PDCD1LG2

Белкокодирующий ген у вида Homo sapiens

Лиганд 2 программируемой гибели клеток 1 (также известный как PD-L2, B7-DC) представляет собой белок , который у человека кодируется геном PDCD1LG2 . ^{[5] [6]} PDCD1LG2 также обозначался как CD273 ( кластер дифференцировки 273). PDCD1LG2 представляет собой лиганд рецептора иммунных контрольных точек , который играет роль в негативной регуляции адаптивного иммунного ответа. ^{[5] [7]} PD-L2 является одним из двух известных лигандов белка 1 запрограммированной клеточной смерти (PD-1). ^[5]

Состав

Рентгеновская кристаллографическая структура высокоаффинного мутантного комплекса hPDL2-hPD1 (1,986 Å), описанная Таном и Кимом, PNAS 2019. hPD-1: зеленый/синий, hPD-L2: красный/оранжевый/желтый

PD-L2 представляет собой рецептор клеточной поверхности, принадлежащий семейству белков B7 . ^[8] Он состоит как из иммуноглобулиноподобного вариабельного домена , так и из иммуноглобулиноподобного константного домена во внеклеточной области, трансмембранного домена и цитоплазматического домена. ^[8] PD-L2 имеет значительную гомологию последовательности с другими белками B7, ^[9] но не содержит предполагаемой связывающей последовательности для CD28/CTLA4 , а именно SQDXXXELY или XXXYXXRT. ^[9]

Была определена кристаллическая структура мышиного PD-L2, связанного с мышиным PD - 1 . ^[10] , а также структуру комплекса hPD-L2/мутантный hPD-1. ^[11]

Выражение

Профиль

PD-L2 в первую очередь экспрессируется на профессиональных антигенпредставляющих клетках , включая дендритные клетки (ДК) и макрофаги . ^[12] Другие показали экспрессию PD-L2 в определенных подпопуляциях Т-хелперных клеток и цитотоксических Т-клетках . ^{[13] [14]} Белок PD-L2 широко экспрессируется во многих здоровых тканях, включая ткани желудочно-кишечного тракта , скелетные мышцы , миндалины и поджелудочную железу . ^[15] Кроме того, PD-L2 имеет умеренную или высокую экспрессию при трижды негативном раке молочной железы и раке желудка и низкую экспрессию при почечно-клеточной карциноме . ^[16] мРНК PD-L2 широко экспрессируется и не накапливается в какой-либо конкретной ткани. ^[15]

Регулирование

Интерлейкин-4 (IL-4) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GMCSF) усиливают экспрессию PD-L2 в ДК in vitro . ^[12] IFN-α , IFN-β и IFN-γ вызывают умеренное усиление экспрессии PD-L2. ^[12]

Функция

PD-L2 связывается со своим рецептором PD-1 с константой диссоциации K _d 11,3 нМ. ^[17] Связывание с PD-1 может активировать пути, ингибирующие TCR / BCR -опосредованную активацию иммунных клеток ^[12] (более подробное обсуждение см. в разделе «Передача сигналов PD-1» ). PD-L2 играет важную роль в иммунной толерантности и аутоиммунитете . ^[18] И PD-L1, и PD-L2 могут ингибировать пролиферацию Т-клеток и выработку воспалительных цитокинов. ^[17] Было показано, что блокирование PD-L2 усугубляет экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит . ^[18] Было показано, что в отличие от PD-L1, PD-L2 активирует иммунную систему. PD-L2 запускает выработку IL-12 в дендритных клетках мыши , что приводит к активации Т-клеток. ^[17] Другие показали, что лечение PD-L2 Ig приводило к пролиферации Т-хелперных клеток . ^[18]

Клиническое значение

Экспрессия PD-L2, PD-L1 и PD-1 важна для иммунного ответа на некоторые виды рака . Из-за их роли в подавлении адаптивной иммунной системы были предприняты попытки блокировать PD-1 и PD-L1, в результате чего были одобрены FDA ингибиторы для обоих (см. пембролизумаб , ниволумаб , атезолизумаб ). По состоянию на 2019 год ингибиторов PD-L2, одобренных FDA, до сих пор не существует. ^[19]

Непосредственная роль PD-L2 в прогрессировании рака и регуляции иммунно-опухолевого микроокружения изучена не так хорошо, как роль PD-L1. ^[16] В культурах клеток мышей экспрессия PD-L2 на опухолевых клетках подавляла иммунные ответы, опосредованные цитотоксическими Т-клетками . ^[20]

Косвенно PD-L2 может использоваться в качестве биомаркера или прогностического индикатора. Было показано, что экспрессия PD-L2 предсказывает ответ на блокаду PD-1 пембролизумабом независимо от экспрессии PD-L1. ^[16] Однако PD-L2 предположительно не предсказывает исход рака: некоторые исследования предполагают, что он предсказывает отрицательный прогноз ^{[21] [22] [23]} , а другие исследования предполагают, что он предсказывает положительный прогноз. ^[24]

Рекомендации

1. GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000197646 — Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000016498 — Ensembl , май 2017 г.
3. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Латчман Ю., Вуд С.Р., Чернова Т., Чаудхари Д., Борд М., Чернова И. и др. (март 2001 г.). «PD-L2 является вторым лигандом PD-1 и ингибирует активацию Т-клеток». Природная иммунология . 2 (3): 261–8. дои : 10.1038/85330. PMID  11224527. S2CID  27659586.
6. «Ген Энтреза: PDCD1LG2 запрограммировала гибель клеток 1, лиганд 2» .
7. Макдермотт Д.Ф., Аткинс М.Б. (октябрь 2013 г.). «PD-1 как потенциальная мишень в терапии рака». Раковая медицина . 2 (5): 662–73. дои : 10.1002/cam4.106. ПМЦ 3892798 . ПМИД  24403232. 
8. Чен Л (май 2004 г.). «Коингибирующие молекулы семейства B7-CD28 в контроле Т-клеточного иммунитета». Обзоры природы. Иммунология . 4 (5): 336–47. дои : 10.1038/nri1349. PMID  15122199. S2CID  33548210.
9. Ценг С.Ю., Оцуджи М., Горски К., Хуан X, Слански Дж.Э., Пай С.И. и др. (апрель 2001 г.). «B7-DC, новая молекула дендритных клеток с мощными костимулирующими свойствами для Т-клеток». Журнал экспериментальной медицины . 193 (7): 839–46. дои : 10.1084/jem.193.7.839. ПМК 2193370 . ПМИД  11283156. 
10. Лазар-Молнар Э., Ян К., Цао Э., Рамагопал У., Натенсон С.Г., Альмо СК (июль 2008 г.). «Кристаллическая структура комплекса запрограммированной смерти-1 (PD-1) и его лиганда PD-L2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (30): 10483–8. дои : 10.1073/pnas.0804453105 . ПМЦ 2492495 . ПМИД  18641123. 
11. Тан С., Ким PS (декабрь 2019 г.). «Комплекс с высоким сродством к PD-1/PD-L2 человека открывает возможности для открытия низкомолекулярных лекарств для контрольных точек иммунитета». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (49): 24500–24506. Бибкод : 2019PNAS..11624500T. дои : 10.1073/pnas.1916916116 . ПМК 6900541 . ПМИД  31727844. 
12. Шарп А.Х., Верри Э.Дж., Ахмед Р., Фриман Г.Дж. (март 2007 г.). «Функция запрограммированной гибели клеток 1 и ее лигандов в регуляции аутоиммунитета и инфекции». Природная иммунология . 8 (3): 239–45. дои : 10.1038/ni1443. PMID  17304234. S2CID  8749576.
13. Мессаль Н., Серриари Н.Е., Пастор С., Нунес Х.А., Олив Д. (сентябрь 2011 г.). «PD-L2 экспрессируется на активированных Т-клетках человека и регулирует их функцию» (PDF) . Молекулярная иммунология . 48 (15–16): 2214–9. doi :10.1016/j.molimm.2011.06.436. PMID  21752471. S2CID  33134166.
14. Лестерхейс В.Дж., Стир Х., Лейк-РА (октябрь 2011 г.). «PD-L2 преимущественно экспрессируется клетками Th2». Молекулярная иммунология . 49 (1–2): 1–3. doi :10.1016/j.molimm.2011.09.014. ПМИД  22000002.
15. «Тканевая экспрессия PDCD1LG2». Атлас белков человека . Проверено 05 марта 2020 г.
16. Йерли Дж. Х., Гибсон С., Ю Н., Мун С., Мерфи Э., Джуко Дж. и др. (июнь 2017 г.). «Экспрессия PD-L2 в опухолях человека: значение для терапии против PD-1 при раке». Клинические исследования рака . 23 (12): 3158–3167. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-16-1761 . ПМИД  28619999.
17. Гиотто М, Готье Л, Серриари Н, Пастор С, Труне А, Нунес ЖА, Олив Д (август 2010 г.). «PD-L1 и PD-L2 различаются молекулярными механизмами взаимодействия с PD-1». Международная иммунология . 22 (8): 651–60. doi : 10.1093/intimm/dxq049. ПМК 3168865 . ПМИД  20587542. 
18. Чжан Ю, Чунг Ю, Бишоп С, Догерти Б, Чут Х, Холст П и др. (август 2006 г.). «Регуляция активации и толерантности Т-клеток с помощью PDL2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (31): 11695–700. Бибкод : 2006PNAS..10311695Z. дои : 10.1073/pnas.0601347103 . ПМЦ 1544232 . ПМИД  16864790. 
19. «Поиск: PDCD1LG2 — Результаты списка — ClinicalTrials.gov» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 04 марта 2020 г.
20. Танегасима Т., Тогаси Ю., Адзума К., Кавахара А., Идегути К., Сугияма Д. и др. (август 2019 г.). «Иммуносупрессия с помощью PD-L2 против спонтанного и связанного с лечением противоопухолевого иммунитета». Клинические исследования рака . 25 (15): 4808–4819. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-18-3991 . hdl : 2324/4475014 . ПМИД  31076547.
21. Ван ZL, Ли GZ, Ван QW, Бао ZS, Ван Z, Чжан CB, Цзян Т (2019). «Экспрессия PD-L2 коррелирует с молекулярными и клиническими особенностями глиомы и действует как неблагоприятный прогностический фактор». Онкоиммунология . 8 (2): e1541535. дои : 10.1080/2162402X.2018.1541535. ПМК 6343813 . ПМИД  30713802. 
22. Ян Х, Чжоу X, Сунь Л, Мао Ю (2019). «Корреляция между экспрессией PD-L2 и клиническим исходом у больных солидным раком: метаанализ». Границы онкологии . 9 : 47. doi : 10.3389/fonc.2019.00047 . ПМК 6413700 . ПМИД  30891423. 
23. Тобин Дж.В., Кин С., Гунавардана Дж., Молли П., Берч С., Хоанг Т. и др. (2019). «Прогрессирование заболевания при фолликулярной лимфоме в течение 24 месяцев связано со снижением внутриопухолевой иммунной инфильтрации». Журнал клинической онкологии . 37 (34): 3300–3309. дои : 10.1200/JCO.18.02365 . ПМК 6784528 . ПМИД  31570492. 
24. Обейд Дж.М., Эрдаг Г., Смолкин М.Е., Дикон Д.Х., Паттерсон Дж.В., Чен Л. и др. (2016). «Экспрессия PD-L1, PD-L2 и PD-1 при метастатической меланоме: корреляция с инфильтрирующими опухоль иммунными клетками и клиническим исходом». Онкоиммунология . 5 (11): e1235107. дои : 10.1080/2162402X.2016.1235107. ПМК 5139635 . ПМИД  27999753. 

дальнейшее чтение

• Ценг С.Ю., Оцуджи М., Горски К., Хуан Х., Слански Дж.Е., Пай С.И. и др. (апрель 2001 г.). «B7-DC, новая молекула дендритных клеток с мощными костимулирующими свойствами для Т-клеток». Журнал экспериментальной медицины . 193 (7): 839–46. дои : 10.1084/jem.193.7.839. ПМК  2193370 . ПМИД  11283156.
• Браун Дж.А., Дорфман Д.М., Ма Ф.Р., Салливан Э.Л., Муньос О., Вуд С.Р. и др. (февраль 2003 г.). «Блокада лигандов запрограммированной смерти-1 на дендритных клетках усиливает активацию Т-клеток и выработку цитокинов». Журнал иммунологии . 170 (3): 1257–66. дои : 10.4049/jimmunol.170.3.1257 . ПМИД  12538684.
• Ёнгнак П., Козоно Ю., Козоно Х., Иваи Х., Оцуки Н., Джин Х. и др. (август 2003 г.). «Дифференциальные свойства связывания B7-H1 и B7-DC с запрограммированной смертью-1». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 307 (3): 672–7. дои : 10.1016/S0006-291X(03)01257-9. ПМИД  12893276.
• Цусима Ф., Иваи Х., Оцуки Н., Абэ М., Хиросе С., Ямадзаки Т. и др. (октябрь 2003 г.). «Преимущественный вклад B7-H1 в запрограммированную регуляцию гаптен-специфичных аллергических воспалительных реакций, опосредованную смертью-1». Европейский журнал иммунологии . 33 (10): 2773–82. дои : 10.1002/eji.200324084 . PMID  14515261. S2CID  34992725.
• Арамаки О., Ширасуги Н., Такаяма Т., Симадзу М., Китадзима М., Икеда Ю. и др. (январь 2004 г.). «Взаимодействие «программированная смерть-1-запрограммированная смерть-L1» необходимо для индукции регуляторных клеток путем внутритрахеальной доставки аллоантигена». Трансплантация . 77 (1): 6–12. дои : 10.1097/01.TP.0000108637.65091.4B. PMID  14724428. S2CID  25360886.
• Хэ XH, Лю Y, Сюй LH, Цзэн YY (апрель 2004 г.). «Клонирование и идентификация двух новых вариантов сплайсинга человеческого PD-L2». Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 36 (4): 284–9. дои : 10.1093/abbs/36.4.284 . ПМИД  15253154.
• Чжан Z, Henzel WJ (октябрь 2004 г.). «Прогнозирование сигнальных пептидов на основе анализа экспериментально подтвержденных сайтов расщепления». Белковая наука . 13 (10): 2819–24. дои : 10.1110/ps.04682504. ПМК  2286551 . ПМИД  15340161.
• Охигаси Ю., Шо М., Ямада Ю., Цуруи Ю., Хамада К., Икеда Н. и др. (апрель 2005 г.). «Клиническое значение экспрессии лиганда-1 запрограммированной смерти-1 и лиганда-2 запрограммированной смерти-1 при раке пищевода человека». Клинические исследования рака . 11 (8): 2947–53. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-04-1469 . ПМИД  15837746.
• Сондерс П.А., Хендрикс В.Р., Лидинский В.А., Вудс М.Л. (декабрь 2005 г.). «Участие PD-L2:PD-1 в пролиферации Т-клеток, выработке цитокинов и опосредованной интегрином адгезии». Европейский журнал иммунологии . 35 (12): 3561–9. дои : 10.1002/eji.200526347 . PMID  16278812. S2CID  43876326.
• Пфистершаммер К., Клаузер С., Пикл В.Ф., Штёкль Дж., Лейтнер Дж., Злабингер Г. и др. (май 2006 г.). «Нет доказательств дуализма функций и рецепторов: PD-L2/B7-DC является ингибирующим регулятором активации Т-клеток человека». Европейский журнал иммунологии . 36 (5): 1104–13. дои : 10.1002/eji.200535344. ПМК  2975063 . ПМИД  16598819.
• Абельсон АК, Йоханссон СМ, Козырев СВ, Кристьянсдоттир Х, Гуннарссон И, Свенгссон Е и др. (январь 2007 г.). «Нет доказательств связи между генетическими вариантами лигандов PDCD1 и СКВ». Гены и иммунитет . 8 (1): 69–74. дои : 10.1038/sj.gene.6364360 . ПМИД  17136123.
• Матаки Н., Кикучи К., Каваи Т., Хигасияма М., Окада Ю., Курихара С. и др. (февраль 2007 г.). «Экспрессия PD-1, PD-L1 и PD-L2 в печени при аутоиммунных заболеваниях печени». Американский журнал гастроэнтерологии . 102 (2): 302–12. дои : 10.1111/j.1572-0241.2006.00948.x. PMID  17311651. S2CID  8083797.
• Ван С.К., Линь СН, Оу Т.Т., Ву СС, Цай В.К., Ху С.Дж. и др. (апрель 2007 г.). «Лиганды гена запрограммированной гибели клеток 1 у больных системной красной волчанкой». Журнал ревматологии . 34 (4): 721–5. doi : 10.1093/ревматология/34.8.721. ПМИД  17343323.

Внешние ссылки

• PDCD1LG2+белок+человек в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)