stringtranslate.com

Сигнальный путь Notch

Notch-опосредованный юкстакринный сигнал между соседними клетками
Шаги сигнализации Notch

Сигнальный путь Notch — это высококонсервативная система клеточной сигнализации , присутствующая у большинства животных . [1] Млекопитающие обладают четырьмя различными рецепторами Notch , называемыми NOTCH1 , NOTCH2 , NOTCH3 и NOTCH4 . [2] Рецептор Notch — это однопроходный трансмембранный рецепторный белок. Это гетероолигомер , состоящий из большой внеклеточной части, которая ассоциируется в кальций -зависимом нековалентном взаимодействии с меньшей частью белка Notch, состоящей из короткой внеклеточной области, одного трансмембранного прохода и небольшой внутриклеточной области. [3]

Сигнализация Notch способствует пролиферативной сигнализации во время нейрогенеза , и ее активность ингибируется Numb , способствуя нейронной дифференциации. Она играет важную роль в регуляции эмбрионального развития.

Сигнализация Notch нарушается при многих видах рака, а неправильная сигнализация Notch связана со многими заболеваниями, включая острый лимфобластный лейкоз Т-клеток ( T-ALL ), [4] церебральную аутосомно-доминантную артериопатию с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL), рассеянный склероз, тетраду Фалло и синдром Алажиля . Ингибирование сигнализации Notch подавляет пролиферацию острого лимфобластного лейкоза Т-клеток как в культивируемых клетках, так и в мышиной модели. [5] [6]

Открытие

В 1914 году Джон С. Декстер заметил появление выемки на крыльях плодовой мушки Drosophila melanogaster . Аллели гена были идентифицированы в 1917 году американским эволюционным биологом Томасом Хантом Морганом . [7] [8] Его молекулярный анализ и секвенирование были независимо проведены в 1980-х годах Спиросом Артаванисом-Цаконасом и Майклом У. Янгом . [9] [10] Аллели двух генов Notch C. elegans были идентифицированы на основе фенотипов развития: lin-12 [11] и glp-1 . [12] [13] Клонирование и частичная последовательность lin-12 были сообщены одновременно с Notch Drosophila Ивой Гринвальд. [14]

Механизм

Белок Notch охватывает клеточную мембрану , часть его находится внутри, а часть снаружи. Лигандные белки, связывающиеся с внеклеточным доменом, вызывают протеолитическое расщепление и высвобождение внутриклеточного домена, который проникает в ядро ​​клетки , чтобы модифицировать экспрессию генов . [15]

Модель расщепления была впервые предложена в 1993 году на основе работы, проделанной с Drosophila Notch и C. elegans lin-12 [16] [ 17], на основе первой онкогенной мутации, затронувшей ген Notch человека . [18] Убедительные доказательства в пользу этой модели были предоставлены в 1998 году с помощью анализа in vivo на Drosophila, проведенного Гэри Штрулем [19] , и в клеточной культуре Рафаэлем Копаном [20] . Хотя эта модель изначально оспаривалась, [1] доказательства в пользу модели были неопровержимы к 2001 году. [21] [22]

Рецептор обычно активируется посредством прямого контакта клетка-клетка, при котором трансмембранные белки клеток в прямом контакте образуют лиганды, связывающие рецептор notch. Связывание Notch позволяет группам клеток организовываться таким образом, что если одна клетка проявляет заданный признак, он может быть выключен в соседних клетках межклеточным сигналом notch. Таким образом, группы клеток влияют друг на друга, создавая большие структуры. Таким образом, механизмы латерального торможения являются ключевыми для сигнализации Notch. lin-12 и Notch опосредуют бинарные решения о судьбе клеток, а латеральное торможение включает механизмы обратной связи для усиления начальных различий. [21]

Каскад Notch состоит из Notch и лигандов Notch , а также внутриклеточных белков, передающих сигнал Notch ядру клетки. Было обнаружено, что семейство рецепторов Notch/Lin-12/Glp-1 [23] участвует в спецификации клеточных судеб во время развития у Drosophila и C. elegans . [24]

Внутриклеточный домен Notch образует комплекс с CBF1 и Mastermind для активации транскрипции целевых генов. Структура комплекса была определена. [25] [26]

Путь

Созревание рецептора notch включает расщепление на предполагаемой внеклеточной стороне во время внутриклеточного перемещения в комплексе Гольджи. [27] Это приводит к образованию двусоставного белка, состоящего из большого внеклеточного домена, связанного с меньшим трансмембранным и внутриклеточным доменом. Связывание лиганда способствует двум событиям протеолитической обработки; в результате протеолиза внутриклеточный домен освобождается и может проникать в ядро, чтобы задействовать другие ДНК-связывающие белки и регулировать экспрессию генов.

Notch и большинство его лигандов являются трансмембранными белками, поэтому клетки, экспрессирующие лиганды, обычно должны быть смежными с клеткой, экспрессирующей notch, для возникновения сигнала. [ требуется ссылка ] Лиганды notch также являются однопроходными трансмембранными белками и являются членами семейства белков DSL (Delta/Serrate/LAG-2). У Drosophila melanogaster (плодовая мушка) есть два лиганда, называемые Delta и Serrate. У млекопитающих соответствующие названия — Delta-like и Jagged . У млекопитающих есть несколько лигандов Delta-like и Jagged, а также, возможно, множество других лигандов, таких как F3/контактин. [28]

У нематоды C. elegans два гена кодируют гомологичные белки, glp-1 и lin-12 . Было по крайней мере одно сообщение, которое предполагает, что некоторые клетки могут посылать процессы, которые позволяют передавать сигналы между клетками, которые находятся на расстоянии четырех или пяти диаметров клеток друг от друга. [ необходима цитата ]

Внеклеточный домен notch в основном состоит из небольших мотивов, богатых цистеином, называемых EGF -подобными повторами. [29]

Например, Notch 1 имеет 36 таких повторов. Каждый EGF-подобный повтор состоит приблизительно из 40 аминокислот, и его структура определяется в основном шестью консервативными остатками цистеина, которые образуют три консервативные дисульфидные связи. Каждый EGF-подобный повтор может быть модифицирован O -связанными гликанами в определенных местах. [30] O -глюкозный сахар может быть добавлен между первым и вторым консервативными цистеинами, а O -фукоза может быть добавлена ​​между вторым и третьим консервативными цистеинами. Эти сахара добавляются пока еще не идентифицированной O -глюкозилтрансферазой (за исключением Rumi) и GDP-фукозным протеином O -фукозилтрансферазой 1 ( POFUT1 ) соответственно. Добавление O -фукозы POFUT1 абсолютно необходимо для функционирования notch, и без фермента для добавления O -фукозы все белки notch не могут функционировать должным образом. До сих пор не до конца изучено, каким образом гликозилирование notch влияет на функцию.

O - глюкоза на выемке может быть далее удлинена до трисахарида путем добавления двух сахаров ксилозы ксилозилтрансферазами , а O - фукоза может быть удлинена до тетрасахарида путем упорядоченного добавления сахара N-ацетилглюкозамина (GlcNAc) N-ацетилглюкозаминилтрансферазой , называемой Fringe , добавления галактозы галактозилтрансферазой и добавления сиаловой кислоты сиалилтрансферазой . [31]

Чтобы добавить еще один уровень сложности, у млекопитающих есть три Fringe GlcNAc-трансферазы, называемые lunatic fringe, manic fringe и radical fringe. Эти ферменты отвечают за то, что называется «эффектом fringe» на сигнализацию notch. [32] Если Fringe добавляет GlcNAc к сахару O -фукозы , то произойдет последующее добавление галактозы и сиаловой кислоты. В присутствии этого тетрасахарида notch сильно сигнализирует, когда взаимодействует с лигандом Delta, но заметно подавляет сигнализацию при взаимодействии с лигандом Jagged. [33] Способ, с помощью которого это добавление сахара ингибирует сигнализацию через один лиганд и усиливает сигнализацию через другой, не совсем понятен.

После того, как внеклеточный домен notch взаимодействует с лигандом, металлопротеаза семейства ADAM , называемая ADAM10, расщепляет белок notch непосредственно за пределами мембраны. [34] Это высвобождает внеклеточную часть notch (NECD), которая продолжает взаимодействовать с лигандом. Затем лиганд и внеклеточный домен notch эндоцитируются экспрессирующей лиганд клеткой. После эндоцитоза в экспрессирующей лиганд клетке могут наблюдаться сигнальные эффекты; эта часть сигнализации notch является темой активных исследований. [ необходима цитата ] После этого первого расщепления фермент, называемый γ-секретазой (которая участвует в болезни Альцгеймера ), расщепляет оставшуюся часть белка notch непосредственно внутри внутреннего листка клеточной мембраны экспрессирующей notch клетки. Это высвобождает внутриклеточный домен белка notch (NICD), который затем перемещается в ядро , где он может регулировать экспрессию генов, активируя фактор транскрипции CSL . Первоначально считалось, что эти белки CSL подавляют целевую транскрипцию Notch. Однако дальнейшие исследования показали, что когда внутриклеточный домен связывается с комплексом, он переключается с репрессора на активатор транскрипции. [35] Другие белки также участвуют во внутриклеточной части сигнального каскада notch. [36]

Взаимодействие лигандов

Кристаллическая структура комплекса Notch1-DLL4, изображенная в виде предсказанного взаимодействия между двумя клетками (PDB ID: 4XLW)

Сигнализация Notch инициируется, когда рецепторы Notch на поверхности клетки взаимодействуют с лигандами, представленными в транс-положении на противоположных клетках . Несмотря на большой размер внеклеточного домена Notch, было показано, что домены EGF 11 и 12 являются критическими детерминантами для взаимодействия с Delta. [37] Дополнительные исследования выявили участие областей за пределами Notch EGF11-12 в связывании лиганда. Например, домен Notch EGF 8 играет роль в селективном распознавании Serrate/Jagged [38] , а домены EGF 6-15 необходимы для максимальной сигнализации при стимуляции лигандом. [39] Кристаллическая структура взаимодействующих областей Notch1 и Delta-like 4 (Dll4) обеспечила визуализацию на молекулярном уровне взаимодействий Notch-лиганд и показала, что N-концевые MNNL (или C2) и DSL домены лигандов связываются с доменами Notch EGF 12 и 11 соответственно. [40] Структура Notch1-Dll4 также пролила свет на прямую роль связанных с Notch O фукозных и глюкозных фрагментов в распознавании лиганда и рационализировала структурный механизм для опосредованной гликанами настройки сигнализации Notch. [40]

Синтетическая сигнализация Notch

Можно спроектировать синтетические Notch-рецепторы, заменив внеклеточный рецептор и внутриклеточные транскрипционные домены другими доменами по выбору. Это позволяет исследователям выбирать, какие лиганды обнаруживаются, и какие гены активируются в ответ. Используя эту технологию, клетки могут сообщать или изменять свое поведение в ответ на контакт с указанными пользователем сигналами, облегчая новые направления как фундаментальных, так и прикладных исследований в области межклеточной сигнализации. [41] Примечательно, что эта система позволяет параллельно проектировать в клетке несколько синтетических путей. [42] [43]

Функция

Сигнальный путь Notch важен для межклеточной коммуникации, которая включает механизмы регуляции генов, которые контролируют множественные процессы дифференциации клеток в эмбриональной и взрослой жизни. Сигнальный путь Notch также играет роль в следующих процессах:

Также было обнаружено, что Rex1 оказывает ингибирующее действие на экспрессию notch в мезенхимальных стволовых клетках , предотвращая дифференциацию. [58]

Роль в эмбриогенезе

Сигнальный путь Notch играет важную роль в межклеточной коммуникации и дополнительно регулирует эмбриональное развитие.

Полярность эмбриона

Сигнализация Notch необходима для регуляции полярности. Например, эксперименты по мутации показали, что потеря сигнализации Notch вызывает аномальную передне-заднюю полярность в сомитах . [59] Кроме того, сигнализация Notch необходима при определении лево-правой асимметрии у позвоночных. [60]

Ранние исследования на модельном организме нематоды C. elegans показывают, что сигнализация Notch играет важную роль в индукции мезодермы и определении судьбы клеток. [12] Как упоминалось ранее, у C. elegans есть два гена, которые кодируют частично функционально избыточные гомологи Notch, glp-1 и lin-12 . [61] Во время C. elegans, GLP-1, гомолог Notch C. elegans, взаимодействует с APX-1, гомологом Delta C. elegans. Эта сигнализация между определенными бластомерами вызывает дифференциацию судеб клеток и устанавливает дорсо-вентральную ось. [62]

Роль в сомитогенезе

Сигнализация Notch играет центральную роль в сомитогенезе . В 1995 году было показано, что Notch1 важен для координации сегментации сомитов у мышей. [63] Дальнейшие исследования выявили роль сигнализации Notch в часах сегментации. Эти исследования выдвинули гипотезу, что первичная функция сигнализации Notch не действует на отдельную клетку, а координирует клеточные часы и поддерживает их синхронизацию. Эта гипотеза объяснила роль сигнализации Notch в развитии сегментации и была подтверждена экспериментами на мышах и данио-рерио. [64] [65] [66] Эксперименты с мутантными мышами Delta1, которые демонстрируют аномальный сомитогенез с потерей передней/задней полярности, предполагают, что сигнализация Notch также необходима для поддержания границ сомитов. [63]

Во время сомитогенеза молекулярный осциллятор в параксиальных мезодермальных клетках диктует точную скорость формирования сомита. Была предложена модель часов и волнового фронта для пространственного определения местоположения и границ между сомитами . Этот процесс строго регулируется, поскольку сомиты должны иметь правильный размер и расстояние, чтобы избежать пороков развития в осевом скелете, которые могут потенциально привести к спондилокостальному дизостозу . Несколько ключевых компонентов сигнального пути Notch помогают координировать ключевые этапы этого процесса. У мышей мутации в Notch1, Dll1 или Dll3, Lfng или Hes7 приводят к аномальному формированию сомита. Аналогично, у людей следующие мутации, как было замечено, приводят к развитию спондилокостального дизостоза: DLL3, LFNG или HES7. [67]

Роль в эпидермальной дифференцировке

Известно, что передача сигналов Notch происходит внутри реснитчатых дифференцирующихся клеток, обнаруженных в первых слоях эпидермиса во время раннего развития кожи. [68] Кроме того, было обнаружено, что пресенилин-2 работает совместно с ARF4, регулируя передачу сигналов Notch во время этого развития. [69] Однако еще предстоит определить, играет ли гамма-секретаза прямую или косвенную роль в модуляции передачи сигналов Notch.

Роль в развитии и функционировании центральной нервной системы

Латеральное торможение Notch-Delta в нейральных стволовых клетках, приводящее к образованию нейрональных и глиальных предшественников.

Ранние открытия в области сигнализации Notch в развитии центральной нервной системы (ЦНС) были получены в основном на дрозофиле с помощью экспериментов по мутагенезу . Например, открытие того, что эмбриональный летальный фенотип у дрозофилы был связан с дисфункцией Notch [70], показало, что мутации Notch могут приводить к нарушению сегрегации нервных и эпидермальных клеток у ранних эмбрионов дрозофилы . За последнее десятилетие достижения в области методов мутации и нокаута позволили исследовать сигнальный путь Notch на моделях млекопитающих, особенно грызунов.

Было обнаружено, что сигнальный путь Notch имеет решающее значение в основном для поддержания и самообновления нейронных клеток-предшественников (NPC). В последние годы были также обнаружены другие функции пути Notch, включая спецификацию глиальных клеток , [71] [72] развитие нейритов , [73] а также обучение и память. [74]

Дифференциация нейронных клеток

Путь Notch необходим для поддержания NPC в развивающемся мозге. Активации пути достаточно для поддержания NPC в пролиферативном состоянии, тогда как мутации потери функции в критических компонентах пути вызывают преждевременную нейронную дифференциацию и истощение NPC. [45] Модуляторы сигнала Notch, например, белок Numb , способны противодействовать эффектам Notch, что приводит к остановке клеточного цикла и дифференциации NPC. [75] [76] Наоборот, путь фактора роста фибробластов способствует передаче сигналов Notch для поддержания стволовых клеток коры головного мозга в пролиферативном состоянии, что составляет механизм, регулирующий рост площади поверхности коры и, потенциально, гирификации . [77] [78] Таким образом, передача сигналов Notch контролирует самообновление NPC, а также спецификацию судьбы клеток.

Было показано , что неканоническая ветвь сигнального пути Notch, включающая фосфорилирование STAT3 на остатке серина в аминокислотной позиции 727 и последующее увеличение экспрессии Hes3 ( сигнальная ось STAT3-Ser/Hes3 ), регулирует количество NPC в культуре и в мозге взрослых грызунов. [79]

У взрослых грызунов и в клеточной культуре Notch3 способствует нейронной дифференцировке, играя роль, противоположную Notch1/2. [80] Это указывает на то, что отдельные рецепторы Notch могут иметь различные функции в зависимости от клеточного контекста.

Развитие нейритов

Исследования in vitro показывают, что Notch может влиять на развитие нейритов . [73] In vivo удаление модулятора сигнализации Notch, Numb, нарушает созревание нейронов в развивающемся мозжечке, [81] тогда как удаление Numb нарушает аксональное разветвление в сенсорных ганглиях. [82] Хотя механизм, лежащий в основе этого явления, не ясен, в совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что сигнализация Notch может иметь решающее значение в созревании нейронов.

Глиогенез

В глиогенезе Notch, по-видимому, играет инструктивную роль, которая может напрямую способствовать дифференциации многих подтипов глиальных клеток . [71] [72] Например, активация сигнализации Notch в сетчатке способствует образованию клеток глии Мюллера за счет нейронов, тогда как снижение сигнализации Notch вызывает образование ганглиозных клеток, вызывая уменьшение количества клеток глии Мюллера. [45]

Функция мозга взрослого человека

Помимо своей роли в развитии, данные показывают, что сигнализация Notch также участвует в нейрональном апоптозе, ретракции нейритов и нейродегенерации ишемического инсульта в мозге [83] В дополнение к функциям развития, белки и лиганды Notch экспрессируются в клетках нервной системы взрослого человека, [84] что предполагает роль в пластичности ЦНС на протяжении всей жизни. Взрослые мыши, гетерозиготные по мутациям либо Notch1, либо Cbf1, имеют дефицит пространственного обучения и памяти. [74] Аналогичные результаты наблюдаются в экспериментах с пресенилинами 1 и 2, которые опосредуют внутримембранное расщепление Notch. Если говорить конкретно, условная делеция пресенилинов через 3 недели после рождения в возбуждающих нейронах вызывает дефицит обучения и памяти, нейрональную дисфункцию и постепенную нейродегенерацию. [85] Несколько ингибиторов гамма-секретазы , которые прошли клинические испытания на людях с болезнью Альцгеймера и пациентами с легкими когнитивными нарушениями , привели к статистически значимому ухудшению когнитивных функций по сравнению с контрольной группой, что, как полагают, связано с их побочным эффектом на сигнализацию Notch. [86]

Роль в развитии сердечно-сосудистой системы

Сигнальный путь Notch является критическим компонентом формирования и морфогенеза сердечно-сосудистой системы как в развитии, так и в болезни. Он необходим для отбора эндотелиальных кончиков и стебельчатых клеток во время прорастания ангиогенеза . [87]

Развитие сердца

Сигнальный путь Notch играет решающую роль по крайней мере в трех процессах развития сердца: развитии атриовентрикулярного канала , развитии миокарда и развитии выходного тракта сердца (OFT). [88]

Развитие атриовентрикулярного (АВ) канала

Формирование границы АВ
Сигнализация Notch может регулировать формирование атриовентрикулярной границы между AV-каналом и миокардом камеры.
Исследования показали, что как потеря, так и усиление функции пути Notch приводит к дефектам развития AV-канала. [88] Кроме того, целевые гены Notch HEY1 и HEY2 участвуют в ограничении экспрессии двух критических регуляторных белков развития, BMP2 и Tbx2, в AV-канале. [89] [90]
АВ эпителиально-мезенхимальный переход (ЕМТ)
Сигнализация Notch также важна для процесса AV EMT , который необходим для созревания AV канала. После формирования границы AV канала подмножество эндокардиальных клеток, выстилающих AV канал, активируется сигналами, исходящими от миокарда , и межэндокардиальными сигнальными путями для прохождения EMT. [88] Дефицит Notch1 приводит к дефектной индукции EMT. Видно очень мало мигрирующих клеток, и они не имеют мезенхимальной морфологии. [91] Notch может регулировать этот процесс, активируя экспрессию матриксной металлопротеиназы 2 (MMP2) или ингибируя экспрессию сосудистого эндотелия (VE)-кадгерина в эндокарде AV канала [92] при подавлении пути VEGF через VEGFR2. [93] У мутантов, нацеленных на RBPJk/CBF1, развитие сердечного клапана серьезно нарушено, предположительно из-за дефектного эндокардиального созревания и сигнализации. [91]

Развитие желудочков

Некоторые исследования на Xenopus [94] и эмбриональных стволовых клетках мышей [95] указывают на то, что кардиомиогенная приверженность и дифференцировка требуют ингибирования сигнализации Notch. Активная сигнализация Notch необходима в желудочковом эндокарде для правильного развития трабекул после спецификации миокарда путем регулирования экспрессии BMP10 , NRG1 и Ephrin B2. [49] Сигнализация Notch поддерживает пролиферацию незрелых кардиомиоцитов у млекопитающих [96] [97] [98] и данио-рерио. [99] Вероятно, существует регуляторное соответствие между сигнализацией Notch и сигнализацией Wnt , при этом повышенная экспрессия Wnt подавляет сигнализацию Notch, и в результате происходит последующее ингибирование пролиферации желудочковых кардиомиоцитов. Эту остановку пролиферации можно устранить с помощью ингибиторов Wnt. [100]

Также было показано, что эффектор сигнала Notch, HEY2, играет важную роль в регуляции развития желудочков, поскольку он экспрессируется в межжелудочковой перегородке и эндокардиальных клетках сердечных подушек . [101] Удаление HEY2, специфичное для кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток, приводит к нарушению сократимости сердца, неправильному формированию правого желудочка и дефектам межжелудочковой перегородки. [102]

Развитие выходного тракта желудочков

В процессе развития дуги аорты и артерий дуги аорты рецепторы Notch, лиганды и целевые гены демонстрируют уникальный паттерн экспрессии. [103] Когда путь Notch был заблокирован, индукция экспрессии маркеров сосудистых гладкомышечных клеток не происходила, что позволяет предположить, что Notch участвует в дифференциации клеток нервного гребня сердца в сосудистые клетки во время развития выходного тракта.

Ангиогенез

Эндотелиальные клетки используют сигнальный путь Notch для координации клеточного поведения во время прорастания кровеносных сосудов, что происходит при прорастании ангиогенеза . [104] [105] [106] [107]

Активация Notch происходит в основном в «соединительных» клетках и клетках, которые выстилают открытые стабильные кровеносные сосуды посредством прямого взаимодействия с лигандом Notch, дельта-подобным лигандом 4 (Dll4), который экспрессируется в эндотелиальных кончиковых клетках. [108] Сигнализация VEGF, которая является важным фактором миграции и пролиферации эндотелиальных клеток, [109] может быть подавлена ​​в клетках с активированной сигнализацией Notch путем снижения уровней транскрипта рецептора Vegf. [110] Эмбрионы данио-рерио, лишенные сигнализации Notch, демонстрируют эктопическую и постоянную экспрессию ортолога VEGF3 у данио-рерио, flt4, во всех эндотелиальных клетках, в то время как активация Notch полностью подавляет ее экспрессию. [111]

Сигнализация Notch может использоваться для контроля за паттерном прорастания кровеносных сосудов во время ангиогенеза. Когда клетки внутри открытого сосуда подвергаются воздействию сигнала VEGF , только ограниченное их количество инициирует ангиогенный процесс. Vegf способен индуцировать экспрессию DLL4 . В свою очередь, клетки, экспрессирующие DLL4, подавляют рецепторы Vegf в соседних клетках посредством активации Notch, тем самым предотвращая их миграцию в развивающийся росток. Аналогично, во время самого процесса прорастания миграционное поведение соединительных клеток должно быть ограничено, чтобы сохранить открытое соединение с исходным кровеносным сосудом. [108]

Роль в эндокринном развитии

Во время развития дефинитивная энтодерма и эктодерма дифференцируются в несколько желудочно-кишечных эпителиальных линий, включая эндокринные клетки. Многие исследования показали, что сигнализация Notch играет важную роль в эндокринном развитии.

Развитие поджелудочной железы

Формирование поджелудочной железы из энтодермы начинается на раннем этапе развития. Экспрессия элементов сигнального пути Notch была обнаружена в развивающейся поджелудочной железе, что позволяет предположить, что сигнал Notch важен для развития поджелудочной железы. [112] [113] Данные свидетельствуют о том, что сигнал Notch регулирует прогрессивный набор типов эндокринных клеток из общего предшественника, [114] действуя посредством двух возможных механизмов. Один из них — «латеральное торможение», которое определяет некоторые клетки для первичной судьбы, а другие — для вторичной судьбы среди клеток, которые имеют потенциал принять ту же судьбу. Латеральное торможение требуется для многих типов определения судьбы клеток. Здесь оно может объяснить дисперсное распределение эндокринных клеток в эпителии поджелудочной железы. [115] Второй механизм — «супрессивное поддержание», которое объясняет роль сигнала Notch в дифференцировке поджелудочной железы. Считается, что фактор роста фибробластов10 важен для этой активности, но детали неясны. [116] [117]

Развитие кишечника

Роль сигнализации Notch в регуляции развития кишечника была указана в нескольких отчетах. Мутации в элементах сигнального пути Notch влияют на самые ранние решения о судьбе кишечных клеток во время развития данио-рерио. [118] Транскрипционный анализ и эксперименты по приобретению функции показали, что сигнализация Notch нацелена на Hes1 в кишечнике и регулирует бинарное решение о судьбе клеток между адсорбционными и секреторными судьбами клеток. [118]

Развитие костей

Ранние исследования in vitro показали, что сигнальный путь Notch функционирует как понижающий регулятор в остеокластогенезе и остеобластогенезе . [119] Notch1 экспрессируется в области мезенхимальной конденсации и впоследствии в гипертрофированных хондроцитах во время хондрогенеза. [120] Повышенная экспрессия сигнала Notch ингибирует дифференциацию остеобластов, вызванную костным морфогенетическим белком 2. В целом, сигнальный путь Notch играет важную роль в приверженности мезенхимальных клеток к остеобластической линии и обеспечивает возможный терапевтический подход к регенерации костей. [53]

Роль в раке

Лейкемия

Аберрантная сигнализация Notch является движущей силой острого лимфобластного лейкоза Т-клеток (T-ALL) [121] и мутирует по крайней мере в 65% всех случаев T-ALL. [122] Сигнализация Notch может быть активирована мутациями в самом Notch, инактивирующими мутации в FBXW7 (негативном регуляторе Notch1), или редко транслокацией t(7;9)(q34;q34.3). В контексте T-ALL активность Notch взаимодействует с дополнительными онкогенными поражениями, такими как c-MYC, для активации анаболических путей, таких как биосинтез рибосом и белка, тем самым способствуя росту клеток лейкемии. [123]

Уротелиальный рак мочевого пузыря

Потеря активности Notch является движущим событием при уротелиальном раке. Исследование выявило инактивирующие мутации в компонентах пути Notch в более чем 40% исследованных человеческих карцином мочевого пузыря. В мышиных моделях генетическая инактивация сигнализации Notch приводит к фосфорилированию Erk1/2, что приводит к опухолеобразованию в мочевыводящих путях. [124] Поскольку не все рецепторы NOTCH одинаково вовлечены в уротелиальный рак мочевого пузыря, 90% образцов в одном исследовании имели некоторый уровень экспрессии NOTCH3, что предполагает, что NOTCH3 играет важную роль в уротелиальном раке мочевого пузыря. Более высокий уровень экспрессии NOTCH3 наблюдался в опухолях высокой степени злокачественности, а более высокий уровень позитивности был связан с более высоким риском смертности. NOTCH3 был идентифицирован как независимый предиктор неблагоприятного исхода. Поэтому предполагается, что NOTCH3 можно использовать в качестве маркера риска смертности, специфичного для уротелиального рака мочевого пузыря. Было также показано, что экспрессия NOTCH3 может быть прогностическим иммуногистохимическим маркером для клинического наблюдения за пациентами с уротелиальным раком мочевого пузыря, способствуя более индивидуальному подходу путем отбора пациентов для прохождения контрольной цистоскопии после более короткого промежутка времени. [125]

Рак печени

Например, при гепатоцеллюлярной карциноме предполагалось, что мутации AXIN1 могут спровоцировать активацию сигнального пути Notch, способствуя развитию рака, но недавнее исследование показало, что такой эффект не может быть обнаружен. [126] Таким образом, точная роль сигнализации Notch в процессе рака требует дальнейшего выяснения.

Ингибиторы Notch

Участие Notch-сигнализации во многих видах рака привело к исследованию ингибиторов Notch (особенно ингибиторов гамма-секретазы) в качестве методов лечения рака, которые находятся на разных фазах клинических испытаний. [2] [127] По состоянию на 2013 год по крайней мере 7 ингибиторов Notch находились на клинических испытаниях. [128] MK-0752 дал многообещающие результаты в раннем клиническом испытании рака молочной железы. [129] Доклинические исследования показали полезные эффекты ингибиторов гамма-секретазы при эндометриозе , [130] заболевании, характеризующемся повышенной экспрессией компонентов пути Notch. [131] [132] Несколько ингибиторов Notch, включая ингибитор гамма-секретазы LY3056480, изучаются на предмет их потенциальной способности регенерировать волосковые клетки в улитке , что может привести к лечению потери слуха и шума в ушах . [133] [134]

Математическое моделирование

Математическое моделирование в Notch-Delta сигнализации стало основным инструментом в понимании формирования паттернов, обусловленных межклеточным взаимодействием, особенно в контексте механизмов латерального торможения. Модель Кольера [135] , краеугольный камень в этой области, использует систему связанных обыкновенных дифференциальных уравнений для описания петли обратной связи между соседними клетками. Модель определяется уравнениями:

где и представляют собой уровни активности Notch и Delta в клетке соответственно. Функции и обычно являются функциями Хилла , отражающими регуляторную динамику сигнального процесса. Термин обозначает средний уровень активности Delta в клетках, смежных с клеткой , интегрируя эффекты юкстакринной сигнализации .

Недавние расширения этой модели включают передачу сигналов на большие расстояния, признавая роль клеточных выступов, таких как филоподии ( цитонемы ), которые достигают несоседних клеток. [136] [137] [138] [139] Одна расширенная модель, часто называемая моделью -Collier, [136] вводит весовой параметр для балансировки юкстакринной и передачи сигналов на большие расстояния. Термин взаимодействия модифицируется для включения этих выступов, создавая более сложную, нелокальную сигнальную сеть. Эта модель играет важную роль в исследовании надежности формирования паттернов и биологического уточнения паттернов, учитывая стохастическую природу динамики филоподий и внутреннего шума. Применение математического моделирования в передаче сигналов Notch-Delta было особенно показательным для понимания формирования паттернов предшественников сенсорных органов (SOP) в нотуме и крае крыла дрозофилы . [140] [141]

Математическое моделирование сигнализации Notch-Delta, таким образом, обеспечивает существенное понимание механизмов латерального торможения и формирования паттернов в биологических системах. Оно улучшает понимание вариаций межклеточного взаимодействия, приводящих к разнообразным тканевым структурам, внося вклад в биологию развития и предлагая потенциальные терапевтические пути при заболеваниях, связанных с дисрегуляцией Notch-Delta.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Artavanis-Tsakonas S, Rand MD, Lake RJ (апрель 1999). "Сигнализация Notch: контроль судьбы клеток и интеграция сигналов в развитии". Science . 284 (5415): 770–776. Bibcode :1999Sci...284..770A. doi :10.1126/science.284.5415.770. PMID  10221902.
  2. ^ ab Kumar R, Juillerat-Jeanneret L, Golshayan D (сентябрь 2016 г.). «Антагонисты Notch: потенциальные модуляторы рака и воспалительных заболеваний». Журнал медицинской химии . 59 (17): 7719–7737. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01516. PMID  27045975. S2CID  43654713.
  3. ^ Brou C, Logeat F, Gupta N, Bessia C, LeBail O, Doedens JR и др. (февраль 2000 г.). «Новое протеолитическое расщепление, участвующее в передаче сигналов Notch: роль дезинтегрин-металлопротеазы TACE». Molecular Cell . 5 (2): 207–216. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80417-7 . PMID  10882063.
  4. ^ Sharma VM, Draheim KM, Kelliher MA (апрель 2007 г.). «Путь Notch1/c-Myc при Т-клеточной лейкемии». Cell Cycle . 6 (8): 927–930. doi : 10.4161/cc.6.8.4134 . PMID  17404512.
  5. ^ Moellering RE, Cornejo M, Davis TN, Del Bianco C, Aster JC, Blacklow SC и др. (ноябрь 2009 г.). «Прямое ингибирование комплекса факторов транскрипции NOTCH». Nature . 462 (7270): 182–188. Bibcode :2009Natur.462..182M. doi :10.1038/nature08543. PMC 2951323 . PMID  19907488. 
  6. ^ Arora PS, Ansari AZ (ноябрь 2009 г.). «Химическая биология: на ступень выше других ингибиторов». Nature . 462 (7270): 171–173. Bibcode :2009Natur.462..171A. doi : 10.1038/462171a . PMID  19907487. S2CID  205050842.
  7. ^ Морган TH (1917). «Теория гена». The American Naturalist . 51 (609): 513–544. doi :10.1086/279629. S2CID  84050307.
  8. ^ Морган TH (1928). Теория гена (пересмотренное издание). Yale University Press. С. 77–81. ISBN 978-0-8240-1384-4.
  9. ^ Wharton KA, Johansen KM, Xu T, Artavanis-Tsakonas S (декабрь 1985 г.). «Нуклеотидная последовательность из нейрогенного локуса notch подразумевает генный продукт, который разделяет гомологию с белками, содержащими EGF-подобные повторы». Cell . 43 (3 Pt 2): 567–581. doi : 10.1016/0092-8674(85)90229-6 . PMID  3935325.
  10. ^ Kidd S, Kelley MR, Young MW (сентябрь 1986 г.). «Последовательность локуса notch Drosophila melanogaster: связь кодируемого белка с факторами свертывания и роста млекопитающих». Молекулярная и клеточная биология . 6 (9): 3094–3108. doi :10.1128/mcb.6.9.3094. PMC 367044. PMID  3097517. 
  11. ^ Гринвальд И.С., Штернберг П.В., Хорвиц Х.Р. (сентябрь 1983 г.). «Локус lin-12 определяет судьбу клеток у Caenorhabditis elegans». Cell . 34 (2): 435–444. doi :10.1016/0092-8674(83)90377-x. PMID  6616618. S2CID  40668388.
  12. ^ abc Austin J, Kimble J (ноябрь 1987 г.). "glp-1 требуется в зародышевой линии для регуляции решения между митозом и мейозом у C. elegans". Cell . 51 (4): 589–599. doi :10.1016/0092-8674(87)90128-0. PMID  3677168. S2CID  31484517.
  13. ^ Priess JR, Schnabel H, Schnabel R (ноябрь 1987 г.). «Локус glp-1 и клеточные взаимодействия у ранних эмбрионов C. elegans». Cell . 51 (4): 601–611. doi :10.1016/0092-8674(87)90129-2. PMID  3677169. S2CID  6282210.
  14. ^ Гринвальд I (декабрь 1985 г.). "lin-12, гомеозисный ген нематод, гомологичен набору белков млекопитающих, включающему эпидермальный фактор роста". Cell . 43 (3 Pt 2): 583–590. doi : 10.1016/0092-8674(85)90230-2 . PMID  3000611.
  15. ^ Oswald F, Täuber B, Dobner T, Bourteele S, Kostezka U, Adler G, et al. (Ноябрь 2001 г.). "p300 действует как транскрипционный коактиватор для Notch-1 млекопитающих". Molecular and Cellular Biology . 21 (22): 7761–7774. doi :10.1128/MCB.21.22.7761-7774.2001. PMC 99946 . PMID  11604511. 
  16. ^ Lieber T, Kidd S, Alcamo E, Corbin V, Young MW (октябрь 1993 г.). «Антинейрогенные фенотипы, вызванные укороченными белками Notch, указывают на роль в передаче сигнала и могут указывать на новую функцию Notch в ядрах». Genes & Development . 7 (10): 1949–1965. doi : 10.1101/gad.7.10.1949 . PMID  8406001.
  17. ^ Struhl G, Fitzgerald K, Greenwald I (июль 1993 г.). «Внутренняя активность внутриклеточных доменов Lin-12 и Notch in vivo». Cell . 74 (2): 331–345. doi :10.1016/0092-8674(93)90424-O. PMID  8343960. S2CID  27966283.
  18. ^ Ellisen LW, Bird J, West DC, Soreng AL, Reynolds TC, Smith SD, Sklar J (август 1991 г.). «TAN-1, человеческий гомолог гена notch Drosophila, нарушается хромосомными транслокациями в Т-лимфобластных новообразованиях». Cell . 66 (4): 649–661. doi :10.1016/0092-8674(91)90111-B. PMID  1831692. S2CID  45604279.
  19. ^ Struhl G, Adachi A (май 1998). «Ядерный доступ и действие вырезки in vivo». Cell . 93 (4): 649–660. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81193-9 . PMID  9604939. S2CID  10828910.
  20. ^ Schroeter EH, Kisslinger JA, Kopan R (май 1998). «Сигнализация Notch-1 требует лиганд-индуцированного протеолитического высвобождения внутриклеточного домена». Nature . 393 (6683): ​​382–386. Bibcode :1998Natur.393..382S. doi :10.1038/30756. PMID  9620803. S2CID  4431882.
  21. ^ ab Greenwald I (июль 2012 г.). «Нотч и потрясающая сила генетики». Genetics . 191 (3): 655–669. doi :10.1534/genetics.112.141812. PMC 3389966 . PMID  22785620. 
  22. ^ Struhl G, Greenwald I (январь 2001 г.). «Трансмембранное расщепление, опосредованное пресенилином, необходимо для передачи сигнала Notch у дрозофилы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (1): 229–234. Bibcode : 2001PNAS...98..229S. doi : 10.1073 /pnas.98.1.229 . PMC 14573. PMID  11134525. 
  23. ^ Артаванис-Цаконас С., Мацуно К., Фортини М.Е. (апрель 1995 г.). «Notch signaling». Science . 268 (5208): 225–232. Bibcode :1995Sci...268..225A. doi :10.1126/science.7716513. PMID  7716513.
  24. ^ Singson A, Mercer KB, L'Hernault SW (апрель 1998 г.). «Ген C. elegans spe-9 кодирует трансмембранный белок спермы, содержащий EGF-подобные повторы и необходимый для оплодотворения». Cell . 93 (1): 71–79. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81147-2 . PMID  9546393. S2CID  17455442.
  25. ^ Nam Y, Sliz P, Song L, Aster JC, Blacklow SC (март 2006 г.). «Структурная основа кооперативности при привлечении коактиваторов MAML к транскрипционным комплексам Notch». Cell . 124 (5): 973–983. doi : 10.1016/j.cell.2005.12.037 . PMID  16530044. S2CID  17809522.
  26. ^ Wilson JJ, Kovall RA (март 2006). «Кристаллическая структура тройного комплекса CSL-Notch-Mastermind, связанного с ДНК». Cell . 124 (5): 985–996. doi : 10.1016/j.cell.2006.01.035 . PMID  16530045. S2CID  9224353.
  27. ^ Munro S, Freeman M (июль 2000 г.). «Регулятор сигнала notch fringe действует в аппарате Гольджи и требует мотива сигнатуры гликозилтрансферазы DXD». Current Biology . 10 (14): 813–820. Bibcode :2000CBio...10..813M. doi : 10.1016/S0960-9822(00)00578-9 . PMID  10899003. S2CID  13909969.
  28. ^ ab Lai EC (март 2004 г.). «Сигнализация Notch: контроль клеточной коммуникации и судьбы клеток». Development . 131 (5): 965–973. doi :10.1242/dev.01074. PMID  14973298. S2CID  6930563.
  29. ^ Ma B, Simala-Grant JL, Taylor DE (декабрь 2006 г.). «Фукозилирование у прокариот и эукариот». Glycobiology . 16 (12): 158R–184R. doi :10.1093/glycob/cwl040. PMID  16973733.
  30. ^ Shao L, Luo Y, Moloney DJ, Haltiwanger R (ноябрь 2002 г.). «O-гликозилирование повторов EGF: идентификация и начальная характеристика UDP-глюкозы: протеин O-глюкозилтрансферазы». Glycobiology . 12 (11): 763–770. doi :10.1093/glycob/cwf085. PMID  12460944.
  31. ^ Lu L, Stanley P (2006). "Роли O-фукозных гликанов в передаче сигналов Notch, выявленные мутантными мышами". Функциональная гликомикса . Методы в энзимологии. Т. 417. С. 127–136. doi :10.1016/S0076-6879(06)17010-X. ISBN 9780121828226. PMID  17132502.
  32. ^ Thomas GB, van Meyel DJ (февраль 2007 г.). «Гликозилтрансфераза Fringe способствует передаче сигналов Delta-Notch между нейронами и глией и необходима для экспрессии глиальных генов, специфичных для подтипа». Development . 134 (3): 591–600. doi : 10.1242/dev.02754 . PMID  17215308.
  33. ^ LaVoie MJ, Selkoe DJ (сентябрь 2003 г.). «Лиганды Notch, Jagged и Delta, последовательно обрабатываются альфа-секретазой и пресенилином/гамма-секретазой и высвобождают сигнальные фрагменты». Журнал биологической химии . 278 (36): 34427–34437. doi : 10.1074/jbc.M302659200 . PMID  12826675.
  34. ^ ван Тетеринг Г., ван Дист П., Верлаан И., ван дер Валл Э., Копан Р., Воойс М. (ноябрь 2009 г.). «Металлопротеаза ADAM10 необходима для расщепления сайта 2 Notch1». Журнал биологической химии . 284 (45): 31018–31027. дои : 10.1074/jbc.M109.006775 . ПМК 2781502 . ПМИД  19726682. 
  35. ^ Desbordes S, López-Schier H (2006). "Drosophila Patterning : Delta-Notch Interactions". Энциклопедия естественных наук . doi :10.1038/npg.els.0004194. ISBN 0470016175.
  36. ^ Borggrefe T, Liefke R (январь 2012). «Точная настройка внутриклеточного канонического сигнального пути Notch». Cell Cycle . 11 (2): 264–276. doi : 10.4161/cc.11.2.18995 . PMID  22223095.
  37. ^ Rebay I, Fleming RJ, Fehon RG, Cherbas L, Cherbas P, Artavanis-Tsakonas S (ноябрь 1991 г.). «Специфические повторы EGF Notch опосредуют взаимодействия с Delta и Serrate: последствия для Notch как многофункционального рецептора». Cell . 67 (4): 687–699. doi :10.1016/0092-8674(91)90064-6. PMID  1657403. S2CID  12643727.
  38. ^ Rebay I, Fleming RJ, Fehon RG, Cherbas L, Cherbas P, Artavanis-Tsakonas S (ноябрь 1991 г.). «Специфические повторы EGF Notch опосредуют взаимодействия с Delta и Serrate: последствия для Notch как многофункционального рецептора». Cell . 67 (4): 687–699. Bibcode :2012Sci...338.1229Y. doi :10.1016/0092-8674(91)90064-6. PMID  1657403. S2CID  12643727.
  39. ^ "Внутренняя селективность Notch 1 для Delta-like 4 по сравнению с Delta-like 1". Журнал биологической химии . 2013.
  40. ^ ab Luca VC, Jude KM, Pierce NW, Nachury MV, Fischer S, Garcia KC (февраль 2015 г.). "Структурная биология. Структурная основа для взаимодействия Notch1 с Delta-like 4". Science . 347 (6224): 847–853. Bibcode :2015Sci...347..847L. doi :10.1126/science.1261093. PMC 4445638 . PMID  25700513. 
  41. ^ Harmansa S, Affolter M (январь 2018). "Связывающие белки и их применение в биологии развития". Development . 145 (2): dev148874. doi : 10.1242/dev.148874 . PMID  29374062.
  42. ^ Themeli M, Sadelain M (апрель 2016 г.). «Комбинаторное нацеливание антигенов: идеальное восприятие Т-клеток и противоопухолевый ответ». Тенденции в молекулярной медицине . 22 (4): 271–273. doi :10.1016/j.molmed.2016.02.009. PMC 4994806. PMID  26971630 . 
  43. ^ Саделен М (август 2016 г.). «Химерные антигенные рецепторы: движущая иммунология к синтетической биологии». Current Opinion in Immunology . 41 : 68–76. doi : 10.1016/j.coi.2016.06.004. PMC 5520666. PMID  27372731. 
  44. ^ Gaiano N, Fishell G (2002). «Роль notch в продвижении судеб глиальных и нейральных стволовых клеток». Annual Review of Neuroscience . 25 (1): 471–490. doi :10.1146/annurev.neuro.25.030702.130823. PMID  12052917.
  45. ^ abc Bolós V, Грего-Бесса J, де ла Помпа JL (май 2007 г.). «Передача сигналов Notch в развитии и раке». Эндокринные обзоры . 28 (3): 339–363. дои : 10.1210/er.2006-0046 . ПМИД  17409286.
  46. ^ Агирре А., Рубио М.Е., Галло В. (сентябрь 2010 г.). «Взаимодействие путей Notch и EGFR регулирует количество нейральных стволовых клеток и самообновление». Nature . 467 (7313): 323–327. Bibcode :2010Natur.467..323A. doi :10.1038/nature09347. PMC 2941915 . PMID  20844536. 
  47. ^ Hitoshi S, Alexson T, Tropepe V, Donoviel D, Elia AJ, Nye JS и др. (апрель 2002 г.). «Молекулы пути Notch необходимы для поддержания, но не для генерации нейральных стволовых клеток млекопитающих». Genes & Development . 16 (7): 846–858. doi :10.1101/gad.975202. PMC 186324 . PMID  11937492. 
  48. ^ Liu ZJ, Shirakawa T, Li Y, Soma A, Oka M, Dotto GP и др. (январь 2003 г.). «Регуляция Notch1 и Dll4 фактором роста эндотелия сосудов в эндотелиальных клетках артерий: влияние на модуляцию артериогенеза и ангиогенеза». Молекулярная и клеточная биология . 23 (1): 14–25. doi :10.1128/MCB.23.1.14-25.2003. PMC 140667. PMID  12482957 . 
  49. ^ аб Грего-Бесса Дж., Луна-Зурита Л., дель Монте Г., Болос В., Мельгар П., Арандилья А. и др. (март 2007 г.). «Передача сигналов Notch необходима для развития камеры желудочка». Развивающая клетка . 12 (3): 415–429. doi : 10.1016/j.devcel.2006.12.011. ПМЦ 2746361 . ПМИД  17336907. 
  50. ^ Сигнальный путь notch в развитии сердца и гомеостазе тканей [ постоянная мертвая ссылка ]
  51. ^ Murtaugh LC, Stanger BZ, Kwan KM, Melton DA (декабрь 2003 г.). «Сигнализация Notch контролирует несколько этапов дифференцировки поджелудочной железы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (25): 14920–14925. Bibcode : 2003PNAS..10014920M. doi : 10.1073/pnas.2436557100 . PMC 299853. PMID  14657333 . 
  52. ^ Sander GR, Powell BC (апрель 2004 г.). «Экспрессия рецепторов и лигандов notch во взрослом кишечнике». Журнал гистохимии и цитохимии . 52 (4): 509–516. doi : 10.1177/002215540405200409 . PMID  15034002.
  53. ^ Аб Нобта М., Цуказаки Т., Шибата Ю., Синь С., Морииши Т., Сакано С. и др. (апрель 2005 г.). «Критическая регуляция остеобластической дифференцировки, индуцированной костным морфогенетическим белком, посредством активации передачи сигналов Notch1 Delta1/Jagged1». Журнал биологической химии . 280 (16): 15842–15848. дои : 10.1074/jbc.M412891200 . ПМИД  15695512.
  54. ^ Kim PG, Albacker CE, Lu YF, Jang IH, Lim Y, Heffner GC и др. (январь 2013 г.). «Сигнальная ось с участием Hedgehog, Notch и Scl способствует эмбриональному эндотелиально-гематопоэтическому переходу». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (2): E141–E150. Bibcode : 2013PNAS..110E.141K. doi : 10.1073/pnas.1214361110 . PMC 3545793. PMID  23236128 . 
  55. ^ Laky K, Fowlkes BJ (апрель 2008 г.). «Сигнализация Notch в развитии Т-клеток CD4 и CD8». Current Opinion in Immunology . 20 (2): 197–202. doi :10.1016/j.coi.2008.03.004. PMC 2475578. PMID 18434124  . 
  56. ^ Dontu G, Jackson KW, McNicholas E, Kawamura MJ, Abdallah WM, Wicha MS (2004). «Роль сигнализации Notch в определении судьбы стволовых/прогениторных клеток молочной железы человека». Breast Cancer Research . 6 (6): R605–R615. doi : 10.1186/bcr920 . PMC 1064073. PMID  15535842 . 
  57. ^ Guseh JS, Bores SA, Stanger BZ, Zhou Q, Anderson WJ, Melton DA, Rajagopal J (май 2009 г.). «Сигнализация Notch способствует метаплазии слизистой оболочки дыхательных путей и подавляет развитие альвеол». Development . 136 (10): 1751–1759. doi :10.1242/dev.029249. PMC 2673763 . PMID  19369400. 
  58. ^ Bhandari DR, Seo KW, Roh KH, Jung JW, Kang SK, Kang KS (май 2010 г.). Pera M (ред.). "Экспрессия REX-1 и статус активации p38 MAPK могут определять судьбу пролиферации/дифференцировки в мезенхимальных стволовых клетках человека". PLOS ONE . ​​5 (5): e10493. Bibcode :2010PLoSO...510493B. doi : 10.1371/journal.pone.0010493 . PMC 2864743 . PMID  20463961. 
  59. ^ Феллер Дж., Шнайдер А., Шустер-Госслер К., Госслер А. (август 2008 г.). «Нециклическая активность Notch в пресомитной мезодерме демонстрирует разобщение компартментализации сомитов и формирования границ». Гены и развитие . 22 (16): 2166–2171. doi :10.1101/gad.480408. PMC 2518812. PMID  18708576. 
  60. ^ Левин М. (январь 2005 г.). «Асимметрия слева-справа в эмбриональном развитии: всесторонний обзор». Механизмы развития . 122 (1): 3–25. doi :10.1016/j.mod.2004.08.006. PMID  15582774. S2CID  15211728.
  61. ^ Lambie EJ, Kimble J (май 1991). «Два гомологичных регуляторных гена, lin-12 и glp-1, имеют перекрывающиеся функции». Development . 112 (1): 231–240. doi :10.1242/dev.112.1.231. PMID  1769331.
  62. ^ Gilbert SF (2016). Биология развития (11-е изд.). Sinauer. стр. 272. ISBN 978-1-60535-470-5.[ нужна страница ]
  63. ^ ab Conlon RA, Reaume AG, Rossant J (май 1995). "Notch1 требуется для координатной сегментации сомитов". Development . 121 (5): 1533–1545. doi :10.1242/dev.121.5.1533. PMID  7789282.
  64. ^ Hrabĕ de Angelis M, McIntyre J, Gossler A (апрель 1997 г.). «Поддержание границ сомитов у мышей требует гомолога Delta DII1». Nature . 386 (6626): 717–721. Bibcode :1997Natur.386..717D. doi :10.1038/386717a0. PMID  9109488. S2CID  4331445.
  65. ^ ван Иден Ф.Дж., Гранато М., Шах У., Бранд М., Фурутани-Сейки М., Хаффтер П. и др. (декабрь 1996 г.). «Мутации, влияющие на формирование и формирование сомитов у рыбок данио Danio rerio». Разработка . 123 : 153–164. дои : 10.1242/dev.123.1.153. ПМИД  9007237.
  66. ^ Huppert SS, Ilagan MX, De Strooper B, Kopan R (май 2005 г.). «Анализ функции Notch в пресомитной мезодерме предполагает независимую от гамма-секретазы роль пресенилинов в дифференцировке сомитов». Developmental Cell . 8 (5): 677–688. doi : 10.1016/j.devcel.2005.02.019 . PMID  15866159.
  67. ^ Wahi K, Bochter MS, Cole SE (январь 2016 г.). «Множественные роли сигнализации Notch во время сомитогенеза позвоночных». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 49 : 68–75. doi : 10.1016/j.semcdb.2014.11.010. PMID  25483003. S2CID  10822545.
  68. ^ Lowell S, Jones P, Le Roux I, Dunne J, Watt FM (май 2000 г.). «Стимулирование дифференцировки эпидермиса человека с помощью дельта-выемчатой ​​сигнализации на границах кластеров стволовых клеток». Current Biology . 10 (9): 491–500. Bibcode : 2000CBio...10..491L. doi : 10.1016/s0960-9822(00)00451-6 . PMID  10801437. S2CID  8927528.
  69. ^ Ezratty EJ, Pasolli HA, Fuchs E (июль 2016 г.). «Ось перемещения Presenilin-2-ARF4 модулирует сигнализацию Notch во время эпидермальной дифференциации». Журнал клеточной биологии . 214 (1): 89–101. doi : 10.1083 /jcb.201508082. PMC 4932368. PMID  27354375. 
  70. ^ Poulson DF (март 1937). «Хромосомные дефекты и эмбриональное развитие Drosophila Melanogaster». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 23 (3): 133–137. Bibcode :1937PNAS...23..133P. doi : 10.1073/pnas.23.3.133 . PMC 1076884 . PMID  16588136. 
  71. ^ ab Furukawa T, Mukherjee S, Bao ZZ, Morrow EM, Cepko CL (май 2000 г.). "rax, Hes1 и notch1 способствуют формированию глии Мюллера постнатальными клетками-предшественниками сетчатки". Neuron . 26 (2): 383–394. doi : 10.1016/S0896-6273(00)81171-X . PMID  10839357. S2CID  16444353.
  72. ^ ab Scheer N, Groth A, Hans S, Campos-Ortega JA (апрель 2001 г.). «Инструктивная функция Notch в содействии глиогенезу в сетчатке данио-рерио». Development . 128 (7): 1099–1107. doi :10.1242/dev.128.7.1099. PMID  11245575.
  73. ^ ab Redmond L, Oh SR, Hicks C, Weinmaster G, Ghosh A (январь 2000 г.). «Ядерная сигнализация Notch1 и регуляция развития дендритов». Nature Neuroscience . 3 (1): 30–40. doi :10.1038/71104. PMID  10607392. S2CID  14774606.
  74. ^ ab Costa RM, Honjo T, Silva AJ (август 2003 г.). «Дефициты обучения и памяти у мышей-мутантов Notch». Current Biology . 13 (15): 1348–1354. Bibcode : 2003CBio...13.1348C. doi : 10.1016/S0960-9822(03)00492-5 . PMID  12906797. S2CID  15150614.
  75. ^ Zhong W, Jiang MM, Weinmaster G, Jan LY, Jan YN (май 1997). «Дифференциальная экспрессия млекопитающих Numb, Numblike и Notch1 предполагает различные роли во время нейрогенеза коры головного мозга у мышей». Development . 124 (10): 1887–1897. doi :10.1242/dev.124.10.1887. PMID  9169836.
  76. ^ Li HS, Wang D, Shen Q, Schonemann MD, Gorski JA, Jones KR и др. (декабрь 2003 г.). «Инактивация Numb и Numblike в эмбриональном дорсальном переднем мозге ухудшает нейрогенез и нарушает кортикальный морфогенез». Neuron . 40 (6): 1105–1118. doi : 10.1016/S0896-6273(03)00755-4 . PMID  14687546. S2CID  6525042.
  77. ^ Rash BG, Lim HD, Breunig JJ, Vaccarino FM (октябрь 2011 г.). «Сигнализация FGF расширяет эмбриональную площадь корковой поверхности, регулируя Notch-зависимый нейрогенез». The Journal of Neuroscience . 31 (43): 15604–15617. doi :10.1523/JNEUROSCI.4439-11.2011. PMC 3235689 . PMID  22031906. 
  78. ^ Rash BG, Tomasi S, Lim HD, Suh CY, Vaccarino FM (июнь 2013 г.). «Кортикальная гирификация, вызванная фактором роста фибробластов 2 в мозге мыши». The Journal of Neuroscience . 33 (26): 10802–10814. doi :10.1523/JNEUROSCI.3621-12.2013. PMC 3693057 . PMID  23804101. 
  79. ^ Androutsellis-Theotokis A, Leker RR, Soldner F, Hoeppner DJ, Ravin R, Poser SW и др. (август 2006 г.). «Сигнализация Notch регулирует количество стволовых клеток in vitro и in vivo». Nature . 442 (7104): 823–826. Bibcode :2006Natur.442..823A. doi :10.1038/nature04940. PMID  16799564. S2CID  4372065.
  80. ^ Rusanescu G, Mao J (октябрь 2014 г.). «Notch3 необходим для нейрональной дифференцировки и созревания во взрослом спинном мозге». Журнал клеточной и молекулярной медицины . 18 (10): 2103–2116. doi :10.1111/jcmm.12362. PMC 4244024. PMID  25164209 . 
  81. ^ Кляйн А.Л., Зилиан О, Сутер Ю, Тейлор В (февраль 2004 г.). «Мышиное онемение регулирует созревание гранулярных клеток в мозжечке». Биология развития . 266 (1): 161–177. дои : 10.1016/j.ydbio.2003.10.017 . ПМИД  14729486.
  82. ^ Huang EJ, Li H, Tang AA, Wiggins AK, Neve RL, Zhong W и др. (январь 2005 г.). «Целенаправленное удаление numb и numblike в сенсорных нейронах раскрывает их основные функции в ветвлении аксонов». Genes & Development . 19 (1): 138–151. doi :10.1101/gad.1246005. PMC 540232 . PMID  15598981. 
  83. ^ Ву Х.Н., Пак Дж.С., Гвон А.Р., Arumugam TV, Джо Д.Г. (декабрь 2009 г.). «Болезнь Альцгеймера и передача сигналов Нотча». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 390 (4): 1093–1097. дои : 10.1016/j.bbrc.2009.10.093. ПМИД  19853579.
  84. ^ Presente A, Andres A, Nye JS (октябрь 2001 г.). «Необходимость Notch во взрослом возрасте для неврологической функции и долголетия». NeuroReport . 12 (15): 3321–3325. doi :10.1097/00001756-200110290-00035. PMID  11711879. S2CID  8329715.
  85. ^ Saura CA, Choi SY, Beglopoulos V, Malkani S, Zhang D, Shankaranarayana Rao BS и др. (апрель 2004 г.). «Потеря функции пресенилина вызывает нарушения памяти и синаптической пластичности, за которыми следует возрастная нейродегенерация». Neuron . 42 (1): 23–36. doi : 10.1016/S0896-6273(04)00182-5 . PMID  15066262. S2CID  17550860.
  86. ^ De Strooper B (ноябрь 2014 г.). «Уроки неудачного исследования γ-секретазы при болезни Альцгеймера». Cell . 159 (4): 721–726. doi : 10.1016/j.cell.2014.10.016 . PMID  25417150.
  87. ^ Куме Т (2012). «Лиганд-зависимая передача сигналов Notch в образовании сосудов». Передача сигналов Notch в эмбриологии и раке . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том 727. С. 210–222. doi :10.1007/978-1-4614-0899-4_16. ISBN 978-1-4614-0898-7. PMID  22399350.
  88. ^ abc Niessen K, Karsan A (май 2008). "Сигнализация Notch в развитии сердца". Circulation Research . 102 (10): 1169–1181. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.108.174318 . PMID  18497317.
  89. ^ Rutenberg JB, Fischer A, Jia H, Gessler M, Zhong TP, Mercola M (ноябрь 2006 г.). «Развитие паттерна атриовентрикулярного канала сердца с помощью факторов транскрипции, связанных с Notch и Hairy». Development . 133 (21): 4381–4390. doi :10.1242/dev.02607. PMC 3619037 . PMID  17021042. 
  90. ^ Kokubo H, Tomita-Miyagawa S, Hamada Y, Saga Y (февраль 2007 г.). «Hesr1 и Hesr2 регулируют формирование атриовентрикулярной границы в развивающемся сердце посредством репрессии Tbx2». Development . 134 (4): 747–755. doi : 10.1242/dev.02777 . PMID  17259303.
  91. ^ аб Тиммерман Л.А., Грего-Бесса Дж., Рая А., Бертран Э., Перес-Помарес Х.М., Диес Дж. и др. (январь 2004 г.). «Нотч способствует эпителиально-мезенхимальному переходу во время развития сердца и онкогенной трансформации». Гены и развитие . 18 (1): 99–115. дои : 10.1101/gad.276304. ПМК 314285 . ПМИД  14701881. 
  92. ^ Crosby CV, Fleming PA, Argraves WS, Corada M, Zanetta L, Dejana E, Drake CJ (апрель 2005 г.). «VE-кадгерин не требуется для формирования зарождающихся кровеносных сосудов, но предотвращает их разборку». Blood . 105 (7): 2771–2776. doi : 10.1182/blood-2004-06-2244 . PMID  15604224.
  93. ^ Noseda M, McLean G, Niessen K, Chang L, Pollet I, Montpetit R и др. (апрель 2004 г.). «Активация Notch приводит к фенотипическим и функциональным изменениям, соответствующим эндотелиально-мезенхимальной трансформации». Circulation Research . 94 (7): 910–917. doi : 10.1161/01.RES.0000124300.76171.C9 . PMID  14988227.
  94. ^ Rones MS, McLaughlin KA, Raffin M, Mercola M (сентябрь 2000 г.). «Serrate и Notch определяют судьбу клеток в области сердца, подавляя кардиомиогенез». Development . 127 (17): 3865–3876. doi :10.1242/dev.127.17.3865. PMID  10934030.
  95. ^ Nemir M, Croquelois A, Pedrazzini T, Radtke F (июнь 2006 г.). «Индукция кардиогенеза в эмбриональных стволовых клетках посредством снижения регуляции сигнализации Notch1». Circulation Research . 98 (12): 1471–1478. doi : 10.1161/01.RES.0000226497.52052.2a . PMID  16690879.
  96. ^ Croquelois A, Domenighetti AA, Nemir M, Lepore M, Rosenblatt-Velin N, Radtke F, Pedrazzini T (декабрь 2008 г.). «Контроль адаптивного ответа сердца на стресс через путь рецептора Notch1». Журнал экспериментальной медицины . 205 (13): 3173–3185. doi :10.1084/jem.20081427. PMC 2605223. PMID  19064701 . 
  97. ^ Collesi C, Zentilin L, Sinagra G, Giacca M (октябрь 2008 г.). «Сигнализация Notch1 стимулирует пролиферацию незрелых кардиомиоцитов». Журнал клеточной биологии . 183 (1): 117–128. doi :10.1083/jcb.200806091. PMC 2557047. PMID  18824567 . 
  98. ^ Campa VM, Gutiérrez-Lanza R, Cerignoli F, Díaz-Trelles R, Nelson B, Tsuji T и др. (октябрь 2008 г.). «Notch активирует повторный вход в клеточный цикл и прогрессию в покоящихся кардиомиоцитах». Журнал клеточной биологии . 183 (1): 129–141. doi : 10.1083 /jcb.200806104. PMC 2557048. PMID  18838555. 
  99. ^ Zhao L, Borikova AL, Ben-Yair R, Guner-Ataman B, MacRae CA, Lee RT и др. (январь 2014 г.). «Сигнализация Notch регулирует пролиферацию кардиомиоцитов во время регенерации сердца у данио-рерио». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (4): 1403–1408. Bibcode : 2014PNAS..111.1403Z. doi : 10.1073 /pnas.1311705111 . PMC 3910613. PMID  24474765. 
  100. ^ Teske CM. "Эволюционирующая роль сигнализации Notch в регенерации сердца у данио-рерио Danio rerio". Researchgate.com . Получено 4 октября 2022 г.
  101. ^ Wang J, Sridurongrit S, Dudas M, Thomas P, Nagy A, Schneider MD и др. (октябрь 2005 г.). «Трансформация атриовентрикулярной подушки опосредована ALK2 в развивающемся сердце мыши». Developmental Biology . 286 (1): 299–310. doi :10.1016/j.ydbio.2005.07.035. PMC 1361261 . PMID  16140292. 
  102. ^ Xin M, Small EM, van Rooij E, Qi X, Richardson JA, Srivastava D и др. (май 2007 г.). «Важнейшие роли фактора транскрипции bHLH Hrt2 в подавлении экспрессии предсердных генов и поддержании постнатальной сердечной функции». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (19): 7975–7980. Bibcode : 2007PNAS..104.7975X. doi : 10.1073 /pnas.0702447104 . PMC 1876557. PMID  17468400. 
  103. ^ High FA, Zhang M, Proweller A, Tu L, Parmacek MS, Pear WS, Epstein JA (февраль 2007 г.). «Важная роль Notch в нервном гребне во время развития сердечно-сосудистой системы и дифференциации гладких мышц». Журнал клинических исследований . 117 (2): 353–363. doi :10.1172/JCI30070. PMC 1783803. PMID  17273555 . 
  104. ^ Hellström M, Phng LK, Hofmann JJ, Wallgard E, Coultas L, Lindblom P и др. (февраль 2007 г.). «Передача сигналов Dll4 через Notch1 регулирует образование кончиков клеток во время ангиогенеза». Nature . 445 (7129): 776–780. Bibcode :2007Natur.445..776H. doi :10.1038/nature05571. PMID  17259973. S2CID  4407198.
  105. ^ Leslie JD, Ariza-McNaughton L, Bermange AL, McAdow R, Johnson SL, Lewis J (март 2007 г.). «Эндотелиальная сигнализация лигандом Notch Delta-like 4 ограничивает ангиогенез». Development . 134 (5): 839–844. doi : 10.1242/dev.003244 . PMID  17251261.
  106. ^ Лобов ИБ, Ренард РА, Пападопулос Н, Гейл НВ, Терстон Г, Янкопулос ГД, Виганд СДЖ (февраль 2007 г.). «Дельта-подобный лиганд 4 (Dll4) индуцируется VEGF как отрицательный регулятор ангиогенного прорастания». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (9): 3219–3224. Bibcode : 2007PNAS..104.3219L. doi : 10.1073/pnas.0611206104 . PMC 1805530. PMID  17296940 . 
  107. ^ Siekmann AF, Lawson ND (февраль 2007 г.). «Сигнализация Notch ограничивает поведение ангиогенных клеток в развивающихся артериях данио-рерио». Nature . 445 (7129): 781–784. Bibcode :2007Natur.445..781S. doi :10.1038/nature05577. PMID  17259972. S2CID  4349541.
  108. ^ ab Siekmann AF, Lawson ND (2007). «Сигнализация Notch и регуляция ангиогенеза». Клеточная адгезия и миграция . 1 (2): 104–106. doi :10.4161/cam.1.2.4488. PMC 2633979. PMID  19329884 . 
  109. ^ Zachary I, Gliki G (февраль 2001 г.). «Механизмы передачи сигналов, опосредующие биологические действия семейства факторов роста эндотелия сосудов». Cardiovascular Research . 49 (3): 568–581. doi : 10.1016/S0008-6363(00)00268-6 . PMID  11166270.
  110. ^ Williams CK, Li JL, Murga M, Harris AL, Tosato G (февраль 2006 г.). «Повышенная регуляция лиганда Notch Delta-like 4 ингибирует функцию эндотелиальных клеток, индуцированную VEGF». Blood . 107 (3): 931–939. doi :10.1182/blood-2005-03-1000. PMC 1895896 . PMID  16219802. 
  111. ^ Lawson ND, Scheer N, Pham VN, Kim CH, Chitnis AB, Campos-Ortega JA, Weinstein BM (октябрь 2001 г.). «Сигнализация Notch необходима для артериовенозной дифференциации во время эмбрионального сосудистого развития». Development . 128 (19): 3675–3683. doi :10.1242/dev.128.19.3675. PMID  11585794.
  112. ^ Apelqvist A, Li H, Sommer L, Beatus P, Anderson DJ, Honjo T и др. (август 1999 г.). «Сигнализация Notch контролирует дифференцировку клеток поджелудочной железы». Nature . 400 (6747): 877–881. Bibcode :1999Natur.400..877A. doi :10.1038/23716. PMID  10476967. S2CID  4338027.
  113. ^ Lammert E, Brown J, Melton DA (июнь 2000 г.). «Экспрессия гена Notch во время органогенеза поджелудочной железы». Механизмы развития . 94 (1–2): 199–203. doi :10.1016/S0925-4773(00)00317-8. PMID  10842072. S2CID  9931966.
  114. ^ Field HA, Dong PD, Beis D, Stainier DY (сентябрь 2003 г.). «Формирование пищеварительной системы у данио-рерио. II. Морфогенез поджелудочной железы». Developmental Biology . 261 (1): 197–208. doi :10.1016/S0012-1606(03)00308-7. PMID  12941629.
  115. ^ Дженсен Дж., Педерсен Э.Э., Галанте П., Хальд Дж., Хеллер Р.С., Ишибаши М. и др. (январь 2000 г.). «Контроль развития эндодермальной эндокринной системы с помощью Hes-1». Природная генетика . 24 (1): 36–44. дои : 10.1038/71657. PMID  10615124. S2CID  52872659.
  116. ^ Jensen J (январь 2004). «Факторы регуляции генов в развитии поджелудочной железы». Developmental Dynamics . 229 (1): 176–200. doi : 10.1002/dvdy.10460 . PMID  14699589.
  117. ^ Norgaard GA, Jensen JN, Jensen J (декабрь 2003 г.). «Сигнализация FGF10 поддерживает состояние клеток-предшественников поджелудочной железы, раскрывая новую роль Notch в развитии органов» . Developmental Biology . 264 (2): 323–338. doi : 10.1016/j.ydbio.2003.08.013 . PMID  14651921.
  118. ^ ab Crosnier C, Vargesson N, Gschmeissner S, Ariza-McNaughton L, Morrison A, Lewis J (март 2005 г.). «Сигнализация Delta-Notch контролирует приверженность секреторной судьбе в кишечнике данио-рерио». Development . 132 (5): 1093–1104. doi : 10.1242/dev.01644 . PMID  15689380.
  119. ^ Yamada T, Yamazaki H, Yamane T, Yoshino M, Okuyama H, Tsuneto M и др. (март 2003 г.). «Регуляция развития остеокластов с помощью сигнализации Notch, направленной на предшественников остеокластов и через стромальные клетки». Blood . 101 (6): 2227–2234. doi : 10.1182/blood-2002-06-1740 . PMID  12411305.
  120. ^ Watanabe N, Tezuka Y, Matsuno K, Miyatani S, Morimura N, Yasuda M и др. (2003). «Подавление дифференциации и пролиферации ранних хондрогенных клеток с помощью Notch». Journal of Bone and Mineral Metabolism . 21 (6): 344–352. doi :10.1007/s00774-003-0428-4. PMID  14586790. S2CID  1881239.
  121. ^ Göthert JR, Brake RL, Smeets M, Dührsen U, Begley CG, Izon DJ (ноябрь 2007 г.). «Активация пути NOTCH1 является ранним признаком лейкемогенеза SCL T». Blood . 110 (10): 3753–3762. doi : 10.1182/blood-2006-12-063644 . PMID  17698635.
  122. ^ Weng AP, Ferrando AA, Lee W, Morris JP, Silverman LB, Sanchez-Irizarry C и др. (октябрь 2004 г.). «Активирующие мутации NOTCH1 при остром лимфобластном лейкозе Т-клеток человека». Science . 306 (5694): 269–271. Bibcode :2004Sci...306..269W. CiteSeerX 10.1.1.459.5126 . doi :10.1126/science.1102160. PMID  15472075. S2CID  24049536. 
  123. ^ Palomero T, Lim WK, Odom DT, Sulis ML, Real PJ, Margolin A и др. (ноябрь 2006 г.). «NOTCH1 напрямую регулирует c-MYC и активирует транскрипционную сеть прямой связи, способствующую росту лейкозных клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (48): 18261–18266. Bibcode : 2006PNAS..10318261P. doi : 10.1073 /pnas.0606108103 . PMC 1838740. PMID  17114293. 
  124. ^ Rampias T, Vgenopoulou P, Avgeris M, Polyzos A, Stravodimos K, Valavanis C и др. (октябрь 2014 г.). «Новая роль супрессора опухолей для пути Notch при раке мочевого пузыря». Nature Medicine . 20 (10): 1199–1205. doi :10.1038/nm.3678. PMID  25194568. S2CID  5390234.
  125. ^ Ристич Петрович А, Стоканович Д, Стойнев С, Потич Флоранович М, Крстич М, Джорджевич И и др. (Июль 2022 г.). «Связь между экспрессией NOTCH3 и клиническим исходом уротелиального рака мочевого пузыря у пациентов». Bosnian Journal of Basic Medical Sciences . 22 (4): 523–530. doi :10.17305/bjbms.2021.6767. PMC 9392971 . PMID  35073251. 
  126. ^ Zhang R, Li S, Schippers K, Eimers B, Niu J, Hornung BV, van den Hout MC, van Ijcken WF, Peppelenbosch MP, Smits R (июнь 2024 г.). «Изучение влияния мутаций AXIN1 на развитие HCC: выводы из линий клеток рака печени с мутацией AXIN1, восстановленных с помощью CRISPR/Cas9». PLOS ONE . 19 (6): e0304607. doi : 10.1371/journal.pone.0304607 . PMC 11161089. PMID  38848383 .  
  127. ^ Purow B (2012). «Ингибирование Notch как многообещающий новый подход к терапии рака». Notch Signaling in Embryology and Cancer . Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 727. pp. 305–319. doi :10.1007/978-1-4614-0899-4_23. ISBN 978-1-4614-0898-7. PMC  3361718 . PMID  22399357.
  128. ^ Espinoza I, Miele L (август 2013 г.). «Ингибиторы Notch для лечения рака». Pharmacology & Therapeutics . 139 (2): 95–110. doi :10.1016/j.pharmthera.2013.02.003. PMC 3732476. PMID  23458608 . 
  129. ^ "Ингибиторы Notch могут помочь преодолеть резистентность к терапии при ER-положительном раке молочной железы". 2015. Архивировано из оригинала 2015-02-05 . Получено 2015-02-05 .
  130. ^ Ramirez Williams L, Brüggemann K, Hubert M, Achmad N, Kiesel L, Schäfer SD и др. (декабрь 2019 г.). «Ингибирование γ-секретазы влияет на жизнеспособность, апоптоз и фенотип стволовых клеток эндометриоидных клеток». Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 98 (12): 1565–1574. doi : 10.1111/aogs.13707 . PMID  31424097.
  131. ^ Schüring AN, Dahlhues B, Korte A, Kiesel L, Titze U, Heitkötter B и др. (март 2018 г.). «Маркеры эндометриальных стволовых клеток notch-1 и numb связаны с эндометриозом». Reproductive Biomedicine Online . 36 (3): 294–301. doi :10.1016/j.rbmo.2017.11.010. PMID  29398419. S2CID  4912558.
  132. ^ Götte M, Wolf M, Staebler A, Buchweitz O, Kelsch R, Schüring AN, Kiesel L (июль 2008 г.). «Повышенная экспрессия маркера взрослых стволовых клеток Musashi-1 при эндометриозе и эндометриальной карциноме». Журнал патологии . 215 (3): 317–329. doi :10.1002/path.2364. PMID  18473332. S2CID  206323361.
  133. ^ Erni ST, Gill JC, Palaferri C, Fernandes G, Buri M, Lazarides K и др. (13 августа 2021 г.). «Генерация волосковых клеток в моделях кохлеарной культуры, опосредованная новыми ингибиторами γ-секретазы». Frontiers in Cell and Developmental Biology . 9. Frontiers Media SA: 710159. doi : 10.3389/fcell.2021.710159 . PMC 8414802. PMID  34485296 . 
  134. ^ Самараджива А., Жак Б. Э., Дабдуб А. (май 2019 г.). «Терапевтический потенциал сигнализации Wnt и Notch и эпигенетическая регуляция в регенерации сенсорных волосковых клеток млекопитающих». Молекулярная терапия . 27 (5). Elsevier BV: 904–911. doi : 10.1016/j.ymthe.2019.03.017. PMC 6520458. PMID  30982678 . 
  135. ^ Collier JR, Monk NA, Maini PK, Lewis JH (декабрь 1996 г.). «Формирование паттерна латеральным торможением с обратной связью: математическая модель межклеточной сигнализации дельта-выемки». Журнал теоретической биологии . 183 (4): 429–446. Bibcode : 1996JThBi.183..429C. doi : 10.1006/jtbi.1996.0233. PMID  9015458.
  136. ^ ab Berkemeier F, Page KM (июнь 2023 г.). "Динамика связи двумерной сигнализации Notch-Delta". Mathematical Biosciences . 360 : 109012. doi : 10.1016/j.mbs.2023.109012 . PMID  37142213.
  137. ^ Василопулос Г., Пейнтер К.Дж. (март 2016 г.). «Формирование паттерна в дискретных клеточных тканях при прямом контакте клеток на основе филоподий на большом расстоянии». Математические биологические науки . 273 : 1–15. doi : 10.1016/j.mbs.2015.12.008. PMID  26748293.
  138. ^ Eisen JS (2010-07-27). "Рекомендация мнений факультета о том, что динамические филоподии передают прерывистый сигнал Delta-Notch для управления уточнением паттерна во время латерального торможения". doi : 10.3410/f.4361976.4187082 . {{cite web}}: Отсутствует или пусто |url=( помощь )
  139. ^ Коэн М., Баум Б., Миодауник М. (июнь 2011 г.). «Значение структурированного шума в генерации самоорганизующихся тканевых паттернов посредством контактно-опосредованной клеточно-клеточной сигнализации». Журнал Королевского общества, Интерфейс . 8 (59): 787–798. doi :10.1098/rsif.2010.0488. PMC 3104346. PMID  21084342 . 
  140. ^ Binshtok U, Sprinzak D (2018). «Моделирование реакции Notch». В Borggrefe T, Giaimo B (ред.). Молекулярные механизмы сигнализации Notch . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Т. 1066. Cham: Springer International Publishing. стр. 79–98. doi :10.1007/978-3-319-89512-3_5. ISBN 978-3-319-89512-3. PMC  6879322 . PMID  30030823.
  141. ^ Hunter GL, Hadjivasiliou Z, Bonin H, He L, Perrimon N, Charras G, Baum B (июль 2016 г.). «Координированный контроль сигнализации Notch/Delta и прогрессии клеточного цикла приводит к опосредованному латеральным торможением паттернированию тканей». Development . 143 (13): 2305–2310. doi :10.1242/dev.134213. PMC 4958321 . PMID  27226324. 

Внешние ссылки