

О - глюкоза на вырезе может быть дополнительно удлинена до трисахарида путем добавления двух сахаров ксилозы с помощью ксилозилтрансфераз , а О -фукоза может быть удлинена до тетрасахарида путем упорядоченного добавления сахара N-ацетилглюкозамина (GlcNAc) с помощью N -Ацетилглюкозаминилтрансфераза , называемая Fringe , добавление галактозы галактозилтрансферазой и добавление сиаловой кислоты сиалилтрансферазой . [31]

Чтобы добавить еще один уровень сложности, у млекопитающих есть три Fringe GlcNAc-трансферазы: безумная, маниакальная и радикальная. Эти ферменты ответственны за так называемый «пограничный эффект» в передаче сигналов notch. [32] Если Fringe добавит GlcNAc к O -фукозному сахару, то произойдет последующее добавление галактозы и сиаловой кислоты. В присутствии этого тетрасахарида Notch сигнализирует сильно, когда он взаимодействует с лигандом Delta, но заметно ингибирует передачу сигнала при взаимодействии с лигандом Jagged. [33] Способы, с помощью которых добавление сахара ингибирует передачу сигнала через один лиганд и усиливает передачу сигнала через другой, не совсем понятны.

Как только внеклеточный домен notch взаимодействует с лигандом, металлопротеаза семейства ADAM , называемая ADAM10, расщепляет белок notch непосредственно за пределами мембраны. [34] При этом высвобождается внеклеточная часть Notch (NECD), которая продолжает взаимодействовать с лигандом. Лиганд плюс внеклеточный домен notch затем эндоцитозируется клеткой, экспрессирующей лиганд. Могут наблюдаться сигнальные эффекты в клетках, экспрессирующих лиганды, после эндоцитоза; эта часть передачи сигналов Notch является предметом активных исследований. [ нужна цитация ] После этого первого расщепления фермент под названием γ-секретаза (который участвует в болезни Альцгеймера ) расщепляет оставшуюся часть белка Notch непосредственно внутри внутреннего листка клеточной мембраны клетки, экспрессирующей Notch. При этом высвобождается внутриклеточный домен белка notch (NICD), который затем перемещается в ядро , где может регулировать экспрессию генов путем активации фактора транскрипции CSL . Первоначально считалось, что эти белки CSL подавляют целевую транскрипцию Notch. Однако дальнейшие исследования показали, что когда внутриклеточный домен связывается с комплексом, он переключается с репрессора на активатор транскрипции. [35] Другие белки также участвуют во внутриклеточной части сигнального каскада notch. [36]

Лигандные взаимодействия

Кристаллическая структура комплекса Notch1-DLL4, изображенная как предсказанное взаимодействие между двумя клетками (идентификатор PDB: 4XLW).

Передача сигналов Notch инициируется, когда рецепторы Notch на поверхности клетки взаимодействуют с лигандами, представленными в транс-конфигурациях на противоположных клетках . Несмотря на большой размер внеклеточного домена Notch, было продемонстрировано, что домены EGF 11 и 12 являются критическими детерминантами для взаимодействия с Delta. [37] Дополнительные исследования выявили участие областей за пределами Notch EGF11-12 в связывании лиганда. Например, домен Notch EGF 8 играет роль в избирательном распознавании Serrate/Jagged [38] , а домены EGF 6-15 необходимы для максимальной передачи сигналов при стимуляции лигандом. [39] Кристаллическая структура взаимодействующих областей Notch1 и Delta-like 4 (Dll4) обеспечила визуализацию взаимодействий Notch-лиганда на молекулярном уровне и показала, что N-концевые домены MNNL (или C2) и DSL лигандов связываются для Notch доменов EGF 12 и 11 соответственно. [40] Структура Notch1-Dll4 также пролила свет на прямую роль Notch O-связанных фрагментов фукозы и глюкозы в распознавании лигандов и обосновала структурный механизм гликан-опосредованной настройки передачи сигналов Notch. [40]

Синтетическая передача сигналов Notch

Можно сконструировать синтетические рецепторы Notch, заменив внеклеточный рецептор и внутриклеточные транскрипционные домены другими доменами выбора. Это позволяет исследователям выбирать, какие лиганды обнаруживаются и какие гены активируются в ответ. Используя эту технологию, клетки могут сообщать или изменять свое поведение в ответ на контакт с заданными пользователем сигналами, что открывает новые направления как фундаментальных, так и прикладных исследований межклеточной сигнализации. [41] Примечательно, что эта система позволяет параллельно внедрять в клетку несколько синтетических путей. [42] [43]

Функция

Сигнальный путь Notch важен для межклеточной коммуникации, которая включает механизмы регуляции генов, которые контролируют множественные процессы дифференцировки клеток во время эмбриональной и взрослой жизни. Передача сигналов Notch также играет роль в следующих процессах:

Также было обнаружено, что Rex1 оказывает ингибирующее действие на экспрессию notch в мезенхимальных стволовых клетках , предотвращая дифференцировку. [58]

Роль в эмбриогенезе

Сигнальный путь Notch играет важную роль в межклеточной коммуникации и дополнительно регулирует эмбриональное развитие.

Полярность эмбриона

Передача сигналов Notch необходима для регулирования полярности. Напр., эксперименты по мутациям показали, что потеря передачи сигналов Notch вызывает аномальную передне-заднюю полярность в сомитах . [59] Кроме того, передача сигналов Notch необходима во время определения лево-правой асимметрии у позвоночных. [60]

Ранние исследования на модельном организме нематод C. elegans показали, что передача сигналов Notch играет главную роль в индукции мезодермы и определении судьбы клеток. [12] Как упоминалось ранее, C. elegans имеет два гена, которые кодируют частично функционально избыточные гомологи Notch, glp-1 и lin-12 . [61] Во время C. elegans GLP-1, гомолог Notch C. elegans, взаимодействует с APX-1, гомологом C. elegans Delta. Эта передача сигналов между конкретными бластомерами индуцирует дифференцировку клеточных судеб и устанавливает дорсально-вентральную ось. [62]

Роль в сомитогенезе

Передача сигналов Notch занимает центральное место в сомитогенезе . В 1995 г. было показано, что Notch1 важен для координации сегментации сомитов у мышей. [63] Дальнейшие исследования выявили роль передачи сигналов Notch в часах сегментации. Эти исследования предположили, что основная функция передачи сигналов Notch не действует на отдельную клетку, а координирует клеточные часы и поддерживает их синхронизацию. Эта гипотеза объяснила роль передачи сигналов Notch в развитии сегментации и была подтверждена экспериментами на мышах и рыбках данио. [64] [65] [66] Эксперименты с мышами, мутантными по Delta1, которые демонстрируют аномальный сомитогенез с потерей передней/задней полярности, позволяют предположить, что передача сигналов Notch также необходима для поддержания границ сомитов. [63]

Во время сомитогенеза молекулярный осциллятор в параксиальных клетках мезодермы определяет точную скорость образования сомитов. Была предложена модель часов и волнового фронта для пространственного определения местоположения и границ между сомитами . Этот процесс строго регулируется, поскольку сомиты должны иметь правильный размер и расположение, чтобы избежать пороков развития осевого скелета, которые потенциально могут привести к спондилокостальному дизостозу . Несколько ключевых компонентов сигнального пути Notch помогают координировать ключевые этапы этого процесса. У мышей мутации Notch1, Dll1 или Dll3, Lfng или Hes7 приводят к аномальному образованию сомитов. Аналогично, у людей было обнаружено, что следующие мутации приводят к развитию спондилокостального дизостоза: DLL3, LFNG или HES7. [67]

Роль в эпидермальной дифференцировке

Передача сигналов Notch, как известно, происходит внутри реснитчатых, дифференцирующихся клеток, обнаруженных в первых эпидермальных слоях во время раннего развития кожи. [68] Более того, было обнаружено, что presenilin-2 работает совместно с ARF4, регулируя передачу сигналов Notch во время этого развития. [69] Однако еще предстоит определить, играет ли гамма-секретаза прямую или косвенную роль в модуляции передачи сигналов Notch.

Роль в развитии и функционировании центральной нервной системы

Латеральное ингибирование Notch-Delta в нервных стволовых клетках, приводящее к образованию нейрональных и глиальных предшественников.

Ранние открытия о передаче сигналов Notch в развитии центральной нервной системы (ЦНС) были выполнены в основном на дрозофилах с помощью экспериментов по мутагенезу . Напр., обнаружение того, что эмбриональный летальный фенотип у дрозофилы связан с дисфункцией Notch [70] указывает на то, что мутации Notch могут приводить к нарушению сегрегации нервных и эпидермальных клеток у ранних эмбрионов дрозофилы . За последнее десятилетие достижения в методах мутаций и нокаута позволили исследовать сигнальный путь Notch на моделях млекопитающих, особенно грызунов.

Было обнаружено, что сигнальный путь Notch имеет решающее значение главным образом для поддержания и самообновления нервных клеток-предшественников (NPC). В последние годы также были обнаружены другие функции пути Notch, включая спецификацию глиальных клеток , [71, 72] развитие нейритов , [73] , а также обучение и память. [74]

Дифференциация нейронов

Путь Notch необходим для поддержания NPC в развивающемся мозге. Активации пути достаточно для поддержания NPC в состоянии пролиферации, тогда как мутации с потерей функции в критических компонентах пути вызывают преждевременную дифференцировку нейронов и истощение NPC. [45] Модуляторы сигнала Notch, например, белок Numb , способны противодействовать эффектам Notch, что приводит к остановке клеточного цикла и дифференцировке NPC. [75] [76] И наоборот, путь фактора роста фибробластов способствует передаче сигналов Notch для поддержания стволовых клеток коры головного мозга в пролиферативном состоянии, что составляет механизм, регулирующий рост площади поверхности коры и, потенциально, гирификацию . [77] [78] Таким образом, передача сигналов Notch контролирует самообновление NPC, а также спецификацию клеточной судьбы.

Было показано , что неканоническая ветвь сигнального пути Notch, которая включает фосфорилирование STAT3 по остатку серина в положении аминокислоты 727 и последующее увеличение экспрессии Hes3 ( сигнальная ось STAT3-Ser/Hes3 ), регулирует количество NPC в культуре. и в мозге взрослых грызунов. [79]

У взрослых грызунов и в культуре клеток Notch3 способствует дифференцировке нейронов, играя роль, противоположную Notch1/2. [80] Это указывает на то, что отдельные рецепторы Notch могут иметь разные функции в зависимости от клеточного контекста.

Развитие нейритов

Исследования in vitro показывают, что Notch может влиять на развитие нейритов . [73] In vivo удаление модулятора передачи сигналов Notch, Numb, нарушает созревание нейронов в развивающемся мозжечке, [81] тогда как удаление Numb нарушает разветвление аксонов в сенсорных ганглиях. [82] Хотя механизм, лежащий в основе этого явления, неясен, в совокупности эти находки предполагают, что передача сигналов Notch может иметь решающее значение в созревании нейронов.

Глиогенез

В глиогенезе Notch, по-видимому, играет инструктивную роль, которая может напрямую способствовать дифференцировке многих подтипов глиальных клеток . [71] [72] Например, активация передачи сигналов Notch в сетчатке способствует образованию глиальных клеток Мюллера за счет нейронов, тогда как снижение передачи сигналов Notch индуцирует выработку ганглиозных клеток, вызывая уменьшение количества глии Мюллера. [45]

Функция мозга взрослого человека

Помимо роли в развитии, данные показывают, что передача сигналов Notch также участвует в апоптозе нейронов, ретракции нейритов и нейродегенерации при ишемическом инсульте в головном мозге [83]. Помимо функций развития, белки и лиганды Notch экспрессируются в клетках взрослых нервной системы, [84] что указывает на роль ЦНС в пластичности на протяжении всей жизни. Взрослые мыши, гетерозиготные по мутациям Notch1 или Cbf1, имеют дефицит пространственного обучения и памяти. [74] Аналогичные результаты наблюдаются в экспериментах с пресенилинами 1 и 2, которые опосредуют внутримембранозное расщепление Notch. Говоря конкретнее, условное удаление пресенилинов через 3 недели после рождения в возбуждающих нейронах вызывает дефицит обучения и памяти, нейрональную дисфункцию и постепенную нейродегенерацию. [85] Несколько ингибиторов гамма-секретазы , которые прошли клинические испытания на людях при болезни Альцгеймера и пациентах с MCI , привели к статистически значимому ухудшению когнитивных функций по сравнению с контролем, что, как полагают, связано с его побочным эффектом на передачу сигналов Notch. [86]

Роль в развитии сердечно-сосудистой системы

Сигнальный путь Notch является критическим компонентом формирования сердечно-сосудистой системы и морфогенеза как при развитии, так и при заболевании. Он необходим для отбора эндотелиальных клеток кончика и стебля во время прорастания ангиогенеза . [87]

Кардиологическое развитие

Путь сигнала Notch играет решающую роль, по крайней мере, в трех процессах развития сердца: развитии атриовентрикулярного канала , развитии миокарда и развитии сердечного выносящего тракта (OFT). [88]

Развитие атриовентрикулярного (АВ) канала

Формирование границы АВ
Передача сигналов Notch может регулировать формирование атриовентрикулярной границы между AV-каналом и камерным миокардом.
Исследования показали, что как потеря, так и усиление функции пути Notch приводит к дефектам развития AV-канала. [88] Кроме того, гены-мишени Notch HEY1 и HEY2 участвуют в ограничении экспрессии двух важнейших белков-регуляторов развития, BMP2 и Tbx2, в AV-канале. [89] [90]
АВ эпителиально-мезенхимальный переход (ЕМТ)
Передача сигналов Notch также важна для процесса AV EMT , который необходим для созревания AV-канала. После формирования границ АВ-канала подмножество эндокардиальных клеток, выстилающих АВ-канал, активируется сигналами, исходящими от миокарда , и межэндокардиальными сигнальными путями для проведения ЭМП. [88] Дефицит Notch1 приводит к нарушению индукции ЕМТ. Видно очень мало мигрирующих клеток, и они лишены мезенхимальной морфологии. [91] Notch может регулировать этот процесс путем активации экспрессии матриксной металлопротеиназы 2 (MMP2) или путем ингибирования экспрессии сосудистого эндотелия (VE)-кадгерина в эндокарде AV-канала [92] при одновременном подавлении пути VEGF через VEGFR2. [93] У мутантов, нацеленных на RBPJk/CBF1, развитие сердечного клапана серьезно нарушено, предположительно из-за дефектного созревания эндокарда и передачи сигналов. [91]

Желудочковое развитие

Некоторые исследования на Xenopus [94] и на эмбриональных стволовых клетках мышей [95] показывают, что кардиомиогенная коммитация и дифференцировка требуют ингибирования передачи сигналов Notch. Активная передача сигналов Notch необходима в эндокарде желудочков для правильного развития трабекул после спецификации миокарда путем регуляции экспрессии BMP10 , NRG1 и Ephrin B2. [49] Передача сигналов Notch поддерживает пролиферацию незрелых кардиомиоцитов у млекопитающих [96] [97] [98] и рыбок данио. [99] Вероятно, существует регуляторное соответствие между передачей сигналов Notch и передачей сигналов Wnt , посредством чего повышенная экспрессия Wnt подавляет передачу сигналов Notch, что приводит к последующему ингибированию пролиферации желудочковых кардиомиоцитов. Эту остановку пролиферации можно предотвратить с помощью ингибиторов Wnt. [100]

Последующий эффектор передачи сигналов Notch, HEY2, также оказался важным в регуляции развития желудочков посредством его экспрессии в межжелудочковой перегородке и эндокардиальных клетках сердечных подушек . [101] Специфическая для кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток делеция HEY2 приводит к нарушению сократимости сердца, деформации правого желудочка и дефектам межжелудочковой перегородки. [102]

Развитие выносящего тракта желудочков

Во время развития дуги аорты и артерий дуги аорты рецепторы Notch, лиганды и гены-мишени демонстрируют уникальный паттерн экспрессии. [103] Когда путь Notch был блокирован, индукция экспрессии маркеров гладкомышечных клеток сосудов не происходила, что указывает на то, что Notch участвует в дифференцировке клеток сердечного нервного гребня в сосудистые клетки во время развития выносящего тракта.

Ангиогенез

Эндотелиальные клетки используют сигнальный путь Notch для координации клеточного поведения во время прорастания кровеносных сосудов, которое происходит при прорастании ангиогенеза . [104] [105] [106] [107]

Активация Notch происходит главным образом в «соединительных» клетках и клетках, которые выстилают стабильные кровеносные сосуды посредством прямого взаимодействия с лигандом Notch, Дельта-подобным лигандом 4 (Dll4), который экспрессируется в верхушках эндотелиальных клеток. [108] Передача сигналов VEGF, которая является важным фактором миграции и пролиферации эндотелиальных клеток, [109] может подавляться в клетках с активированной передачей сигналов Notch за счет снижения уровней транскрипта рецептора Vegf. [110] Эмбрионы рыбок данио, лишенные передачи сигналов Notch, демонстрируют эктопическую и персистентную экспрессию ортолога VEGF3 рыбок данио, flt4, внутри всех эндотелиальных клеток, в то время как активация Notch полностью репрессирует его экспрессию. [111]

Передача сигналов Notch может использоваться для контроля характера прорастания кровеносных сосудов во время ангиогенеза. Когда клетки внутри открытого сосуда подвергаются воздействию сигналов VEGF , только ограниченное их количество инициирует ангиогенный процесс. Vegf способен индуцировать экспрессию DLL4 . В свою очередь, клетки, экспрессирующие DLL4, подавляют рецепторы Vegf в соседних клетках посредством активации Notch, тем самым предотвращая их миграцию в развивающийся росток. Аналогичным образом, во время самого процесса прорастания мигрирующее поведение соединительных клеток должно быть ограничено, чтобы сохранить явную связь с исходным кровеносным сосудом. [108]

Роль в эндокринном развитии

Во время развития дефинитивная энтодерма и эктодерма дифференцируются в несколько линий желудочно-кишечного эпителия, включая эндокринные клетки. Многие исследования показали, что передача сигналов Notch играет важную роль в развитии эндокринной системы.

Развитие поджелудочной железы

Формирование поджелудочной железы из эндодермы начинается на ранних стадиях развития. Экспрессия элементов сигнального пути Notch была обнаружена в развивающейся поджелудочной железе, указывая тем самым, что передача сигналов Notch важна в развитии поджелудочной железы. [112] [113] Данные свидетельствуют о том, что передача сигналов Notch регулирует прогрессивное рекрутирование типов эндокринных клеток из общего предшественника, [114] действуя посредством двух возможных механизмов. Одним из них является «латеральное ингибирование», которое определяет некоторые клетки для первичной судьбы, а другие для вторичной судьбы среди клеток, которые потенциально могут принять ту же судьбу. Латеральное ингибирование необходимо для многих типов определения судьбы клеток. В данном случае это могло бы объяснить дисперсное распределение эндокринных клеток в эпителии поджелудочной железы. [115] Второй механизм - это «подавляющее поддержание», которое объясняет роль передачи сигналов Notch в дифференцировке поджелудочной железы. Считается, что фактор роста фибробластов10 играет важную роль в этой деятельности, но детали неясны. [116] [117]

Развитие кишечника

Роль передачи сигналов Notch в регуляции развития кишечника была указана в нескольких отчетах. Мутации в элементах сигнального пути Notch влияют на самые ранние решения судьбы кишечных клеток во время развития рыбок данио. [118] Транскрипционный анализ и эксперименты по усилению функции показали, что передача сигналов Notch нацелена на Hes1 в кишечнике и регулирует выбор бинарной судьбы клеток между судьбами адсорбтивных и секреторных клеток. [118]

Развитие костей

Ранние исследования in vitro обнаружили, что сигнальный путь Notch действует как понижающий регулятор остеокластогенеза и остеобластогенеза . [119] Notch1 экспрессируется в области мезенхимальной конденсации и впоследствии в гипертрофических хондроцитах во время хондрогенеза. [120] Сверхэкспрессия передачи сигналов Notch ингибирует дифференцировку остеобластов, индуцированную костным морфогенетическим белком 2. В целом, передача сигналов Notch играет важную роль в вовлечении мезенхимальных клеток в остеобластную линию и обеспечивает возможный терапевтический подход к регенерации кости. [53]

Роль в раке

Лейкемия

Аберрантная передача сигналов Notch является движущей силой Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (T-ALL) [121] и мутирует по крайней мере в 65% всех случаев T-ALL. [122] Передача сигналов Notch может активироваться мутациями в самом Notch, инактивируя мутации в FBXW7 (негативный регулятор Notch1), или, реже, транслокацией t(7;9)(q34;q34.3). В контексте T-ALL активность Notch взаимодействует с дополнительными онкогенными поражениями, такими как c-MYC, активируя анаболические пути, такие как рибосомы и биосинтез белка, тем самым способствуя росту лейкозных клеток. [123]

Уротелиальный рак мочевого пузыря

Потеря активности Notch является движущим событием при уротелиальном раке. Исследование выявило инактивирующие мутации в компонентах пути Notch более чем в 40% исследованных карцином мочевого пузыря человека. В моделях на мышах генетическая инактивация передачи сигналов Notch приводит к фосфорилированию Erk1/2, приводящему к онкогенезу в мочевыводящих путях. [124] Поскольку не все рецепторы NOTCH в равной степени вовлечены в уротелиальный рак мочевого пузыря, 90% образцов в одном исследовании имели некоторый уровень экспрессии NOTCH3, что позволяет предположить, что NOTCH3 играет важную роль в уротелиальном раке мочевого пузыря. Более высокий уровень экспрессии NOTCH3 наблюдался в опухолях высокой степени злокачественности, а более высокий уровень позитивности был связан с более высоким риском смертности. NOTCH3 был идентифицирован как независимый предиктор неблагоприятного исхода. Таким образом, предполагается, что NOTCH3 можно использовать в качестве маркера риска смертности от уротелиального рака мочевого пузыря. Также было показано, что экспрессия NOTCH3 может быть прогностическим иммуногистохимическим маркером для клинического наблюдения за пациентами с уротелиальным раком мочевого пузыря, способствуя более индивидуализированному подходу путем отбора пациентов для проведения контрольной цистоскопии через более короткий интервал времени. [125]

Ингибиторы выреза

Участие передачи сигналов Notch во многих видах рака привело к изучению ингибиторов Notch (особенно ингибиторов гамма-секретазы) в качестве методов лечения рака, которые находятся на разных стадиях клинических испытаний. [2] [126] По состоянию на 2013 год как минимум 7 ингибиторов Notch проходили клинические испытания. [127] MK-0752 дал многообещающие результаты в ранних клинических испытаниях рака молочной железы. [128] Доклинические исследования показали благоприятное воздействие ингибиторов гамма-секретазы при эндометриозе , [129] заболевании, характеризующемся повышенной экспрессией компонентов пути Notch. [130] [131] Несколько ингибиторов Notch, в том числе ингибитор гамма-секретазы LY3056480, изучаются на предмет их потенциальной способности регенерировать волосковые клетки в улитке , что может привести к лечению потери слуха и шума в ушах . [132] [133]

Математическое моделирование

Математическое моделирование передачи сигналов Notch-Delta стало ключевым инструментом в понимании формирования паттернов, управляемых межклеточными взаимодействиями, особенно в контексте механизмов латерального ингибирования. Модель Кольера [134] является краеугольным камнем в этой области и использует систему связанных обыкновенных дифференциальных уравнений для описания контура обратной связи между соседними ячейками. Модель определяется уравнениями:

где и представляют уровни активности Notch и Delta в клетке соответственно. Функции и обычно являются функциями Хилла , отражающими регуляторную динамику сигнального процесса. Этот термин обозначает средний уровень дельта-активности в клетках, прилегающих к клетке , объединяющий юкстакринные сигнальные эффекты.

Недавние расширения этой модели включают передачу сигналов на большие расстояния, признавая роль клеточных выступов, таких как филоподии ( цитонемы ), которые достигают несоседних клеток. [135] [136] [137] [138] Одна расширенная модель, часто называемая моделью -Кольера, [135] вводит весовой параметр для баланса юкстакринной и дальней передачи сигналов. Термин взаимодействия модифицируется, чтобы включить эти выступы, создавая более сложную, нелокальную сигнальную сеть. Эта модель играет важную роль в изучении устойчивости формирования паттернов и уточнения биологических паттернов, учитывая стохастический характер динамики филоподий и внутреннего шума. Применение математического моделирования в передаче сигналов Notch-Delta было особенно полезным для понимания формирования паттерна предшественников сенсорных органов (SOPs) в нотуме и крае крыла дрозофилы . [139] [140]

Таким образом, математическое моделирование передачи сигналов Notch-Delta дает существенное представление о механизмах латерального ингибирования и формировании паттернов в биологических системах. Это улучшает понимание вариаций межклеточного взаимодействия, приводящих к разнообразию тканевых структур, внося вклад в биологию развития и предлагая потенциальные терапевтические пути при заболеваниях, связанных с дисрегуляцией Notch-Delta.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ аб Артаванис-Цаконас С., Рэнд, доктор медицинских наук, Лейк Р.Дж. (апрель 1999 г.). «Передача сигналов Notch: контроль судьбы клеток и интеграция сигналов в развитии». Наука . 284 (5415): 770–776. Бибкод : 1999Sci...284..770A. дои : 10.1126/science.284.5415.770. ПМИД  10221902.
  2. ^ аб Кумар Р., Жюйера-Жаннере Л., Гольшаян Д. (сентябрь 2016 г.). «Антагонисты Notch: потенциальные модуляторы рака и воспалительных заболеваний». Журнал медицинской химии . 59 (17): 7719–7737. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01516. PMID  27045975. S2CID  43654713.
  3. ^ Броу С., Логит Ф., Гупта Н., Бессия С., Лебэйл О., Доеденс Дж.Р. и др. (февраль 2000 г.). «Новое протеолитическое расщепление, участвующее в передаче сигналов Notch: роль дезинтегрина-металлопротеазы TACE». Молекулярная клетка . 5 (2): 207–216. дои : 10.1016/S1097-2765(00)80417-7 . ПМИД  10882063.
  4. ^ Шарма В.М., Драхайм К.М., Келлихер М.А. (апрель 2007 г.). «Путь Notch1/c-Myc при Т-клеточном лейкозе». Клеточный цикл . 6 (8): 927–930. дои : 10.4161/cc.6.8.4134 . ПМИД  17404512.
  5. ^ Мёллеринг Р.Э., Корнехо М., Дэвис Т.Н., Дель Бьянко С., Астер Дж.К., Блэклоу СК и др. (ноябрь 2009 г.). «Прямое ингибирование комплекса транскрипционных факторов NOTCH». Природа . 462 (7270): 182–188. Бибкод : 2009Natur.462..182M. дои : 10.1038/nature08543. ПМЦ 2951323 . ПМИД  19907488. 
  6. ^ Арора PS, Ансари, Аризона (ноябрь 2009 г.). «Химическая биология: на ступеньку выше других ингибиторов». Природа . 462 (7270): 171–173. Бибкод : 2009Natur.462..171A. дои : 10.1038/462171a . PMID  19907487. S2CID  205050842.
  7. ^ Морган TH (1917). «Теория гена». Американский натуралист . 51 (609): 513–544. дои : 10.1086/279629. S2CID  84050307.
  8. ^ Морган TH (1928). Теория гена (переработанная ред.). Издательство Йельского университета. стр. 77–81. ISBN 978-0-8240-1384-4.
  9. ^ Уортон К.А., Йохансен К.М., Сюй Т., Артаванис-Цаконас С. (декабрь 1985 г.). «Нуклеотидная последовательность нейрогенного локуса notch предполагает генный продукт, который имеет гомологию с белками, содержащими EGF-подобные повторы». Клетка . 43 (3, часть 2): 567–581. дои : 10.1016/0092-8674(85)90229-6 . ПМИД  3935325.
  10. ^ Кидд С., Келли М.Р., Янг М.В. (сентябрь 1986 г.). «Последовательность локуса notch Drosophila melanogaster: связь кодируемого белка с факторами свертывания крови и роста млекопитающих». Молекулярная и клеточная биология . 6 (9): 3094–3108. дои : 10.1128/mcb.6.9.3094. ПМК 367044 . ПМИД  3097517. 
  11. ^ Гринвальд И.С., Штернберг П.В., Хорвиц Х.Р. (сентябрь 1983 г.). «Локус lin-12 определяет судьбу клеток Caenorhabditis elegans». Клетка . 34 (2): 435–444. дои : 10.1016/0092-8674(83)90377-x. PMID  6616618. S2CID  40668388.
  12. ^ abc Остин Дж, Кимбл Дж (ноябрь 1987 г.). «glp-1 необходим в зародышевой линии для регуляции выбора между митозом и мейозом у C. elegans». Клетка . 51 (4): 589–599. дои : 10.1016/0092-8674(87)90128-0. PMID  3677168. S2CID  31484517.
  13. ^ Присс-младший, Шнабель Х, Шнабель Р. (ноябрь 1987 г.). «Локус glp-1 и клеточные взаимодействия у ранних эмбрионов C. elegans». Клетка . 51 (4): 601–611. дои : 10.1016/0092-8674(87)90129-2. PMID  3677169. S2CID  6282210.
  14. ^ Гринвальд I (декабрь 1985 г.). «lin-12, гомеотический ген нематод, гомологичен набору белков млекопитающих, который включает эпидермальный фактор роста». Клетка . 43 (3, часть 2): 583–590. дои : 10.1016/0092-8674(85)90230-2 . ПМИД  3000611.
  15. ^ Освальд Ф., Тойбер Б., Добнер Т., Буртил С., Костезка У., Адлер Г. и др. (ноябрь 2001 г.). «p300 действует как коактиватор транскрипции для Notch-1 млекопитающих». Молекулярная и клеточная биология . 21 (22): 7761–7774. дои : 10.1128/MCB.21.22.7761-7774.2001. ПМК 99946 . ПМИД  11604511. 
  16. ^ Либер Т., Кидд С., Алкамо Э., Корбин В., Янг М.В. (октябрь 1993 г.). «Антиневрогенные фенотипы, индуцированные усеченными белками Notch, указывают на роль в передаче сигнала и могут указывать на новую функцию Notch в ядрах». Гены и развитие . 7 (10): 1949–1965. дои : 10.1101/гад.7.10.1949 . ПМИД  8406001.
  17. ^ Струл Г., Фицджеральд К., Гринвальд I (июль 1993 г.). «Внутренняя активность внутриклеточных доменов Lin-12 и Notch in vivo». Клетка . 74 (2): 331–345. дои : 10.1016/0092-8674(93)90424-О. PMID  8343960. S2CID  27966283.
  18. ^ Эллисен Л.В., Берд Дж., Уэст, округ Колумбия, Соренг А.Л., Рейнольдс Т.К., Смит С.Д., Склар Дж. (август 1991 г.). «TAN-1, человеческий гомолог гена notch дрозофилы, разрушается хромосомными транслокациями в Т-лимфобластических новообразованиях». Клетка . 66 (4): 649–661. дои : 10.1016/0092-8674(91)90111-Б. PMID  1831692. S2CID  45604279.
  19. ^ Струл Г., Адачи А (май 1998 г.). «Ядерный доступ и действие метки in vivo». Клетка . 93 (4): 649–660. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81193-9 . PMID  9604939. S2CID  10828910.
  20. ^ Шретер Э.Х., Кисслингер Дж.А., Копан Р. (май 1998 г.). «Передача сигналов Notch-1 требует индуцированного лигандом протеолитического высвобождения внутриклеточного домена». Природа . 393 (6683): ​​382–386. Бибкод : 1998Natur.393..382S. дои : 10.1038/30756. PMID  9620803. S2CID  4431882.
  21. ^ аб Гринвальд I (июль 2012 г.). «Нотч и удивительная сила генетики». Генетика . 191 (3): 655–669. doi : 10.1534/genetics.112.141812. ПМК 3389966 . ПМИД  22785620. 
  22. ^ Струл Г., Гринвальд I (январь 2001 г.). «Презенилин-опосредованное трансмембранное расщепление необходимо для передачи сигнала Notch у дрозофилы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (1): 229–234. Бибкод : 2001PNAS...98..229S. дои : 10.1073/pnas.98.1.229 . ПМК 14573 . ПМИД  11134525. 
  23. ^ Артаванис-Цаконас С., Мацуно К., Фортини М.Э. (апрель 1995 г.). «Нетч-сигнализация». Наука . 268 (5208): 225–232. Бибкод : 1995Sci...268..225A. дои : 10.1126/science.7716513. ПМИД  7716513.
  24. ^ Сингсон А., Мерсер КБ, Л'Эрно SW (апрель 1998 г.). «Ген C. elegans spe-9 кодирует трансмембранный белок сперматозоидов, который содержит EGF-подобные повторы и необходим для оплодотворения». Клетка . 93 (1): 71–79. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81147-2 . PMID  9546393. S2CID  17455442.
  25. ^ Нам Ю, Слиз П., Сонг Л., Астер Дж.К., Блэклоу СК (март 2006 г.). «Структурная основа сотрудничества при привлечении коактиваторов MAML к транскрипционным комплексам Notch». Клетка . 124 (5): 973–983. дои : 10.1016/j.cell.2005.12.037 . PMID  16530044. S2CID  17809522.
  26. ^ Уилсон Дж. Дж., Ковалл Р.А. (март 2006 г.). «Кристаллическая структура тройного комплекса CSL-Notch-Mastermind, связанного с ДНК». Клетка . 124 (5): 985–996. дои : 10.1016/j.cell.2006.01.035 . PMID  16530045. S2CID  9224353.
  27. ^ Манро С., Фриман М. (июль 2000 г.). «Бахрома регулятора передачи сигналов Notch действует в аппарате Гольджи и требует сигнатурного мотива гликозилтрансферазы DXD». Современная биология . 10 (14): 813–820. дои : 10.1016/S0960-9822(00)00578-9 . PMID  10899003. S2CID  13909969.
  28. ^ Аб Лай EC (март 2004 г.). «Передача сигналов Notch: контроль клеточной коммуникации и судьбы клеток». Разработка . 131 (5): 965–973. дои : 10.1242/dev.01074. PMID  14973298. S2CID  6930563.
  29. ^ Ма Б., Симала-Грант Дж.Л., Тейлор Д.Е. (декабрь 2006 г.). «Фукозилирование у прокариот и эукариот». Гликобиология . 16 (12): 158р–184р. doi : 10.1093/гликоб/cwl040. ПМИД  16973733.
  30. ^ Шао Л., Луо Ю, Молони DJ, Халтивангер Р. (ноябрь 2002 г.). «О-гликозилирование повторов EGF: идентификация и первоначальная характеристика УДФ-глюкозы: протеин-О-глюкозилтрансфераза». Гликобиология . 12 (11): 763–770. doi : 10.1093/гликоб/cwf085. ПМИД  12460944.
  31. ^ Лу Л, Стэнли П. (2006). «Роль о-фукозогликанов в передаче сигналов Notch, выявленная мутантными мышами». Роль О-фукозогликанов в передаче сигналов notch, выявленная у мутантных мышей . Методы энзимологии. Том. 417. стр. 127–136. doi : 10.1016/S0076-6879(06)17010-X. ISBN 9780121828226. ПМИД  17132502.
  32. ^ Томас ГБ, диджей ван Мейель (февраль 2007 г.). «Гликозилтрансфераза Fringe способствует передаче сигналов Delta-Notch между нейронами и глией и необходима для экспрессии глиальных генов, специфичных для подтипа». Разработка . 134 (3): 591–600. дои : 10.1242/dev.02754 . ПМИД  17215308.
  33. ^ LaVoie MJ, Selkoe DJ (сентябрь 2003 г.). «Лиганды Notch, Jagged и Delta, последовательно процессируются альфа-секретазой и пресенилин/гамма-секретазой и высвобождают сигнальные фрагменты». Журнал биологической химии . 278 (36): 34427–34437. дои : 10.1074/jbc.M302659200 . ПМИД  12826675.
  34. ^ ван Тетеринг Г., ван Дист П., Верлаан И., ван дер Валл Э., Копан Р., Воойс М. (ноябрь 2009 г.). «Металлопротеаза ADAM10 необходима для расщепления сайта 2 Notch1». Журнал биологической химии . 284 (45): 31018–31027. дои : 10.1074/jbc.M109.006775 . ПМК 2781502 . ПМИД  19726682. 
  35. ^ Десбордес С., Лопес-Шир Х (2006). « Формирование паттерна дрозофилы : взаимодействие дельта-вырез». Энциклопедия наук о жизни . doi : 10.1038/npg.els.0004194. ISBN 0470016175.
  36. ^ Борггрефе Т., Лифке Р. (январь 2012 г.). «Точная настройка внутриклеточного канонического сигнального пути Notch». Клеточный цикл . 11 (2): 264–276. дои : 10.4161/cc.11.2.18995 . ПМИД  22223095.
  37. ^ Ребай I, Флеминг Р.Дж., Фехон Р.Г., Чербас Л., Чербас П., Артаванис-Цаконас С. (ноябрь 1991 г.). «Специфические повторы EGF Notch опосредуют взаимодействие с Delta и Serrate: значение Notch как многофункционального рецептора». Клетка . 67 (4): 687–699. дои : 10.1016/0092-8674(91)90064-6. PMID  1657403. S2CID  12643727.
  38. ^ Ребай I, Флеминг Р.Дж., Фехон Р.Г., Чербас Л., Чербас П., Артаванис-Цаконас С. (ноябрь 1991 г.). «Специфические повторы EGF Notch опосредуют взаимодействие с Delta и Serrate: значение Notch как многофункционального рецептора». Клетка . 67 (4): 687–699. Бибкод : 2012Sci...338.1229Y. дои : 10.1016/0092-8674(91)90064-6. PMID  1657403. S2CID  12643727.
  39. ^ «Внутренняя селективность Notch 1 для дельта-подобного 4 по сравнению с дельта-подобным 1» . Журнал биологической химии . 2013.
  40. ^ ab Лука В.К., Джуд К.М., Пирс Н.В., Начури М.В., Фишер С., Гарсия К.К. (февраль 2015 г.). «Структурная биология. Структурная основа взаимодействия Notch1 с дельта-подобным 4». Наука . 347 (6224): 847–853. Бибкод : 2015Sci...347..847L. дои : 10.1126/science.1261093. ПМЦ 4445638 . ПМИД  25700513. 
  41. ^ Харманса С., Аффольтер М. (январь 2018 г.). «Белковые связующие и их применение в биологии развития». Разработка . 145 (2): dev148874. дои : 10.1242/dev.148874 . ПМИД  29374062.
  42. ^ Темели М., Саделен М. (апрель 2016 г.). «Комбинаторное нацеливание на антиген: идеальное распознавание Т-клеток и противоопухолевый ответ». Тенденции молекулярной медицины . 22 (4): 271–273. doi :10.1016/j.molmed.2016.02.009. ПМЦ 4994806 . ПМИД  26971630. 
  43. ^ Саделен М (август 2016 г.). «Химерные антигенные рецепторы: движение иммунологии к синтетической биологии». Современное мнение в иммунологии . 41 : 68–76. дои : 10.1016/j.coi.2016.06.004. ПМК 5520666 . ПМИД  27372731. 
  44. ^ Гайано Н., Фишелл Г. (2002). «Роль метки в продвижении судьбы глиальных и нервных стволовых клеток». Ежегодный обзор неврологии . 25 (1): 471–490. doi : 10.1146/annurev.neuro.25.030702.130823. ПМИД  12052917.
  45. ^ abc Bolós V, Грего-Бесса J, де ла Помпа JL (май 2007 г.). «Передача сигналов Notch в развитии и раке». Эндокринные обзоры . 28 (3): 339–363. дои : 10.1210/er.2006-0046 . ПМИД  17409286.
  46. ^ Агирре А., Рубио М.Э., Галло В. (сентябрь 2010 г.). «Взаимодействие путей Notch и EGFR регулирует количество и самообновление нервных стволовых клеток». Природа . 467 (7313): 323–327. Бибкод : 2010Natur.467..323A. дои : 10.1038/nature09347. ПМК 2941915 . ПМИД  20844536. 
  47. ^ Хитоши С., Алекссон Т., Тропе В., Доновиэль Д., Элиа А.Дж., Най Дж.С. и др. (апрель 2002 г.). «Молекулы пути Notch необходимы для поддержания, но не для создания нервных стволовых клеток млекопитающих». Гены и развитие . 16 (7): 846–858. дои : 10.1101/gad.975202. ПМК 186324 . ПМИД  11937492. 
  48. ^ Лю З.Дж., Сиракава Т., Ли Ю., Сома А., Ока М., Дотто Г.П. и др. (январь 2003 г.). «Регуляция Notch1 и Dll4 с помощью фактора роста эндотелия сосудов в эндотелиальных клетках артерий: значение для модуляции артериогенеза и ангиогенеза». Молекулярная и клеточная биология . 23 (1): 14–25. дои : 10.1128/MCB.23.1.14-25.2003. ПМК 140667 . ПМИД  12482957. 
  49. ^ аб Грего-Бесса Дж., Луна-Зурита Л., дель Монте Дж., Болос В., Мельгар П., Арандилья А. и др. (март 2007 г.). «Передача сигналов Notch необходима для развития камеры желудочка». Развивающая клетка . 12 (3): 415–429. doi : 10.1016/j.devcel.2006.12.011. ПМЦ 2746361 . ПМИД  17336907. 
  50. ^ Сигнальный путь notch в развитии сердца и гомеостазе тканей [ постоянная мертвая ссылка ]
  51. ^ Мерто LC, Стейнджер Б.З., Кван К.М., Мелтон Д.А. (декабрь 2003 г.). «Передача сигналов Notch контролирует несколько этапов дифференцировки поджелудочной железы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (25): 14920–14925. Бибкод : 2003PNAS..10014920M. дои : 10.1073/pnas.2436557100 . ПМК 299853 . ПМИД  14657333. 
  52. ^ Сандер Г.Р., Пауэлл, Британская Колумбия (апрель 2004 г.). «Экспрессия рецепторов и лигандов Notch в кишечнике взрослого». Журнал гистохимии и цитохимии . 52 (4): 509–516. дои : 10.1177/002215540405200409 . ПМИД  15034002.
  53. ^ Аб Нобта М., Цуказаки Т., Сибата Ю., Синь С., Морииши Т., Сакано С. и др. (апрель 2005 г.). «Критическая регуляция остеобластической дифференцировки, индуцированной костным морфогенетическим белком, посредством активации передачи сигналов Notch1 Delta1/Jagged1». Журнал биологической химии . 280 (16): 15842–15848. дои : 10.1074/jbc.M412891200 . ПМИД  15695512.
  54. ^ Ким П.Г., Албакер CE, Лу Ю.Ф., Чан И.Х., Лим Ю., Хеффнер Г.К. и др. (Январь 2013). «Сигнальная ось с участием Hedgehog, Notch и Scl способствует эмбриональному эндотелиально-кроветворному переходу». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (2): Е141–Е150. Бибкод : 2013PNAS..110E.141K. дои : 10.1073/pnas.1214361110 . ПМЦ 3545793 . ПМИД  23236128. 
  55. ^ Лаки К., Фаулкс Б.Дж. (апрель 2008 г.). «Передача сигналов Notch в развитии Т-клеток CD4 и CD8». Современное мнение в иммунологии . 20 (2): 197–202. дои : 10.1016/j.coi.2008.03.004. ПМЦ 2475578 . ПМИД  18434124. 
  56. ^ Донту Дж., Джексон К.В., МакНиколас Э., Кавамура М.Дж., Абдаллах В.М., Вича М.С. (2004). «Роль передачи сигналов Notch в определении судьбы клеток стволовых клеток/клеток-предшественников молочной железы человека». Исследование рака молочной железы . 6 (6): Р605–Р615. дои : 10.1186/bcr920 . ПМЦ 1064073 . ПМИД  15535842. 
  57. ^ Гусе Дж.С., Борс С.А., Стангер Б.З., Чжоу К., Андерсон В.Дж., Мелтон Д.А., Раджагопал Дж. (май 2009 г.). «Передача сигналов Notch способствует метаплазии слизистой оболочки дыхательных путей и подавляет развитие альвеол». Разработка . 136 (10): 1751–1759. дои : 10.1242/dev.029249. ПМЦ 2673763 . ПМИД  19369400. 
  58. ^ Бхандари Д.Р., Со К.В., Ро К.Х., Юнг Дж.В., Кан С.К., Кан К.С. (май 2010 г.). Пера М (ред.). «Экспрессия REX-1 и статус активации p38 MAPK могут определять судьбу пролиферации/дифференцировки в мезенхимальных стволовых клетках человека». ПЛОС ОДИН . 5 (5): е10493. Бибкод : 2010PLoSO...510493B. дои : 10.1371/journal.pone.0010493 . ПМЦ 2864743 . ПМИД  20463961. 
  59. ^ Феллер Дж., Шнайдер А., Шустер-Госслер К., Госслер А. (август 2008 г.). «Нециклическая активность Notch в пресомитной мезодерме демонстрирует разобщение компартментализации сомитов и формирование границ». Гены и развитие . 22 (16): 2166–2171. дои : 10.1101/gad.480408. ПМК 2518812 . ПМИД  18708576. 
  60. ^ Левин М. (январь 2005 г.). «Лева-правая асимметрия в эмбриональном развитии: всесторонний обзор». Механизмы развития . 122 (1): 3–25. дои : 10.1016/j.mod.2004.08.006. PMID  15582774. S2CID  15211728.
  61. ^ Ламби Э.Дж., Кимбл Дж. (май 1991 г.). «Два гомологичных регуляторных гена, lin-12 и glp-1, имеют перекрывающиеся функции». Разработка . 112 (1): 231–240. дои : 10.1242/dev.112.1.231. ПМИД  1769331.
  62. ^ Гилберт С.Ф. (2016). Биология развития (11-е изд.). Синауэр. п. 272. ИСБН 978-1-60535-470-5.[ нужна страница ]
  63. ^ ab Конлон Р.А., Реоме А.Г., Россант Дж. (май 1995 г.). «Notch1 необходим для координатной сегментации сомитов». Разработка . 121 (5): 1533–1545. дои : 10.1242/dev.121.5.1533. ПМИД  7789282.
  64. ^ Храбе де Анжелис М., Макинтайр Дж., Госслер А. (апрель 1997 г.). «Поддержание границ сомитов у мышей требует гомолога Дельта DII1». Природа . 386 (6626): 717–721. Бибкод : 1997Natur.386..717D. дои : 10.1038/386717a0. PMID  9109488. S2CID  4331445.
  65. ^ ван Иден Ф.Дж., Гранато М., Шах У., Бранд М., Фурутани-Сейки М., Хаффтер П. и др. (декабрь 1996 г.). «Мутации, влияющие на формирование и формирование сомитов у рыбок данио Danio rerio». Разработка . 123 : 153–164. дои : 10.1242/dev.123.1.153. ПМИД  9007237.
  66. ^ Юпперт СС, Илаган MX, Де Струпер Б, Копан Р (май 2005 г.). «Анализ функции Notch в пресомитной мезодерме предполагает независимую от гамма-секретазы роль пресенилинов в дифференцировке сомитов». Развивающая клетка . 8 (5): 677–688. дои : 10.1016/j.devcel.2005.02.019 . ПМИД  15866159.
  67. ^ Вахи К., Бохтер М.С., Коул С.Е. (январь 2016 г.). «Множество ролей передачи сигналов Notch во время сомитогенеза позвоночных». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 49 : 68–75. doi :10.1016/j.semcdb.2014.11.010. PMID  25483003. S2CID  10822545.
  68. ^ Лоуэлл С., Джонс П., Ле Ру I, Данн Дж., Ватт FM (май 2000 г.). «Стимуляция эпидермальной дифференцировки человека посредством передачи сигналов дельта-зубца на границах кластеров стволовых клеток». Современная биология . 10 (9): 491–500. дои : 10.1016/s0960-9822(00)00451-6 . PMID  10801437. S2CID  8927528.
  69. ^ Эзратти Э.Дж., Пасолли Х.А., Фукс Э. (июль 2016 г.). «Ось транспортировки пресенилина-2-ARF4 модулирует передачу сигналов Notch во время эпидермальной дифференцировки». Журнал клеточной биологии . 214 (1): 89–101. дои : 10.1083/jcb.201508082. ПМЦ 4932368 . ПМИД  27354375. 
  70. ^ Поулсон Д.Ф. (март 1937 г.). «Хромосомные дефекты и эмбриональное развитие дрозофилы Melanogaster». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 23 (3): 133–137. Бибкод : 1937PNAS...23..133P. дои : 10.1073/pnas.23.3.133 . ПМК 1076884 . ПМИД  16588136. 
  71. ^ аб Фурукава Т., Мукерджи С., Бао З.З., Морроу Э.М., Чепко С.Л. (май 2000 г.). «rax, Hes1 и notch1 способствуют образованию мюллеровой глии постнатальными клетками-предшественниками сетчатки». Нейрон . 26 (2): 383–394. doi : 10.1016/S0896-6273(00)81171-X . PMID  10839357. S2CID  16444353.
  72. ^ аб Шеер Н., Грот А., Ханс С., Кампос-Ортега Дж. А. (апрель 2001 г.). «Поучительная функция Notch в стимулировании глиогенеза в сетчатке рыбок данио». Разработка . 128 (7): 1099–1107. дои : 10.1242/dev.128.7.1099. ПМИД  11245575.
  73. ^ аб Редмонд Л., О С.Р., Хикс С., Вайнмастер Г., Гош А. (январь 2000 г.). «Ядерная передача сигналов Notch1 и регуляция развития дендритов». Природная неврология . 3 (1): 30–40. дои : 10.1038/71104. PMID  10607392. S2CID  14774606.
  74. ^ аб Коста Р.М., Хонджо Т., Сильва А.Дж. (август 2003 г.). «Дефицит обучения и памяти у мышей-мутантов Notch». Современная биология . 13 (15): 1348–1354. дои : 10.1016/S0960-9822(03)00492-5 . PMID  12906797. S2CID  15150614.
  75. ^ Чжун В., Цзян М.М., Вайнмастер Г., Ян Л.И., Ян Ю.Н. (май 1997 г.). «Дифференциальная экспрессия Numb, Numblike и Notch1 у млекопитающих предполагает разные роли во время кортикального нейрогенеза у мышей». Разработка . 124 (10): 1887–1897. дои : 10.1242/dev.124.10.1887. ПМИД  9169836.
  76. ^ Ли Х.С., Ван Д., Шен К., Шонеманн, М.Д., Горски Дж.А., Джонс К.Р. и др. (декабрь 2003 г.). «Инактивация Numb и Numblike в эмбриональном дорсальном переднем мозге ухудшает нейрогенез и нарушает кортикальный морфогенез». Нейрон . 40 (6): 1105–1118. дои : 10.1016/S0896-6273(03)00755-4 . PMID  14687546. S2CID  6525042.
  77. ↑ Раш Б.Г., Лим HD, Брюниг Дж.Дж., Vaccarino FM (октябрь 2011 г.). «Передача сигналов FGF расширяет площадь поверхности коры эмбриона путем регуляции Notch-зависимого нейрогенеза». Журнал неврологии . 31 (43): 15604–15617. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4439-11.2011. ПМЦ 3235689 . ПМИД  22031906. 
  78. ^ Раш Б.Г., Томаси С., Лим HD, Су CY, Vaccarino FM (июнь 2013 г.). «Кортикальное гирификация, индуцированная фактором роста фибробластов 2 в мозге мыши». Журнал неврологии . 33 (26): 10802–10814. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3621-12.2013. ПМК 3693057 . ПМИД  23804101. 
  79. ^ Андроуцеллис-Теотокис А., Лекер Р.Р., Солднер Ф., Хоеппнер DJ, Рэвин Р., Poser SW и др. (август 2006 г.). «Передача сигналов Notch регулирует количество стволовых клеток in vitro и in vivo». Природа . 442 (7104): 823–826. Бибкод : 2006Natur.442..823A. дои : 10.1038/nature04940. PMID  16799564. S2CID  4372065.
  80. ^ Русанеску Г., Мао Дж. (октябрь 2014 г.). «Notch3 необходим для дифференцировки и созревания нейронов спинного мозга взрослого человека». Журнал клеточной и молекулярной медицины . 18 (10): 2103–2116. дои : 10.1111/jcmm.12362. ПМК 4244024 . ПМИД  25164209. 
  81. ^ Кляйн А.Л., Зилиан О, Сутер Ю, Тейлор В (февраль 2004 г.). «Мышиное онемение регулирует созревание гранулярных клеток в мозжечке». Биология развития . 266 (1): 161–177. дои : 10.1016/j.ydbio.2003.10.017 . ПМИД  14729486.
  82. ^ Хуан Э.Дж., Ли Х., Тан А.А., Виггинс А.К., Нив Р.Л., Чжун В. и др. (январь 2005 г.). «Направленное удаление онемения и онемения в сенсорных нейронах раскрывает их основные функции в разветвлении аксонов». Гены и развитие . 19 (1): 138–151. дои : 10.1101/gad.1246005. ПМК 540232 . ПМИД  15598981. 
  83. ^ Ву Х.Н., Пак Дж.С., Гвон А.Р., Arumugam TV, Джо Д.Г. (декабрь 2009 г.). «Болезнь Альцгеймера и передача сигналов Notch». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 390 (4): 1093–1097. дои : 10.1016/j.bbrc.2009.10.093. ПМИД  19853579.
  84. ^ Presente A, Андрес А, Най Дж.С. (октябрь 2001 г.). «Требования Нотча во взрослом возрасте для неврологических функций и долголетия». НейроОтчёт . 12 (15): 3321–3325. дои : 10.1097/00001756-200110290-00035. PMID  11711879. S2CID  8329715.
  85. ^ Саура К.А., Чой С.Ю., Беглопулос В., Малкани С., Чжан Д., Шанкаранарайана Рао Б.С. и др. (апрель 2004 г.). «Потеря функции пресенилина вызывает нарушения памяти и синаптической пластичности с последующей возрастной нейродегенерацией». Нейрон . 42 (1): 23–36. дои : 10.1016/S0896-6273(04)00182-5 . PMID  15066262. S2CID  17550860.
  86. ^ Де Струпер Б (ноябрь 2014 г.). «Уроки неудачного исследования γ-секретазы при болезни Альцгеймера». Клетка . 159 (4): 721–726. дои : 10.1016/j.cell.2014.10.016 . ПМИД  25417150.
  87. ^ Куме Т (2012). «Лиганд-зависимая передача сигналов Notch в сосудистом формировании». Передача сигналов Notch в эмбриологии и раке . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 727. стр. 210–222. дои : 10.1007/978-1-4614-0899-4_16. ISBN 978-1-4614-0898-7. ПМИД  22399350.
  88. ^ abc Ниссен К., Карсан А. (май 2008 г.). «Передача сигналов Notch в развитии сердца». Исследование кровообращения . 102 (10): 1169–1181. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.108.174318 . ПМИД  18497317.
  89. ^ Рутенберг Дж.Б., Фишер А., Цзя Х., Гесслер М., Чжун Т.П., Меркола М. (ноябрь 2006 г.). «Формирование паттернов развития сердечного атриовентрикулярного канала с помощью факторов транскрипции, связанных с Notch и Hairy». Разработка . 133 (21): 4381–4390. дои : 10.1242/dev.02607. ПМК 3619037 . ПМИД  17021042. 
  90. ^ Кокубо Х, Томита-Миягава С, Хамада Ю, Сага Ю (февраль 2007 г.). «Hesr1 и Hesr2 регулируют формирование атриовентрикулярных границ в развивающемся сердце посредством репрессии Tbx2». Разработка . 134 (4): 747–755. дои : 10.1242/dev.02777 . ПМИД  17259303.
  91. ^ аб Тиммерман Л.А., Грего-Бесса Дж., Рая А., Бертран Э., Перес-Помарес Х.М., Диес Дж. и др. (январь 2004 г.). «Нотч способствует эпителиально-мезенхимальному переходу во время развития сердца и онкогенной трансформации». Гены и развитие . 18 (1): 99–115. дои : 10.1101/gad.276304. ПМК 314285 . ПМИД  14701881. 
  92. ^ Кросби CV, Флеминг П.А., Аргрейвс В.С., Корада М., Занетта Л., Дежана Э., Дрейк CJ (апрель 2005 г.). «VE-кадгерин не требуется для формирования зарождающихся кровеносных сосудов, но предотвращает их разборку». Кровь . 105 (7): 2771–2776. дои : 10.1182/blood-2004-06-2244 . ПМИД  15604224.
  93. ^ Нозеда М., Маклин Г., Ниссен К., Чанг Л., Поллет И., Монтпети Р. и др. (апрель 2004 г.). «Активация Notch приводит к фенотипическим и функциональным изменениям, соответствующим эндотелиально-мезенхимальной трансформации». Исследование кровообращения . 94 (7): 910–917. дои : 10.1161/01.RES.0000124300.76171.C9 . ПМИД  14988227.
  94. ^ Ронс М.С., Маклафлин К.А., Раффин М., Меркола М. (сентябрь 2000 г.). «Serrate и Notch определяют судьбу клеток в области сердца путем подавления кардиомиогенеза». Разработка . 127 (17): 3865–3876. дои : 10.1242/dev.127.17.3865. ПМИД  10934030.
  95. ^ Немир М., Крокелуа А., Педраццини Т., Радтке Ф. (июнь 2006 г.). «Индукция кардиогенеза в эмбриональных стволовых клетках посредством подавления передачи сигналов Notch1». Исследование кровообращения . 98 (12): 1471–1478. дои : 10.1161/01.RES.0000226497.52052.2a . ПМИД  16690879.
  96. ^ Крокелуа А., Доменигетти А.А., Немир М., Лепор М., Розенблатт-Велин Н., Радтке Ф., Педраццини Т. (декабрь 2008 г.). «Контроль адаптивной реакции сердца на стресс через путь рецептора Notch1». Журнал экспериментальной медицины . 205 (13): 3173–3185. дои : 10.1084/jem.20081427. ПМК 2605223 . ПМИД  19064701. 
  97. ^ Коллези С., Зентилин Л., Синагра Г., Джакка М. (октябрь 2008 г.). «Передача сигналов Notch1 стимулирует пролиферацию незрелых кардиомиоцитов». Журнал клеточной биологии . 183 (1): 117–128. дои : 10.1083/jcb.200806091. ПМК 2557047 . ПМИД  18824567. 
  98. ^ Кампа В.М., Гутьеррес-Ланса Р., Сериньоли Ф., Диас-Треллес Р., Нельсон Б., Цуджи Т. и др. (октябрь 2008 г.). «Notch активирует повторный вход в клеточный цикл и прогрессирование покоящихся кардиомиоцитов». Журнал клеточной биологии . 183 (1): 129–141. дои : 10.1083/jcb.200806104. ПМК 2557048 . ПМИД  18838555. 
  99. ^ Чжао Л., Борикова А.Л., Бен-Яир Р., Гунер-Атаман Б., Макрей К.А., Ли Р.Т. и др. (Январь 2014). «Передача сигналов Notch регулирует пролиферацию кардиомиоцитов во время регенерации сердца рыбок данио». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (4): 1403–1408. Бибкод : 2014PNAS..111.1403Z. дои : 10.1073/pnas.1311705111 . ПМЦ 3910613 . ПМИД  24474765. 
  100. ^ Теске CM. «Развивающаяся роль передачи сигналов Notch в регенерации сердца рыбок данио Danio rerio». Researchgate.com . Проверено 4 октября 2022 г.
  101. ^ Ван Дж., Шридуронгрит С., Дудас М., Томас П., Надь А., Шнайдер, доктор медицинских наук, и др. (октябрь 2005 г.). «Преобразование атриовентрикулярной подушки опосредовано ALK2 в развивающемся сердце мыши». Биология развития . 286 (1): 299–310. дои : 10.1016/j.ydbio.2005.07.035. ПМЦ 1361261 . ПМИД  16140292. 
  102. ^ Синь М., Смолл Э.М., ван Ройдж Э., Ци Х, Ричардсон Дж.А., Шривастава Д. и др. (май 2007 г.). «Основная роль транскрипционного фактора bHLH Hrt2 в репрессии экспрессии генов предсердий и поддержании постнатальной сердечной функции». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (19): 7975–7980. Бибкод : 2007PNAS..104.7975X. дои : 10.1073/pnas.0702447104 . ПМЦ 1876557 . ПМИД  17468400. 
  103. ^ High FA, Чжан М., Проуллер А., Ту Л., Пармачек М.С., Груша В.С., Эпштейн Дж.А. (февраль 2007 г.). «Важная роль Notch в нервном гребне во время развития сердечно-сосудистой системы и дифференцировки гладких мышц». Журнал клинических исследований . 117 (2): 353–363. дои : 10.1172/JCI30070. ПМЦ 1783803 . ПМИД  17273555. 
  104. ^ Хеллстрем М., Фнг Л.К., Хофманн Дж.Дж., Валлгард Э., Култас Л., Линдблом П. и др. (февраль 2007 г.). «Передача сигналов Dll4 через Notch1 регулирует образование кончиковых клеток во время ангиогенеза». Природа . 445 (7129): 776–780. Бибкод : 2007Natur.445..776H. дои : 10.1038/nature05571. PMID  17259973. S2CID  4407198.
  105. ^ Лесли Дж.Д., Ариза-Макнотон Л., Берманж А.Л., Макадоу Р., Джонсон С.Л., Льюис Дж. (март 2007 г.). «Эндотелиальная передача сигналов с помощью лиганда Notch Delta-like 4 ограничивает ангиогенез». Разработка . 134 (5): 839–844. дои : 10.1242/dev.003244 . ПМИД  17251261.
  106. ^ Лобов И.Б., Ренард Р.А., Пападопулос Н., Гейл Н.В., Терстон Г., Янкопулос Г.Д., Виганд С.Дж. (февраль 2007 г.). «Дельта-подобный лиганд 4 (Dll4) индуцируется VEGF как негативный регулятор ангиогенного прорастания». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (9): 3219–3224. Бибкод : 2007PNAS..104.3219L. дои : 10.1073/pnas.0611206104 . ПМК 1805530 . ПМИД  17296940. 
  107. ^ Зикманн А.Ф., Лоусон Н.Д. (февраль 2007 г.). «Передача сигналов Notch ограничивает поведение ангиогенных клеток в развивающихся артериях рыбок данио». Природа . 445 (7129): 781–784. Бибкод : 2007Natur.445..781S. дои : 10.1038/nature05577. PMID  17259972. S2CID  4349541.
  108. ^ аб Зикманн А.Ф., Лоусон Н.Д. (2007). «Передача сигналов Notch и регуляция ангиогенеза». Адгезия и миграция клеток . 1 (2): 104–106. дои : 10.4161/cam.1.2.4488. ПМЦ 2633979 . ПМИД  19329884. 
  109. ^ Закари I, Глики Г (февраль 2001 г.). «Механизмы сигнальной трансдукции, опосредующие биологические действия семейства факторов роста эндотелия сосудов». Сердечно-сосудистые исследования . 49 (3): 568–581. дои : 10.1016/S0008-6363(00)00268-6 . ПМИД  11166270.
  110. ^ Уильямс К.К., Ли Дж.Л., Мурга М., Харрис А.Л., Тосато Дж. (февраль 2006 г.). «Повышающая регуляция дельта-подобного 4 лиганда Notch ингибирует VEGF-индуцированную функцию эндотелиальных клеток». Кровь . 107 (3): 931–939. doi : 10.1182/blood-2005-03-1000. ЧВК 1895896 . ПМИД  16219802. 
  111. ^ Лоусон Н.Д., Шеер Н., Фам В.Н., Ким Ч., Читнис А.Б., Кампос-Ортега Дж.А., Вайнштейн Б.М. (октябрь 2001 г.). «Передача сигналов Notch необходима для артериально-венозной дифференцировки во время эмбрионального развития сосудов». Разработка . 128 (19): 3675–3683. дои : 10.1242/dev.128.19.3675. ПМИД  11585794.
  112. ^ Апельквист А, Ли Х, Соммер Л, Беатус П, Андерсон DJ, Хонджо Т и др. (август 1999 г.). «Передача сигналов Notch контролирует дифференцировку клеток поджелудочной железы». Природа . 400 (6747): 877–881. Бибкод : 1999Natur.400..877A. дои : 10.1038/23716. PMID  10476967. S2CID  4338027.
  113. ^ Ламмерт Э., Браун Дж., Мелтон Д.А. (июнь 2000 г.). «Экспрессия гена Notch во время органогенеза поджелудочной железы». Механизмы развития . 94 (1–2): 199–203. дои : 10.1016/S0925-4773(00)00317-8. PMID  10842072. S2CID  9931966.
  114. ^ Филд Х.А., Донг П.Д., Бейс Д., Стейнер Д.Ю. (сентябрь 2003 г.). «Формирование пищеварительной системы рыбок данио. II. Морфогенез поджелудочной железы». Биология развития . 261 (1): 197–208. дои : 10.1016/S0012-1606(03)00308-7. ПМИД  12941629.
  115. ^ Дженсен Дж., Педерсен Э.Э., Галанте П., Хальд Дж., Хеллер Р.С., Ишибаши М. и др. (январь 2000 г.). «Контроль развития эндодермальной эндокринной системы с помощью Hes-1». Природная генетика . 24 (1): 36–44. дои : 10.1038/71657. PMID  10615124. S2CID  52872659.
  116. ^ Дженсен Дж. (январь 2004 г.). «Генные регуляторные факторы развития поджелудочной железы». Динамика развития . 229 (1): 176–200. дои : 10.1002/dvdy.10460 . ПМИД  14699589.
  117. ^ Норгаард Г.А., Дженсен Дж.Н., Дженсен Дж. (декабрь 2003 г.). «Передача сигналов FGF10 поддерживает состояние клеток-предшественников поджелудочной железы, раскрывая новую роль Notch в развитии органов» . Биология развития . 264 (2): 323–338. дои : 10.1016/j.ydbio.2003.08.013 . ПМИД  14651921.
  118. ^ ab Crosnier C, Vargesson N, Gschmeissner S, Ариза-МакНотон L, Моррисон A, Льюис Дж (март 2005 г.). «Передача сигналов Delta-Notch контролирует участие в секреторной судьбе в кишечнике рыбок данио». Разработка . 132 (5): 1093–1104. дои : 10.1242/dev.01644 . ПМИД  15689380.
  119. ^ Ямада Т., Ямазаки Х., Ямане Т., Ёсино М., Окуяма Х., Цунето М. и др. (март 2003 г.). «Регуляция развития остеокластов посредством передачи сигналов Notch, направленных к предшественникам остеокластов и через стромальные клетки». Кровь . 101 (6): 2227–2234. дои : 10.1182/blood-2002-06-1740 . ПМИД  12411305.
  120. ^ Ватанабэ Н., Тэдзука Ю., Мацуно К., Миятани С., Моримура Н., Ясуда М. и др. (2003). «Подавление дифференцировки и пролиферации ранних хондрогенных клеток с помощью Notch». Журнал костного и минерального метаболизма . 21 (6): 344–352. дои : 10.1007/s00774-003-0428-4. PMID  14586790. S2CID  1881239.
  121. ^ Гётерт-младший, Брейк Р.Л., Смитс М., Дюрсен Ю., Бегли К.Г., Izon DJ (ноябрь 2007 г.). «Активация пути NOTCH1 является ранним признаком T-лейкемогенеза SCL». Кровь . 110 (10): 3753–3762. дои : 10.1182/blood-2006-12-063644 . ПМИД  17698635.
  122. ^ Венг А.П., Феррандо А.А., Ли В., Моррис Дж.П., Сильверман Л.Б., Санчес-Иризарри С. и др. (октябрь 2004 г.). «Активирующие мутации NOTCH1 при остром Т-клеточном лимфобластном лейкозе человека». Наука . 306 (5694): 269–271. Бибкод : 2004Sci...306..269W. CiteSeerX 10.1.1.459.5126 . дои : 10.1126/science.1102160. PMID  15472075. S2CID  24049536. 
  123. ^ Паломеро Т., Лим В.К., Одом Д.Т., Сулис М.Л., Реал П.Дж., Марголин А. и др. (ноябрь 2006 г.). «NOTCH1 напрямую регулирует c-MYC и активирует транскрипционную сеть с прямой связью, способствуя росту лейкозных клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (48): 18261–18266. Бибкод : 2006PNAS..10318261P. дои : 10.1073/pnas.0606108103 . ПМЦ 1838740 . ПМИД  17114293. 
  124. ^ Рампиас Т., Вгенопулу П., Авгерис М., Полизос А., Страводимос К., Валаванис С. и др. (октябрь 2014 г.). «Новая роль супрессора опухоли для пути Notch при раке мочевого пузыря». Природная медицина . 20 (10): 1199–1205. дои : 10.1038/нм.3678. PMID  25194568. S2CID  5390234.
  125. ^ Ристич Петрович А, Стоканович Д, Стойнев С, Потич Флоранович М, Крстич М, Джорджевич И и др. (июль 2022 г.). «Связь между экспрессией NOTCH3 и клиническим исходом у пациентов с уротелиальным раком мочевого пузыря». Боснийский журнал фундаментальных медицинских наук . 22 (4): 523–530. дои : 10.17305/bjbms.2021.6767. ПМЦ 9392971 . ПМИД  35073251. 
  126. ^ Пуроу Б (2012). «Ингибирование Notch как многообещающий новый подход к терапии рака». Передача сигналов Notch в эмбриологии и раке . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 727. стр. 305–319. дои : 10.1007/978-1-4614-0899-4_23. ISBN 978-1-4614-0898-7. ПМЦ  3361718 . ПМИД  22399357.
  127. ^ Эспиноза I, Миле Л (август 2013 г.). «Ингибиторы Notch для лечения рака». Фармакология и терапия . 139 (2): 95–110. doi :10.1016/j.pharmthera.2013.02.003. ПМЦ 3732476 . ПМИД  23458608. 
  128. ^ «Ингибиторы Notch могут помочь преодолеть резистентность к терапии при ER-положительном раке молочной железы» . 2015.
  129. ^ Рамирес Уильямс Л., Брюггеманн К., Хуберт М., Ахмад Н., Кизель Л., Шефер С.Д. и др. (декабрь 2019 г.). «Ингибирование γ-секретазы влияет на жизнеспособность, апоптоз и фенотип стволовых клеток эндометриоидных клеток». Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 98 (12): 1565–1574. дои : 10.1111/aogs.13707 . ПМИД  31424097.
  130. ^ Шуринг А.Н., Дальхуес Б., Корте А., Кизель Л., Титце У., Хайткоттер Б. и др. (март 2018 г.). «Маркеры стволовых клеток эндометрия notch-1 и numb связаны с эндометриозом». Репродуктивная биомедицина онлайн . 36 (3): 294–301. дои : 10.1016/j.rbmo.2017.11.010. PMID  29398419. S2CID  4912558.
  131. ^ Гётте М., Вольф М., Штеблер А., Бухвейц О., Келш Р., Шуринг А.Н., Кизель Л. (июль 2008 г.). «Повышенная экспрессия маркера стволовых клеток взрослых Musashi-1 при эндометриозе и карциноме эндометрия». Журнал патологии . 215 (3): 317–329. дои : 10.1002/путь.2364. PMID  18473332. S2CID  206323361.
  132. ^ Эрни С.Т., Гилл Дж.К., Палаферри С., Фернандес Г., Бури М., Лазаридес К. и др. (13 августа 2021 г.). «Поколение волосковых клеток в моделях улитковой культуры, опосредованное новыми ингибиторами γ-секретазы». Границы клеточной биологии и биологии развития . Фронтирс Медиа С.А. 9 : 710159. doi : 10.3389/fcell.2021.710159 . ПМЦ 8414802 . ПМИД  34485296. 
  133. ^ Самараджива А., Жак Б.Е., Дабдуб А. (май 2019 г.). «Терапевтический потенциал передачи сигналов Wnt и Notch и эпигенетической регуляции регенерации сенсорных волосковых клеток млекопитающих». Молекулярная терапия . Эльзевир Б.В. 27 (5): 904–911. дои : 10.1016/j.ymthe.2019.03.017. ПМК 6520458 . ПМИД  30982678. 
  134. ^ Кольер-младший, Монк Н.А., Майни П.К., Льюис Дж.Х. (декабрь 1996 г.). «Формирование паттерна путем латерального торможения с обратной связью: математическая модель межклеточной передачи сигналов дельта-зубца». Журнал теоретической биологии . 183 (4): 429–446. Бибкод : 1996JThBi.183..429C. дои : 10.1006/jtbi.1996.0233. ПМИД  9015458.
  135. ^ ab Беркемейер Ф, Пейдж КМ (июнь 2023 г.). «Динамика связи 2D-сигнализации Notch-Delta». Математические биологические науки . 360 : 109012. дои : 10.1016/j.mbs.2023.109012 . ПМИД  37142213.
  136. ^ Василопулос Г., Художник KJ (март 2016 г.). «Формирование паттерна в дискретных клеточных тканях при прямом контакте между клетками на основе филоподий на большом расстоянии». Математические биологические науки . 273 : 1–15. дои : 10.1016/j.mbs.2015.12.008. ПМИД  26748293.
  137. ^ Эйзен Дж.С. (27 июля 2010 г.). «Рекомендации мнений преподавателей о том, что динамические филоподии передают прерывистую передачу сигналов Delta-Notch для улучшения паттерна во время латерального торможения». дои : 10.3410/ф.4361976.4187082 . {{cite web}}: Отсутствует или пусто |url=( помощь )
  138. ^ Коэн М., Баум Б., Миодауник М. (июнь 2011 г.). «Важность структурированного шума в создании самоорганизующихся структур тканей посредством контактно-опосредованной передачи сигналов между клетками». Журнал Королевского общества, Интерфейс . 8 (59): 787–798. дои : 10.1098/rsif.2010.0488. ПМК 3104346 . ПМИД  21084342. 
  139. ^ Биньшток У, Спринзак Д (2018). «Моделирование реакции Notch». В Борггрефе Т., Джаймо Б. (ред.). Молекулярные механизмы передачи сигналов Notch . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 1066. Чам: Springer International Publishing. стр. 79–98. дои : 10.1007/978-3-319-89512-3_5. ISBN 978-3-319-89512-3. ПМК  6879322 . ПМИД  30030823.
  140. ^ Хантер Г.Л., Хадживасилиу З., Бонин Х., Хе Л., Перримон Н., Чаррас Г., Баум Б. (июль 2016 г.). «Координированный контроль передачи сигналов Notch/Delta и прогрессирования клеточного цикла приводит к формированию тканевого паттерна, опосредованному латеральным ингибированием». Разработка . 143 (13): 2305–2310. дои : 10.1242/dev.134213. ПМЦ 4958321 . ПМИД  27226324. 

Внешние ссылки