stringtranslate.com

Ингибитор ренина

Ингибиторы ренина — это фармацевтические препараты, ингибирующие активность ренина , который отвечает за гидролиз ангиотензиногена до ангиотензина I , [2] [3] [4] , что, в свою очередь, снижает образование ангиотензина II , который способствует повышению артериального давления . [5] [6]

Ингибитору ренина часто предшествует прямой ингибитор ренина , называемый прямым ингибитором ренина , чтобы отличить его механизм от других препаратов, влияющих на систему ренин-ангиотензин-альдостерон , таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и антагонисты рецепторов альдостерона . [6]

Эти препараты ингибируют первый и лимитирующий этап ренин -ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а именно превращение ангиотензиногена в ангиотензин I. Это приводит к полному отсутствию ангиотензина II на том основании, что ренин только ингибирует этот этап, в отличие от ангиотензинпревращающего фермента, который также участвует в других биохимических реакциях. С 1970-х годов ученые пытались разработать мощные ингибиторы с приемлемой биодоступностью при пероральном приеме . [7] [8] Этот процесс был трудным и занял около трех десятилетий. Первое и второе поколения столкнулись с такими проблемами, как плохая биодоступность и недостаточная эффективность. Наконец, было обнаружено третье поколение. Эти соединения были непептидными ингибиторами ренина, имели приемлемую биодоступность при пероральном приеме и были достаточно эффективными для клинического применения. Первым препаратом этого класса был алискирен , получивший одобрение на продажу в 2007 году. [7] По состоянию на июнь 2020 года это единственный ингибитор ренина на рынке.

История

В 1896 году финский физиолог Роберт Тигерстедт и шведский врач Пер Бергман провели эксперимент на почках и системе кровообращения кроликов. Они заметили, что кровяное давление у кроликов повышалось, когда экстракты почек вводили им в яремные вены . [9] [10] Они также обнаружили, что это вещество, ответственное за повышенное кровяное давление, вырабатывается в коре почек и назвали его ренином . [10] Хотя этот эксперимент заложил основу для будущих исследований пути РААС, он мало повлиял на научное сообщество в то время. [9] [11] В 1934 году, когда Голдблатт опубликовал свою работу по ишемии почек , ренин снова оказался в центре внимания. Однако важность ренина в патогенезе сердечно -сосудистых заболеваний не была полностью понята до 1970-х годов, а 20 лет спустя первые ингибиторы ренина прошли клинические испытания . [7]

Пепстатин , описанный в 1972 году, был первым синтетическим ингибитором ренина, но плохие фармакокинетические свойства не позволили ему войти в исследования in vivo . [8] [12] Ингибиторы ренина первого поколения, такие как H-142, были пептидными аналогами ангиотензиногена . [13] Однако эти ингибиторы также имели ограниченные лекарственные свойства. [7] [12] Надежды на прорыв появились в 1982 году, когда началась разработка ингибиторов ренина второго поколения. [7] Это поколение состояло из пептидоподобных соединений, таких как ремикирен , эналкарен и заникирен. [11] Они обладали скорее лекарственными, а не субстратными свойствами, и в 1990 году они прошли клинические испытания. Второе поколение имело свои ограничения и так и не завершило клинические испытания. [7]

Алискирен, единственный ингибитор ренина, прошедший III фазу клинических испытаний, структурно не связан с пептидами, что делает его ингибитором ренина третьего поколения. [7] [14] Первое клиническое исследование было проведено в 2000 году на здоровых добровольцах. [15] В 2007 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и Европейское агентство по лекарственным средствам одобрили алискирен в качестве средства для лечения гипертонии . [7] Систематический обзор, проведенный Кокрановской группой по гипертонии, показал, что максимальная рекомендуемая доза алискирена вызывает заметное снижение артериального давления по сравнению с плацебо. [16]

Хронология: Открытие и разработка ингибиторов ренина

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и возможные этапы ее блокировки

Ренин -ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет ключевую роль в патологии сердечно-сосудистых заболеваний , артериальной гипертензии , диабетической болезни почек и сердечной недостаточности . [17] В нормальных условиях стимуляция РААС происходит в ответ на угрозы, которые ставят под угрозу стабильность артериального давления , такие как гипотония , кровопотеря и чрезмерная потеря натрия и воды. Артериальное давление зависит от общего периферического сопротивления и сердечного выброса .

Высокоселективная аспарагиновая протеаза ренин секретируется из юкстагломерулярного аппарата , который является единственным источником активного ренина [18], хотя его предшественник, проренин , может секретироваться и другими тканями , такими как слюнные железы, мозг, сердце и кровеносные сосуды. . [18] [19] [20] Ренин представляет собой циркулирующий фермент , который действует на циркулирующий пептид ангиотензиноген. [21] Ренин расщепляет пептид по связи Leu10–Val11, и эта реакция является определяющей стадией RAAS. [22] Это приводит к образованию продукта ангиотензина I (Ang I), который представляет собой декапептид . Ang I расщепляется ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) до активного октапептида ангиотензина II (Ang II), который является основным эффектором РААС. [21] Ang II стимулирует задержку натрия в почках; способствует секреции альдостерона ; вызывает вазоконстрикцию и повышает активность симпатической нервной системы . [20] [23] Ang II также обеспечивает отрицательную обратную связь с системой, ингибируя высвобождение ренина юкстагломерулярным аппаратом. [23] Ang II взаимодействует по крайней мере с двумя классами рецепторов Ang II , AT1 и AT2 . [20] Этот механизм, который действует от ренина через Анг II и к альдостерону, а также отрицательная обратная связь, которую Анг II оказывает на секрецию ренина, известен как РААС. [23] Конечным эффектом является повышение артериального давления, которое в нормальной физиологии необходимо для поддержания гомеостаза .

Предполагается, что эссенциальная гипертензия, гетерогенное заболевание, долгосрочными последствиями которого могут быть повреждения органов-мишеней , может, по крайней мере, в некоторых случаях, включать гиперактивность этой системы, которой пытаются противостоять несколько типов лекарств. [21] Концентрация ренина в плазме крови имеет тенденцию быть выше у молодых людей с гипертонией, когда вазоконстрикция может быть основной причиной высокого кровяного давления. И наоборот, уровень ренина ниже у пожилых людей или у людей афроамериканского или африканского карибского происхождения, когда задержка соли может в большей степени способствовать повышению артериального давления. [21] Однако роль уровня ренина в плазме в этиологии и лечении гипертонии оспаривается. [24]

Механизм действия

Ингибиторы ренина связываются с активным центром ренина и ингибируют связывание ренина с ангиотензиногеном, что является определяющим этапом каскада РААС. [21] Следовательно, ингибиторы ренина предотвращают образование Ang I и Ang II. Ингибиторы ренина могут также предотвращать образование Ang-(1-7), Ang-(1-9) и Ang-(1-5), [25] , хотя неизвестно, имеет ли это клиническое значение. Ренин высокоселективен в отношении своего единственного природного субстрата , которым является ангиотензиноген, и случаи нежелательных побочных эффектов при приеме ингибиторов ренина нечасты. [26] и аналогичны антагонистам рецепторов ангиотензина II . [27] Ang II также действует в РААС как отрицательная обратная связь, подавляя дальнейшее высвобождение ренина. Снижение уровня Ang II или блокада рецепторов ангиотензина подавляет петлю обратной связи и приводит к повышению концентрации ренина в плазме (PRC) и активности ренина в плазме (PRA). Это может быть проблематичным при терапии ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II, поскольку увеличение PRA может частично преодолеть фармакологическое ингибирование каскада РААС. Поскольку ингибиторы ренина напрямую влияют на активность ренина, снижение PRA, несмотря на увеличение PRC (из-за потери отрицательной обратной связи), может быть клинически выгодным. [28]

Открытие и разработка лекарств

Пепстатин – первый ингибитор ренина

Пепстатин был первым синтетическим ингибитором ренина. Он имеет микробное происхождение и представляет собой N-ацил-пентапептид, точнее: изовалерил-L-валил-L-валил-статил-L-аланил-статин. [8] [29] Было обнаружено, что пепстатин является мощным конкурентным ингибитором большинства аспарагиновых протеаз, но слабым ингибитором ренина. [30] Первоначально считалось, что он эффективен при лечении язв двенадцатиперстной кишки , и прошел клинические испытания, но безуспешно. [31] [32] Статин , аминокислота , считается ответственной за ингибирующую активность пепстатина, поскольку он имитирует тетраэдрическое переходное состояние пептидного катализа . [33] Из-за гидрофобных свойств статина пепстатин имеет очень низкую растворимость в физиологических средах. [34] Поскольку он имел низкую эффективность и плохую растворимость, он не участвовал в исследованиях in vivo.

Первое поколение: аналоги пептидов

H-142 [ нужны разъяснения ]

Это поколение состоит из двух групп соединений: либо пептидных аналогов просегмента ренина [35] , либо пептидных аналогов аминоконцевой части субстрата ангиотензиногена. [13] [36] [37] Препараты последней группы оказались эффективными в ингибировании активности ренина и снижении артериального давления как у животных, так и у людей. [38] К сожалению, их пришлось вводить парентерально из-за плохой биодоступности. Также оказалось, что они имеют короткую продолжительность действия, низкую эффективность и неадекватную способность снижать кровяное давление. Ни один из этих препаратов не прошел клинических исследований. [28]

Второе поколение: пептидные миметики

Ремикирен — ингибитор ренина второго поколения.

Соединения этого поколения были более мощными, более стабильными и имели более длительную продолжительность действия. Один из них, CGP2928, пептидомиметик , был первым ингибитором ренина, эффективным при пероральном приеме. Протестировано на игрунках , оно оказалось активным только в высоких дозах. [12] Разработка новых препаратов второго поколения продолжала улучшать фармакокинетические свойства. Затем были открыты Ремикирен, эналкарен и занкирен. Это были пептидомиметические ингибиторы с улучшенной структурой, которая делала их более специфичными, мощными и стабильными. К сожалению, клиническая разработка была прекращена, поскольку препараты имели плохую биодоступность при пероральном приеме (плохо всасывались и быстро метаболизировались), а активность, снижающая артериальное давление, все еще оставалась низкой. [7] [22] [28]

Третье поколение: непептиды

Алискирен – ингибитор ренина третьего поколения.

Алискирен , перорально активный непептидный ингибитор ренина, был первым препаратом своего класса на рынке. Применяется для лечения артериальной гипертензии в виде монотерапии или в сочетании с другими антигипертензивными средствами. [7] [39] Ключом к открытию алискирена стали методы кристаллографии и молекулярного моделирования . Теперь найдено решение проблемы, которая препятствовала разработке ингибиторов ренина предыдущих поколений. Известно, что непептидные вещества способны решить проблемы плохих фармакокинетических свойств и низкой специфичности. Это привело к созданию небольших молекул, непептидных ингибиторов, которые были очень мощными и специфичными в отношении ренина человека. [22] [40]

Однако из-за своей химической структуры даже ингибиторы ренина третьего поколения трудно резорбируются организмом человека, и их пероральная биодоступность часто составляет менее 2%.

Взаимосвязь связывания и структурной активности ингибиторов ренина

Молекула ренина представляет собой моноспецифический фермент, принадлежащий к семейству аспарагиновых протеаз. [41] Его структура сложна и состоит из двух гомологичных долей, которые складываются преимущественно в конформацию β-листа . [22] Между двумя долями, глубоко внутри фермента, находится активный центр , и его каталитическая активность обусловлена ​​двумя остатками аспарагиновой кислоты (Asp32 и Asp 215, по одному от каждой доли в молекуле ренина). [42] Гибкий лоскут из аминокислот, образованный в β-шпильке, закрывает активный сайт, закрывая расщелину. [43] Молекула ренина содержит как гидрофобные, так и гидрофильные аминокислоты. Гидрофильные, как правило, находятся снаружи молекулы, тогда как гидрофобные, как правило, находятся внутри и образуют активный центр, большую гидрофобную полость [44] , в которой может разместиться лиганд , по крайней мере, с семью остатками. Основная связь между лигандом и ферментом осуществляется посредством водородной связи . Остатки названы в соответствии с их местами в лиганде, остатки, ближайшие к сайту расщепления, называются P1 и P1', и они связываются с карманами S1 и S1' соответственно. Имеется четыре S-кармана и три S'-кармана (таблица 1). Карманы чередуются по обе стороны основной цепи лиганда. Это чередование влияет на ориентацию карманов, в результате чего карманы S3 и S1 располагаются вместе, а карман S2 находится рядом с карманами S4 и S1'. [43] Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что близко расположенные карманы S1 и S3 сливаются, образуя просторный суперкарман. [45] Лиганды, которые заполняют суперкарман, обладают большей эффективностью, чем те, которые этого не делают, занимая их, эффективность увеличивается в 200 раз. Эти лиганды могут быть разнообразными по структуре и образовывать ван-дер-ваальсовые связи с поверхностью суперкармана. [11] От кармана S3 тянется участок связывания, отличный от ренина, субкарман S3 sp . [41] Субкарман S3 sp может вмещать как гидрофобные, так и полярные остатки, карман может вмещать три молекулы воды, но также имеет липофильную природу. S3 спПодкарман не является конформационно гибким, поэтому остатки, занимающие карман, должны обладать определенными характеристиками. Они не могут быть стерически требовательными и должны иметь достаточно большое количество вращающихся связей и быть способными соединяться с помощью водородных связей. Карман S2 большой, двудольный и гидрофобный, но может вмещать как гидрофобные, так и полярные лиганды. Это разнообразие возможных полярностей дает остатку P2 возможность варьировать его соединение с ферментом. Субкарманы S3-S1 и S3 sp были основной целью разработки лекарств, но недавние открытия указали на другие места, представляющие интерес. Было доказано, что взаимодействие с карманами на сайте S' имеет решающее значение для аффинности , особенно с S1' и S2', а тесты in vitro показали, что взаимодействие с областью лоскута может быть важным для аффинности. [11]

Переплетные карманы, с которыми соединяется алискирен.

Взаимодействие с обеими аспарагиновыми кислотами в активном центре приводит к более высокому сродству. Более высокое сродство также приводит к занятию более активных карманов сайта. Однако некоторые карманы способствуют сближению больше, чем другие. Гидрофобное взаимодействие с sp- субкарманом S3, S1 и S3 способствует более высокой эффективности и сродству. [47] Наличие большого ароматического остатка в P3 увеличивает ингибирующую активность. [48] ​​Оккупация субкармана S3 sp может увеличить эффективность в 50 раз и привести к прочному связыванию. [11]

Пример связывания с ингибитором ренина: Алискирен представляет собой пептидоподобный ингибитор ренина и, в отличие от большинства, довольно гидрофильен. Он блокирует каталитическую функцию фермента, занимая карманы от S3 до S2', за исключением кармана S2. Алискирен также связывается с подкарманом S3 sp , и поскольку этот карман отличен от ренина, алискирен не ингибирует другие аспарагиновые протеазы, такие как катепсин D и пепсин . [46] Боковая цепь алискирена идеально связывается с подкарманом S3 sp и делает его ингибитором ренина человека. [11] Гидроксильная группа в алискирене образует водородную связь с обоими атомами кислорода Asp 32. Аминная группа образует водородную связь с группой карбоновой кислоты Gly 217 и атомом кислорода Asp32. Метоксигруппа ароматического кольца заполняет карман S3 и, возможно, образует водородную связь с вторичной аминогруппой Tyr 14. Амидная группа образует водородную связь с вторичной аминогруппой Ser 76. [47] S1 и S1. 'карманы заняты двумя пропильными группами в положениях P1 и P1'. [45] Концевой амид в положении P2' закрепляет амидный хвост в активном центре путем образования водородной связи с Arg 74 в кармане S2'. [49]

Текущее состояние

Алискирен эффективен в снижении артериального давления, [7] [28], но по состоянию на 20 апреля 2012 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило предупреждение о возможных рисках при использовании алискирена или лекарств от артериального давления, содержащих алискирен, с ингибиторами АПФ и рецептором ангиотензина. блокаторы (БРА) у пациентов с диабетом или нарушением функции почек. Они посоветовали не использовать такие комбинации препаратов у пациентов с диабетом из-за риска возникновения почечной недостаточности, гипотонии и гиперкалиемии , а также не следует использовать алискирен с БРА или ингибиторами АПФ у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (т.е. где скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 60 мл/мин). Тем не менее, они также рекомендуют пациентам не прекращать прием алискирена без консультации с медицинским работником. [50]

Алискирен в сочетании с гидрохлоротиазидом был одобрен FDA в 2008 году под торговым названием Tekturna HCT. [51] [52]

В 2007 году компании Actelion/Merck и Speedel объявили, что проводят клинические исследования следующего поколения ингибиторов ренина. Ведущее соединение от Actelion/Merck вступило во II фазу испытаний. Одно соединение от Speedel, SPP635, завершило фазу IIa. Результаты показали, что он безопасен и хорошо переносится в течение четырехнедельного периода, а также снижает артериальное давление на 9,8–17,9 мм рт. ст. В 2008 году SPP635 продолжал разработку фазы II лечения гипертонии у пациентов с диабетом . Еще больше ингибиторов ренина от Speedel проходят клинические испытания. Два из них, SPP1148 и SPP676, вступили в фазу I. Остальные находятся на доклинических стадиях — соединение SPP1234 и соединения серии SPP800. [51]

Следующее поколение ингибиторов ренина продемонстрировало потенциальные улучшения по сравнению с предыдущими поколениями: биодоступность у людей увеличилась до 30%, и они лучше распределяются в тканях . [51] [ ненадежный источник ]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Градман А.Х., Шмидер Р.Э., Линс Р.Л., Нуссбергер Дж., Чанг Ю., член парламента Бедигиана (март 2005 г.). «Алискирен, новый пероральный эффективный ингибитор ренина, обеспечивает дозозависимую антигипертензивную эффективность и плацебо-подобную переносимость у пациентов с гипертонической болезнью». Тираж . 111 (8): 1012–8. doi : 10.1161/01.CIR.0000156466.02908.ED . ПМИД  15723979.
  2. ^ «Ингибиторы ренина». CV Фармакология . Проверено 22 июля 2020 г.
  3. ^ Накано, Стефани Дж.; Эверитт, Мелани Д. (2018). «Нейрогормональная ось и натрийуретические пептиды при сердечной недостаточности». Сердечная недостаточность у детей и молодых людей . Эльзевир. стр. 75–86. дои : 10.1016/b978-0-12-802393-8.00006-5. ISBN 978-0-12-802393-8.
  4. ^ «Система ренин-ангиотензин-альдостерон». Научите меня физиологии . 28 апреля 2020 г. Проверено 22 июля 2020 г.
  5. ^ Нуссбергер, Юрг (2005). «Ингибиторы ренина». Гипертония . Эльзевир. стр. 754–764. дои : 10.1016/b978-0-7216-0258-5.50162-9. ISBN 978-0-7216-0258-5.
  6. ^ ab Ламберс Хирспинк, Хиддо Дж.; Фиоретто, Паола; де Зеув, Дик (2014). «Патогенез, патофизиология и лечение диабетической нефропатии». Учебник Национального фонда почек по заболеваниям почек . Эльзевир. стр. 222–234. дои : 10.1016/b978-1-4557-4617-0.00025-x. ISBN 978-1-4557-4617-0.
  7. ^ abcdefghijk Дженсен, К.; Герольд, П.; Бруннер, HR (2008). «Алискирен: первый ингибитор ренина для клинического лечения». Nature Reviews Открытие лекарств . 7 (5): 399–410. дои : 10.1038/nrd2550. PMID  18340340. S2CID  19633316.
  8. ^ abc Гросс, Ф.; Лазар, Дж.; Орт, Х. (1972). «Ингибирование реакции ренин-ангиотензиноген пепстатином». Наука . 175 (22): 656. Бибкод : 1972Sci...175..656G. дои : 10.1126/science.175.4022.656. PMID  4109853. S2CID  8348522.
  9. ^ аб Феррарио, CM; Айер, С.Н. (1998). «ангиотензин-(1-7): биоактивный фрагмент ренин-ангиотензиновой системы». Регуляторные пептиды . 78 (1–3): 13–18. дои : 10.1016/s0167-0115(98)00134-7. PMID  9879742. S2CID  739207.
  10. ^ AB Филлипс, Мичиган; Шмидт-Отт, К.М. (1999). «Открытие ренина 100 лет назад». Новости физиологических наук . 14 (6): 271–274. doi : 10.1152/физиология онлайн.1999.14.6.271. ПМИД  11390864.
  11. ^ abcdefgh Уэбб, RL; Ширинг, Н.; Седрани, Р.; Майбаум, младший (2010). «Прямые ингибиторы ренина как новый метод лечения гипертонии». Журнал медицинской химии . 53 (21): 7490–7520. дои : 10.1021/jm901885s. ПМИД  20731374.
  12. ^ abc Вуд, Дж. М.; Гулати, Н.; Форджарини, П.; Фюрер, В.; Хофбауэр, КГ (1985). «Эффекты специфического ингибитора ренина длительного действия на мартышек». Гипертония . 7 (5): 797–803. дои : 10.1161/01.hyp.7.5.797 . ПМИД  3928488.
  13. ^ Аб Селке, М.; Леки, Б.; Халлетт, А.; Джонс, DM; Суэйрас, Дж.; Атраш, Б.; Левер, А.Ф. (1982). «Новые мощные ингибиторы ренина человека». Природа . 299 (5883): 555–557. Бибкод : 1982Natur.299..555S. дои : 10.1038/299555a0. PMID  6750410. S2CID  4306900.
  14. ^ Сигалл, Л.; Чович, А.; Голдсмит, DJA (2007). «Прямые ингибиторы ренина: рассвет новой эры или просто вариация на тему?». Нефрология Диализная трансплантация . 22 (9): 2435–2439. дои : 10.1093/ndt/gfm363 . ПМИД  17556409.
  15. ^ Нуссбергер, Дж.; Вюрцнер, Г.; Дженсен, К.; Бруннер, HR (2002). «Подавление ангиотензина II у людей перорально активным ингибитором ренина алискиреном (SPP100): сравнение с эналаприлом». Гипертония . 39 (1): Е1–Е8. дои : 10.1161/hy0102.102293 . ПМИД  11799102.
  16. ^ Мусини, В.М.; Фортин, премьер-министр; Бассетт, К; Райт, Дж. М. (2008). «Эффективность ингибиторов ренина в снижении артериального давления при первичной гипертонии». Кокрейновская база данных систематических обзоров . 4 (4): CD007066. дои : 10.1002/14651858.CD007066.pub2. ПМИД  18843743.
  17. ^ Weir MR (сентябрь 2007 г.). «Влияние ингибирования ренин-ангиотензиновой системы на защиту органов-мишеней: можем ли мы добиться большего?». Клин Тер . 29 (9): 1803–24. doi :10.1016/j.clinthera.2007.09.019. ПМИД  18035185.
  18. ^ ab Кастроп Х, Хехерль К, Курц А, Шведа Ф, Тодоров В, Вагнер С (апрель 2010 г.). «Физиология ренина почек». Физиол. Преподобный . 90 (2): 607–73. CiteSeerX 10.1.1.455.1972 . doi :10.1152/physrev.00011.2009. ПМИД  20393195. 
  19. ^ Тайс, CM; Сюй, З.; Юань, Дж.; Симпсон, РД; Какатян, СТ; Флаэрти, ПТ; Чжао, В.; Го, Дж.; Ищенко А.; Сингх, С.Б.; Ву, З.; Скотт, BB; Бухтияров Ю.; Бербаум, Дж.; Мейсон, Дж.; Панемангалор, Р.; Каппиелло, МГ; Мюллер, Д.; Харрисон, РК; МакГихан, генеральный менеджер; Диллард, LW; Болдуин, Джей-Джей; Клеремон, Д.А. (2009). «Разработка и оптимизация ингибиторов ренина: биодоступные алкиламины при пероральном приеме». Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (13): 3541–3545. дои : 10.1016/j.bmcl.2009.04.140. ПМИД  19457666.
  20. ^ abc Феррарио, CM (2006). «Роль ангиотензина II в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, результаты более чем столетних исследований». Журнал системы ренин-ангиотензин-альдостерон . 7 (1): 3–14. дои : 10.3317/jraas.2006.003 . ПМИД  17083068.
  21. ^ abcde Браун, MJ (2006). «Прямое ингибирование ренина — новый способ воздействия на рениновую систему». Журнал системы ренин-ангиотензин-альдостерон . 7 (2 доп): S7–S11. дои : 10.3317/jraas.2006.035 . S2CID  73232791.
  22. ^ abcd Рауэль, Дж.; Разетти, В.; Майбаум, Дж.; Рюгер, Х.; Гёшке, Р.; Коэн, Северная Каролина; Штутц, С.; Кумин, Ф.; Фюрер, В.; Вуд, Дж. М.; Грюттер, МГ (2000). «Разработка лекарств на основе структуры: открытие новых непептидных перорально активных ингибиторов ренина человека». Химия и биология . 7 (7): 493–504. дои : 10.1016/S1074-5521(00)00134-4 . ПМИД  10903938.
  23. ^ abc Сюэ, Вашингтон; Уайн, К. (2011). «Система Ренин-ангиотензин-альдостерон при диабете и гипертонии». Журнал клинической гипертонии . 13 (4): 224–237. дои : 10.1111/j.1751-7176.2011.00449.x. ПМЦ 8673350 . PMID  21466617. S2CID  23032701. 
  24. ^ Мозер М., Иззо Дж.Л. (2003). «Измерение уровня ренина в плазме при лечении гипертонии: гипотеза V и R». Журнал клинической гипертонии . 5 (6): 373–6. дои : 10.1111/j.1524-6175.2003.02870.x. ПМК 8099254 . PMID  14688491. S2CID  221263755. 
  25. ^ Мюллер, Д.Н.; Дерер, В.; Деченд, Р. (2008). «Алискирен – способ действия и доклинические данные». Журнал молекулярной медицины . 86 (6): 659–662. дои : 10.1007/s00109-008-0330-6. PMID  18443751. S2CID  23697321.
  26. ^ Вейр, М.; Буш, К.; Андерсон, Д.; Чжан, Дж.; Киф, Д.; Сатлин, А. (2007). «Антигипертензивная эффективность, безопасность и переносимость перорального прямого ингибитора ренина алискирена у пациентов с гипертонией: объединенный анализ». Журнал Американского общества гипертонии . 1 (4): 264–277. дои : 10.1016/j.jash.2007.04.004. ПМИД  20409858.
  27. ^ Гао Д., Нин Н., Ню Икс, Вэй Дж., Сунь П., Хао Г. (май 2011 г.). «Алискирен против блокаторов рецепторов ангиотензина при гипертонии: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Являюсь. Дж. Гипертенс . 24 (5): 613–21. дои : 10.1038/ajh.2011.3 . ПМИД  21293386.
  28. ^ abcd Staessen, JA; Ли, Ю.; Ричарт, Т. (2006). «Оральные ингибиторы ренина». Ланцет . 368 (9545): 1449–1456. дои : 10.1016/S0140-6736(06)69442-7. PMID  17055947. S2CID  20729350.
  29. ^ Умезава, Х.; Аояги, Т.; Моришима, Х.; Мацузаки, М.; Хамада, М.; Такеучи, Т. (1970). «Пепстатин, новый ингибитор пепсина, продуцируемый актиномицетами». Журнал антибиотиков . 23 (5): 259–262. дои : 10.7164/антибиотики.23.259 . ПМИД  4912600.
  30. ^ Фишер, НДЛ; Холленберг, Северная Каролина (2005). «Ингибирование ренина: каковы терапевтические возможности?». Журнал Американского общества нефрологов . 16 (3): 592–599. дои : 10.1681/ASN.2004100874 . ПМИД  15703270.
  31. ^ Бонневи, О.; Свендсен, Л.Б.; Хольст-Кристенсен, Дж.; Йохансен, Т.С.; Сёльтофт, Дж.; Кристиансен, премьер-министр (1979). «Двойное слепое рандомизированное клиническое исследование пентапептида, ингибирующего пепсин (пепстатин), при лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки». Гут . 20 (7): 624–628. дои : 10.1136/gut.20.7.624. ПМЦ 1412504 . ПМИД  385457. 
  32. ^ Свендсен, Л.Б.; Кристиансен, премьер-министр; Бонневи, О. (1979). «Терапия язвы желудка пептидом, инактивирующим пепсин, пепстатином: двойное слепое рандомизированное клиническое исследование». Скандинавский журнал гастроэнтерологии . 14 (8): 929–932. ПМИД  394302.
  33. ^ Марцинишин-младший, Дж.; Харцук, Дж.А.; Тан, Дж. (1976). «Режим ингибирования кислых протеаз пепстатином». Журнал биологической химии . 251 (22): 7088–7094. дои : 10.1016/S0021-9258(17)32945-9 . ПМИД  993206.
  34. ^ Ид, М.; Эвин, Г.; Кастро, Б.; Менар, Дж.; Корвол, П. (1981). «Новые ингибиторы ренина, гомологичные пепстатину». Биохимический журнал . 197 (2): 465–471. дои : 10.1042/bj1970465. ПМЦ 1163147 . ПМИД  7034718. 
  35. ^ Кумин, Ф.; Эвин, Г.; Ференц, Дж. А.; Сейер, Р.; Кастро, Б.; Менар, Дж.; и другие. (1985). «Ингибирование ренина человека синтетическими пептидами, полученными из его просегмента». J Биол Хим . 260 (16): 9154–9157. дои : 10.1016/S0021-9258(17)39344-4 . ПМИД  3894354.
  36. ^ Селке, М.; Леки, Би Джей; Дерево, М.; Браун, А.; Грант, Дж.; Халлетт, А.; и другие. (1982). «H-77: новый мощный ингибитор ренина. Исследования in vitro и in vivo». Гипертония . 4 (3, часть 2): 59–69. дои : 10.1161/01.HYP.4.3_Pt_2.59 . ПМИД  7040240.
  37. ^ Дерево, М.; Атраш, Б.; Донован, Б.; Гэмбл, Дж.; Халлетт, А.; Хьюз, М.; Джонс, DM; Леки, Б.; Левер, А.Ф.; Мортон, Джей-Джей; Селке, М. (1983). «Новые ингибиторы ренина человека протестированы in vitro и in vivo на анестезированных бабуинах». Журнал гипертонии . 1 (4): 399–403. дои : 10.1097/00004872-198312000-00013. ПМИД  6398331.
  38. ^ Уэбб, диджей; Манхем, ПиДжей; Болл, С.Г.; Инглис, Г.; Леки, Би Джей; Левер, А.Ф.; Мортон, Джей-Джей; Робертсон, Дж.И.; Мюррей, Джорджия; Менар, Ж.; Халлетт, А.; Джонс, DM; Селке, М. (1985). «Исследование ингибитора ренина H142 у человека». Журнал гипертонии . 3 (6): 653–658. дои : 10.1097/00004872-198512000-00013. ПМИД  3910726.
  39. ^ Риччони, Грациано (14 июня 2013 г.). «Роль прямых ингибиторов ренина в лечении больных диабетом с гипертонической болезнью». Терапевтические достижения в эндокринологии и обмене веществ . Публикации SAGE. 4 (5): 139–145. дои : 10.1177/2042018813490779. ISSN  2042-0188. ПМЦ 3799297 . ПМИД  24143271. 
  40. ^ Клод Коэн, Н. (2007). «Разработка лекарств на основе структуры и открытие алискирена (Тектурны): настойчивость и творческий подход для преодоления проблем, связанных с исследованиями и разработками». Химическая биология и дизайн лекарств . 70 (6): 557–565. дои : 10.1111/j.1747-0285.2007.00599.x. PMID  17999663. S2CID  221550002.
  41. ^ аб Винецка, И.; Дудкевич-Вильчиньска, Ю.; Роман, И.; Парушевский, Р. (2010). «Новые потенциальные ингибиторы ренина с дипептидными заменами в молекуле». Акта Полония Фармацевтика . 67 (4): 367–374. ПМИД  20635532.
  42. ^ Грэдман, А.Х.; Кад, Р. (2008). «Ингибирование ренина при гипертонии. [Обзор]». Дж Ам Колл Кардиол . 51 (5): 519–528. дои : 10.1016/j.jacc.2007.10.027 . ПМИД  18237679.
  43. ^ аб Ланни, Э.А.; Гамильтон, HW; Ходжес, Джей Си; Кальтенбронн, Дж.С.; Репин, Дж. Т.; Бадассо, М.; Купер, Дж.Б.; Дилвис, К.; Уоллес, бакалавр; Лоутер, WT (1993). «Анализ связывания лигандов в пяти кристаллических комплексах эндотиапепсина и их использование при разработке и оценке новых ингибиторов ренина». Журнал медицинской химии . 36 (24): 3809–3820. дои : 10.1021/jm00076a008. ПМИД  8254610.
  44. ^ Материя, Х.; Шайпер, Б.; Штайнхаген, Х.; Бёккей, З.; Флери, VR; МакКорт, Г. (2011). «Структурный дизайн и оптимизация мощных ингибиторов ренина на каркасах из 5- или 7-азаиндола». Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (18): 5487–5492. дои : 10.1016/j.bmcl.2011.06.112. ПМИД  21840215.
  45. ^ Аб Юань, Дж.; Симпсон, РД; Чжао, В.; Тайс, СМ; Сюй, З.; Какатян, С.; Цзя, Л.; Флаэрти, ПТ; Го, Дж.; Ищенко А.; Ву, З.; Маккивер, Б.М.; Скотт, BB; Бухтияров Ю.; Бербаум, Дж.; Панемангалор, Р.; Бентли, Р.; Доу, КП; Харрисон, РК; МакГихан, генеральный менеджер; Сингх, С.Б.; Диллард, LW; Болдуин, Джей-Джей; Клеремон, Д.А. (2011). «Ингибиторы ренина бифенил / дифениловый эфир: заполнение кармана ренина S1 через карман S3». Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (16): 4836–4843. doi :10.1016/j.bmcl.2011.06.043. ПМИД  21741239.
  46. ^ Аб Вуд, Дж. М.; Майбаум, Дж.; Рауэль, Дж.; Грюттер, МГ; Коэн, Северная Каролина; Разетти, В.; Рюгер, Х.; Гёшке, Р.; Штутц, С.; Фюрер, В.; Шиллинг, В.; Риголье, П.; Ямагути, Ю.; Кумин, Ф.; Баум, HP; Шнелл, ЧР; Герольд, П.; Мах, Р.; Дженсен, К.; О'Брайен, Э.; Стэнтон, А.; Бедигян, депутат (2003). «Структурная конструкция алискирена, нового эффективного перорального ингибитора ренина». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 308 (4): 698–705. дои : 10.1016/S0006-291X(03)01451-7. ПМИД  12927775.
  47. ^ аб Полити, А.; Дурдаги, С.; Мутевелис-Минакакис, П.; Кокотос, Г.; Мавромустакос, Т. (2010). «Разработка точных прогнозов аффинности связывания новых ингибиторов ренина посредством исследований молекулярного стыковки». Журнал молекулярной графики и моделирования . 29 (3): 425–435. дои : 10.1016/j.jmgm.2010.08.003. ПМИД  20855222.
  48. ^ Акахане, К.; Умеяма, Х.; Накагава, С.; Моригучи, И.; Хиросе, С.; Иизука, К.; Мураками, К. (1985). «Трехмерная структура ренина человека». Гипертония . 7 (1): 3–12. дои : 10.1161/01.hyp.7.1.3 . ПМИД  3884499.
  49. ^ Ву, Ю.; Ши, К.; Солнце, Х.; Ву, Х.; Сан, Х. (2011). «Синтез, биологическая оценка и исследования стыковки ингибиторов ренина на основе октан-карбоксамида с расширенными сегментами к участку S3' ренина». Биоорганическая и медицинская химия . 19 (14): 4238–4249. doi : 10.1016/j.bmc.2011.05.059. ПМИД  21708467.
  50. ^ «Алискиренсодержащие лекарства: информация о безопасности лекарств [так в оригинале] - новое предупреждение и противопоказание» . www.fda.gov . Архивировано из оригинала 22 апреля 2012 г.
  51. ^ abc Speedel Приобретение дополнительных 51,7% акций и объявление о планах проведения обязательного публичного тендера. ОБЗОР СДЕЛКИ. (2008). От Novartis: http://www.novartis.com/downloads/investors/presentations-events/other-events/2008/2008-07_speedel-backgrounder.pdf
  52. ^ Таблетки Tekturna HCT (алискирен; гидрохлоротиазид). (2011). От Управления по контролю за продуктами и лекарствами США: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022107s009lbl.pdf.

Внешние ссылки

На Wikimedia Commons есть СМИ, посвященные ингибиторам ренина .