холестерин + 3 НАДФН + 3 Н + + 3 О 2 ⇄ прегненолон + 4-метилпентаналь + 3 НАДФ + + 3 Н 2 О
P450scc является членом суперсемейства ферментов цитохрома P450 (семейство 11, подсемейство A, полипептид 1) и кодируется геном CYP11A1 . [6]
Номенклатура
Систематическое название этого класса ферментов — холестерин, восстановленный надпочечниковый ферредоксин:кислород оксидоредуктаза (расщепляющая боковую цепь) . Другие имена включают:
Тканевая и внутриклеточная локализация
Самый высокий уровень системы расщепления боковой цепи холестерина обнаружен в коре надпочечников и желтом теле . [5] Система также экспрессируется на высоких уровнях в стероидогенных тека-клетках яичников и клетках Лейдига в семенниках. [5] Во время беременности плацента также экспрессирует значительные уровни этой ферментной системы. [7] P450scc также присутствует в гораздо меньших количествах в некоторых других типах тканей, включая мозг. [8] В коре надпочечников концентрация адренодоксина аналогична концентрации P450scc, но адренодоксинредуктаза экспрессируется на более низких уровнях. [9]
Иммунофлуоресцентные исследования с использованием специфических антител против ферментов системы P450scc показали, что белки локализуются исключительно внутри митохондрий. [10] [11] P450scc связан с внутренней митохондриальной мембраной , обращенной внутрь (матрикс). [12] [13] Адренодоксин и адренодоксинредуктаза представляют собой растворимые периферические мембранные белки, расположенные внутри митохондриального матрикса, которые, по-видимому, связываются друг с другом в первую очередь посредством электростатических взаимодействий. [14]
Механизм действия
P450scc катализирует превращение холестерина в прегненолон в трех монооксигеназных реакциях. Они включают 2 гидроксилирования боковой цепи холестерина, в результате которых образуется сначала 22R-гидроксихолестерин, а затем 20альфа,22R-дигидроксихолестерин. На последнем этапе разрывается связь между атомами углерода 20 и 22, что приводит к образованию прегненолона и изокапронового альдегида.
На каждый этап монооксигеназы требуется 2 электрона ( восстанавливающие эквиваленты ). Исходным источником электронов является НАДФН. [15] Электроны передаются от НАДФН к P450scc с помощью двух белков-переносчиков электронов: адренодоксинредуктазы [16] и адренодоксин . [17] [18] Все три белка вместе составляют комплекс расщепления боковой цепи холестерина.
Участие трех белков в реакции расщепления боковой цепи холестерина поднимает вопрос о том, функционируют ли эти три белка как тройной комплекс редуктаза:адренодоксин:P450. Как спектроскопические исследования связывания адренодоксин с P450scc, так и кинетические исследования в присутствии различных концентраций адренодоксинредуктазы показали, что редуктаза конкурирует с P450scc за связывание с адренодоксином. Эти результаты показали, что образование функционального тройного комплекса невозможно. [17] В результате этих исследований был сделан вывод, что сайты связывания адренодоксина с его редуктазой и с P450 перекрываются и, как следствие, адренодоксин функционирует как мобильный переносчик электронов между редуктазой и P450. [17] Эти выводы были подтверждены структурным анализом комплекса адренодоксин-Р450. [19]
Процесс переноса электрона от НАДФН к P450scc не является тесно связанным; то есть при переносе электронов от адренодоксинредуктазы через адренодоксин к P450scc определенная часть электронов утекает за пределы цепи и реагирует с O 2 , образуя супероксидные радикалы. [20] Стероидогенные клетки включают в себя разнообразный набор антиоксидантных систем, которые справляются с радикалами, вырабатываемыми стероидогенными ферментами. [21]
Регулирование
В каждой стероидогенной клетке экспрессия белков системы P450scc регулируется специфичной для данного типа клеток трофической гормональной системой. [5] В клетках коры надпочечников из пучковой зоны экспрессия мРНК, кодирующих все три белка P450scc, индуцируется кортикотропином (АКТГ). [11] [22] Трофические гормоны увеличивают экспрессию гена CYP11A1 посредством факторов транскрипции , таких как стероидогенный фактор 1 (SF-1), α-изоформы активирующего белка 2 (AP-2) у человека и многих других. [22] [23] Производство этого фермента преимущественно ингибируется ядерным рецептором DAX-1 . [22]
P450scc всегда активен, однако его активность ограничена поступлением холестерина во внутреннюю мембрану. Таким образом , поставка холестерина в эту мембрану (из внешней митохондриальной мембраны ) считается истинным этапом, ограничивающим скорость производства стероидов. Этот этап опосредуется в первую очередь стероидогенным острым регуляторным белком (StAR или STARD1). При стимуляции клетки выработкой стероида количество StAR, доступное для переноса холестерина во внутреннюю мембрану, ограничивает скорость реакции (острая фаза). Считается, что при длительной (хронической) стимуляции поступление холестерина больше не становится проблемой и что способность системы вырабатывать стероиды (т. е. уровень P450scc в митохондриях) теперь становится более важной.
Кортикотропин (АКТГ) – это гормон, который выделяется передней долей гипофиза в ответ на стрессовые ситуации. Исследование стероидогенной способности коры надпочечников у детей раннего возраста с острым респираторным заболеванием показало, что действительно во время болезненного состояния происходит специфическое повышение стероидогенной способности к синтезу глюкокортикоида кортизола, но не к секретируемым минералокортикоиду альдостерону или андрогену ДГЭАС. из других зон коры надпочечников. [24]
Патология
Мутации в гене CYP11A1 приводят к дефициту стероидных гормонов, вызывая в небольшом количестве случаев редкое и потенциально смертельное состояние – липоидную врожденную гиперплазию надпочечников . [25] [26] [27] Дефицит CYP11A1 может привести к гиперпигментации, гипогликемии и рецидивирующим инфекциям. [28]
Ингибиторы
Ингибиторы ферментов расщепления боковой цепи холестерина включают, среди прочего, аминоглутетимид , кетоконазол и митотан . [29] [30] [31]
^ abc ENSG00000288362 GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000140459, ENSG00000288362 - Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032323 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ abcd Ханукоглу I (декабрь 1992 г.). «Стероидогенные ферменты: структура, функции и роль в регуляции биосинтеза стероидных гормонов». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 43 (8): 779–804. дои : 10.1016/0960-0760(92)90307-5. PMID 22217824. S2CID 112729.
^ «Ген Энтреза: цитохром P450 CYP11A1, семейство 11, подсемейство A, полипептид 1» .
^ Штраус Дж. Ф., Мартинес Ф., Кириакиду М. (февраль 1996 г.). «Синтез плацентарных стероидных гормонов: уникальные особенности и вопросы без ответа». Биология размножения . 54 (2): 303–311. дои : 10.1095/biolreprod54.2.303 . ПМИД 8788180.
^ Стоффель-Вагнер Б (декабрь 2001 г.). «Метаболизм нейростероидов в мозге человека». Европейский журнал эндокринологии . 145 (6): 669–679. дои : 10.1530/eje.0.1450669 . ПМИД 11720889.
^ Ханукоглу I, Ханукоглу Z (май 1986 г.). «Стехиометрия митохондриальных цитохромов P-450, адренодоксин и адренодоксинредуктаза в коре надпочечников и желтом теле. Значение для мембранной организации и регуляции генов». Европейский журнал биохимии . 157 (1): 27–31. дои : 10.1111/j.1432-1033.1986.tb09633.x . ПМИД 3011431.
^ Ханукоглу I, Сух Б.С., Химмельхох С., Амстердам А (октябрь 1990 г.). «Индукция и митохондриальная локализация ферментов системы цитохрома P450scc в нормальных и трансформированных клетках гранулезы яичников». Журнал клеточной биологии . 111 (4): 1373–1381. дои : 10.1083/jcb.111.4.1373. ПМК 2116250 . ПМИД 2170421.
^ аб Ханукоглу I, Фейхтвангер Р., Ханукоглу А (ноябрь 1990 г.). «Механизм индукции кортикотропином и цАМФ ферментов митохондриальной системы цитохрома P450 в клетках коры надпочечников». Журнал биологической химии . 265 (33): 20602–20608. дои : 10.1016/S0021-9258(17)30545-8 . ПМИД 2173715.
^ Топологические исследования цитохромов P-450scc и P-45011 бета во внутренних митохондриальных мембранах надпочечников крупного рогатого скота. Эффекты контролируемого триптического пищеварения. Ж. Биол. хим. 1979 254:10443-8.
^ Фаркаш Ю., Тимберг Р., Орли Дж. (апрель 1986 г.). «Получение антисыворотки к расщеплению боковой цепи холестерина цитохрома Р-450 крысы и ее использование для ультраструктурной локализации иммунореактивного фермента методом белка А-золота». Эндокринология . 118 (4): 1353–1365. дои : 10.1210/эндо-118-4-1353 . ПМИД 3948785.
^ Ханукоглу I, Привалле, Коннектикут, Джефкоат, ЧР (май 1981 г.). «Механизмы ионной активации цитохромов митохондрий надпочечников P-450scc и P-45011 бета». Журнал биологической химии . 256 (9): 4329–4335. дои : 10.1016/S0021-9258(19)69437-8 . ПМИД 6783659.
^ Ханукоглу I, Рапопорт Р. (1995). «Пути и регуляция продукции НАДФН в стероидогенных митохондриях». Эндокринные исследования . 21 (1–2): 231–241. дои : 10.3109/07435809509030439. ПМИД 7588385.
^ Ханукоглу И., Гутфингер Т., Ханиу М., Шивели Дж.Э. (декабрь 1987 г.). «Выделение кДНК адренодоксинредуктазы (ферредоксин-НАДФ + редуктаза). Значение для митохондриальных систем цитохрома P-450». Европейский журнал биохимии . 169 (3): 449–455. дои : 10.1111/j.1432-1033.1987.tb13632.x . ПМИД 3691502.
^ abc Hanukoglu I, Jefcoate CR (апрель 1980 г.). «Митохондриальный цитохром P-450scc. Механизм транспорта электронов адренодоксином». Журнал биологической химии . 255 (7): 3057–3061. дои : 10.1016/S0021-9258(19)85851-9 . ПМИД 6766943.
^ Ханукоглу I, Шпицберг В., Бампус Дж.А., Дус К.М., Джефкоат CR (май 1981 г.). «Митохондриальный цитохром P-450scc надпочечников. Взаимодействие холестерина и адренодоксина в равновесии и во время обмена». Журнал биологической химии . 256 (9): 4321–4328. дои : 10.1016/S0021-9258(19)69436-6 . ПМИД 7217084.
^ Струшкевич Н, Маккензи Ф, Черкесова Т, Грабовец И, Усанов С, Парк Х.В. (июнь 2011 г.). «Структурная основа биосинтеза прегненолона митохондриальной монооксигеназной системой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (25): 10139–10143. Бибкод : 2011PNAS..10810139S. дои : 10.1073/pnas.1019441108 . ПМК 3121847 . ПМИД 21636783.
^ Ханукоглу И., Рапопорт Р., Вайнер Л., Склан Д. (сентябрь 1993 г.). «Утечка электронов из митохондриальной системы НАДФН-адренодоксинредуктаза-адренодоксин-P450scc (расщепление боковой цепи холестерина)». Архив биохимии и биофизики . 305 (2): 489–498. дои : 10.1006/abbi.1993.1452. ПМИД 8396893.
^ Ханукоглу I (2006). «Антиоксидантные защитные механизмы против активных форм кислорода (АФК), генерируемых митохондриальными системами P450 в стероидогенных клетках». Обзоры метаболизма лекарств . 38 (1–2): 171–196. дои : 10.1080/03602530600570040. PMID 16684656. S2CID 10766948.
^ abc Lavoie HA, King SR (август 2009 г.). «Регуляция транскрипции стероидогенных генов: STARD1, CYP11A1 и HSD3B». Экспериментальная биология и медицина . 234 (8): 880–907. дои : 10.3181/0903-MR-97. PMID 19491374. S2CID 5350278.
^ Го IC, Ши MC, Лан HC, Сюй NC, Ху MC, Чунг BC (июль 2007 г.). «Регуляция транскрипции человеческого CYP11A1 в гонадах и надпочечниках». Журнал биомедицинской науки . 14 (4): 509–515. doi : 10.1007/s11373-007-9177-z. ПМИД 17594537.
^ Ханукоглу А, Фрид Д, Накаш I, Ханукоглу I (ноябрь 1995 г.). «Избирательное увеличение стероидогенной способности надпочечников при острых респираторных заболеваниях у детей раннего возраста». Европейский журнал эндокринологии . 133 (5): 552–556. дои : 10.1530/eje.0.1330552. PMID 7581984. S2CID 44439040.
^ аль Кандари Х, Кацумата Н, Александр С, Расул М.А. (август 2006 г.). «Гомозиготная мутация гена фермента расщепления боковой цепи P450 (CYP11A1) у 46 пациентов XY с недостаточностью надпочечников, полной сменой пола и агенезией мозолистого тела». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 91 (8): 2821–2826. дои : 10.1210/jc.2005-2230. ПМИД 16705068.
^ Ким С.Дж., Лин Л., Хуан Н., Куигли Калифорния, АвРаскин Т.В., Ачерманн Дж.К., Миллер В.Л. (март 2008 г.). «Тяжелая комбинированная недостаточность надпочечников и гонад, вызванная новыми мутациями фермента расщепления боковой цепи холестерина, P450scc». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 93 (3): 696–702. дои : 10.1210/jc.2007-2330. ПМК 2266942 . ПМИД 18182448.
^ FBuonocore F, Ахерманн Дж.К. (2020). «Первичная надпочечниковая недостаточность: новые генетические причины и их долгосрочные последствия». Клиническая эндокринология . 92 (1): 11–20. дои : 10.1111/cen.14109. ПМК 6916405 . ПМИД 31610036.
^ Беккер К.Л. (2001). Принципы и практика эндокринологии и обмена веществ. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 735–. ISBN978-0-7817-1750-2.
↑ Джеймсон Дж.Л., Де Гроот Ж.Д. (18 мая 2010 г.). Эндокринология - Электронная книга: Взрослая и детская. Elsevier Науки о здоровье. стр. 301–302. ISBN978-1-4557-1126-0.
^ Ортис де Монтеллано PR (13 марта 2015 г.). Цитохром P450: структура, механизм и биохимия. Спрингер. стр. 851–879. ISBN978-3-319-12108-6.
дальнейшее чтение
Хельмберг А (август 1993 г.). «Гены близнецов и эндокринные заболевания: гены CYP21 и CYP11B». Акта Эндокринологика . 129 (2): 97–108. дои : 10.1530/acta.0.1290097. ПМИД 8372604.
Пападопулос В., Амри Х., Буджрад Н., Касио С., Калти М., Гарнье М. и др. (январь 1997 г.). «Периферический бензодиазепиновый рецептор в транспорте холестерина и стероидогенезе». Стероиды . 62 (1): 21–28. дои : 10.1016/S0039-128X(96)00154-7 . PMID 9029710. S2CID 1977513.
Стокко DM (июнь 2000 г.). «Внутримитохондриальный перенос холестерина». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1486 (1): 184–197. дои : 10.1016/S1388-1981(00)00056-1. ПМИД 10856721.
Кристенсен В.Н., Куре Э.Х., Эрикштейн Б., Харада Н., Бёрресен-Дейл А. (октябрь 2001 г.). «Генетическая восприимчивость и эстрогеноподобные соединения окружающей среды». Мутационные исследования . 482 (1–2): 77–82. дои : 10.1016/S0027-5107(01)00212-3. ПМИД 11535251.
Штраус Дж. Ф. (ноябрь 2003 г.). «Некоторые новые мысли о патофизиологии и генетике синдрома поликистозных яичников». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 997 (1): 42–48. Бибкод : 2003NYASA.997...42S. дои : 10.1196/анналы.1290.005. PMID 14644808. S2CID 23559461.
Вада А., Уотерман М.Р. (ноябрь 1992 г.). «Идентификация посредством сайт-направленного мутагенеза двух остатков лизина в цитохроме P450, расщепляющем боковую цепь холестерина, которые необходимы для связывания адренодоксинов». Журнал биологической химии . 267 (32): 22877–22882. дои : 10.1016/S0021-9258(18)50028-4 . ПМИД 1429635.
Ху MC, Го IC, Линь Дж. Х., Чунг BC (март 1991 г.). «Регулируемая экспрессия цитохрома P-450scc (фермента, расщепляющего боковую цепь холестерина) в культивируемых клеточных линиях, обнаруживаемых с помощью антител против экспрессируемого бактериями человеческого белка». Биохимический журнал . 274 (Часть 3): 813–817. дои : 10.1042/bj2740813. ПМК 1149983 . ПМИД 1849407.
Спаркс Р.С., Клисак И., Миллер В.Л. (июнь 1991 г.). «Региональное картирование генов, кодирующих стероидогенные ферменты человека: P450scc до 15q23-q24, адренодоксин до 11q22; адренодоксинредуктаза до 17q24-q25; и P450c17 до 10q24-q25». ДНК и клеточная биология . 10 (5): 359–365. дои : 10.1089/dna.1991.10.359. ПМИД 1863359.
Коглан В.М., Викери Л.Е. (октябрь 1991 г.). «Сайт-специфические мутации ферредоксина человека, которые влияют на связывание с ферредоксинредуктазой и цитохромом P450scc». Журнал биологической химии . 266 (28): 18606–18612. дои : 10.1016/S0021-9258(18)55106-1 . ПМИД 1917982.
Чунг Б.К., Маттесон К.Дж., Вотилайнен Р., Мохандас Т.К., Миллер В.Л. (декабрь 1986 г.). «Человеческий фермент расщепления боковой цепи холестерина, P450scc: клонирование кДНК, присвоение гена хромосоме 15 и экспрессия в плаценте». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (23): 8962–8966. Бибкод : 1986PNAS...83.8962C. дои : 10.1073/pnas.83.23.8962 . ПМК 387054 . ПМИД 3024157.
Морохаси К., Согава К., Омура Т., Фуджи-Курияма Ю. (апрель 1987 г.). «Геновая структура человеческого цитохрома P-450 (SCC), холестерин-десмолазы». Журнал биохимии . 101 (4): 879–887. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a121955. ПМИД 3038854.
Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэпирование: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–174. дои : 10.1016/0378-1119(94)90802-8. ПМИД 8125298.
Гарани Н., Уотерворт Д.М., Бэтти С., Уайт Д., Гиллинг-Смит С., Конвей Г.С. и др. (март 1997 г.). «Связь гена синтеза стероидов CYP11a с синдромом поликистозных яичников и гиперандрогенией». Молекулярная генетика человека . 6 (3): 397–402. дои : 10.1093/hmg/6.3.397 . ПМИД 9147642.
Сузуки Ю, Ёситомо-Накагава К, Маруяма К, Суяма А, Сугано С (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика библиотеки кДНК, обогащенной по полной длине и по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–156. дои : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3. ПМИД 9373149.
Хукканен Дж., Мянтюля М., Кангас Л., Вирта П., Хаккола Дж., Паакки П. и др. (февраль 1998 г.). «Экспрессия генов цитохрома P450, кодирующих ферменты, активные в метаболизме тамоксифена в эндометрии матки человека». Фармакология и токсикология . 82 (2): 93–97. doi :10.1111/j.1600-0773.1998.tb01404.x. ПМИД 9498238.
