stringtranslate.com

Ренин

Ренин (этимология и произношение), также известный как ангиотензиногеназа , представляет собой аспарагиновую протеазу и фермент, секретируемый почками , который участвует в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе организма (РААС) — также известной как ренин-ангиотензин-альдостероновая ось — которая увеличивает объем внеклеточной жидкости ( плазмы крови , лимфы и интерстициальной жидкости ) и вызывает артериальную вазоконстрикцию . Таким образом, он увеличивает среднее артериальное кровяное давление организма .

Ренин обычно не называют гормоном , хотя у него есть рецептор, рецептор (про)ренина, также известный как рецептор ренина и рецептор проренина (см. также ниже), [4], а также ферментативная активность, с помощью которой он гидролизует ангиотензиноген до ангиотензина I.

Биохимия и физиология

Структура

Первичная структура предшественника ренина состоит из 406 аминокислот с пре- и просегментом, несущими 20 и 46 аминокислот соответственно. Зрелый ренин содержит 340 аминокислот и имеет массу 37 кДа . [5]

Секреция

Фермент ренин секретируется перицитами вблизи афферентных артериол и аналогичных микрососудов почек из специализированных клеток юкстагломерулярного аппарата — юкстагломерулярных клеток , в ответ на три стимула:

  1. Снижение артериального давления (которое может быть связано с уменьшением объема крови), определяемое барорецепторами (клетки, чувствительные к давлению). Это наиболее прямая причинно-следственная связь между артериальным давлением и секрецией ренина (два других метода работают через более длинные пути).
  2. Уменьшение нагрузки натрия , доставляемого в дистальный каналец. Эта нагрузка измеряется macula densa юкстагломерулярного аппарата .
  3. Активность симпатической нервной системы , которая также контролирует артериальное давление, действуя через β1 - адренорецепторы .

Человеческий ренин секретируется по крайней мере двумя клеточными путями: конститутивным путем секреции предшественника проренина и регулируемым путем секреции зрелого ренина. [6]

Ренин-ангиотензиновая система

Система ренин-ангиотензин , показывающая роль ренина в ее основе [7]

Фермент ренин циркулирует в кровотоке и гидролизует (расщепляет) ангиотензиноген, секретируемый печенью, в пептид ангиотензин I.

Ангиотензин I далее расщепляется в легких эндотелиально-связанным ангиотензин-превращающим ферментом (АПФ) в ангиотензин II , наиболее вазоактивный пептид. [8] [9] Ангиотензин II является мощным констриктором всех кровеносных сосудов. Он действует на гладкие мышцы и, следовательно, повышает сопротивление, оказываемое этими артериями сердцу, и поэтому при том же сердечном выбросе артериальное давление будет расти. Ангиотензин II также действует на надпочечники и высвобождает альдостерон , который стимулирует эпителиальные клетки в дистальных канальцах и собирательных трубочках почек для увеличения реабсорбции натрия, обмениваясь с калием для поддержания электрохимической нейтральности, и воды, что приводит к увеличению объема крови и повышению артериального давления. РАС также воздействует на ЦНС, увеличивая потребление воды, стимулируя жажду , а также сохраняя объем крови за счет снижения потерь мочи посредством секреции вазопрессина из задней доли гипофиза .

Нормальная концентрация ренина в плазме взрослого человека составляет 1,98–24,6 нг/л в вертикальном положении. [10]

Функция

Ренин активирует систему ренин-ангиотензин , используя свою эндопептидазную активность для расщепления пептидных связей между остатками лейцина и валина в ангиотензиногене, [11] вырабатываемом печенью , с образованием ангиотензина I , который далее преобразуется в ангиотензин II с помощью АПФ , ангиотензинпревращающего фермента, в основном в капиллярах легких. Затем ангиотензин II сужает кровеносные сосуды , увеличивает секрецию АДГ и альдостерона и стимулирует гипоталамус для активации рефлекса жажды, каждый из которых приводит к повышению артериального давления . Таким образом, основная функция ренина заключается в том, чтобы в конечном итоге вызвать повышение артериального давления, что приводит к восстановлению перфузионного давления в почках.

Ренин секретируется из юкстагломерулярных клеток почек, которые чувствуют изменения давления перфузии почек, через рецепторы растяжения в стенках сосудов. Юкстагломерулярные клетки также стимулируются к высвобождению ренина сигналом от плотного пятна . Плотное пятно чувствует изменения в доставке натрия в дистальный каналец и реагирует на падение нагрузки натрием в канальцах, стимулируя высвобождение ренина в юкстагломерулярных клетках. Вместе плотные пятна и юкстагломерулярные клетки составляют юкстагломерулярный комплекс.

Секреция ренина также стимулируется симпатической нервной стимуляцией, в основном посредством активации β1 - адренорецепторов . [12]

Рецептор (про)ренина, с которым связываются ренин и проренин, кодируется геном ATP6ap2, АТФаза H(+)-транспортирующим лизосомальным вспомогательным белком 2, что приводит к четырехкратному увеличению превращения ангиотензиногена в ангиотензин I по сравнению с тем, что показывает растворимый ренин, а также негидролитическая активация проренина через конформационное изменение в проренине, которое открывает каталитический сайт для субстрата ангиотензиногена. Кроме того, связывание ренина и проренина приводит к фосфорилированию остатков серина и тирозина ATP6AP2. [13]

Уровень мРНК ренина, по-видимому, модулируется связыванием HADHB , HuR и CP1 с регуляторной областью в 3'-нетранслируемой области . [14]

Генетика

Ген ренина, REN , охватывает 12 кб ДНК и содержит 8 интронов. [15] Он производит несколько мРНК , которые кодируют различные изоформы REN .

Мутации в гене REN могут передаваться по наследству и являются причиной редкого наследственного заболевания почек, которое до сих пор было обнаружено только в 2 семьях. Это заболевание является аутосомно-доминантным , что означает, что оно характеризуется 50% вероятностью наследования и является медленно прогрессирующим хроническим заболеванием почек, которое приводит к необходимости диализа или трансплантации почки . Многие — но не все — пациенты и семьи с этим заболеванием имеют повышенный уровень калия в сыворотке и необъяснимую анемию относительно рано в жизни. Пациенты с мутацией в этом гене могут иметь разную скорость потери функции почек, при этом некоторые люди начинают диализ в возрасте 40 лет, в то время как другие могут не начинать диализ до 70 лет. Это редкое наследственное заболевание почек, которое встречается менее чем у 1% людей с заболеванием почек. [16]

Клинические применения

Чрезмерно активная система ренин-ангиотензин приводит к сужению сосудов и задержке натрия и воды. Эти эффекты приводят к гипертонии . Поэтому ингибиторы ренина могут использоваться для лечения гипертонии. [17] [18] Это измеряется активностью ренина плазмы (PRA).

В современной медицинской практике повышенная активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (и вызванная ею гипертония) чаще всего снижается с помощью ингибиторов АПФ (таких как рамиприл и периндоприл) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА, таких как лозартан, ирбесартан или кандесартан), а не прямого перорального ингибитора ренина. Ингибиторы АПФ или БРА также являются частью стандартного лечения после сердечного приступа.

Дифференциальная диагностика рака почки у молодого пациента с гипертонией включает опухоль юкстагломерулярных клеток ( рениному ), опухоль Вильмса и почечноклеточную карциному , все из которых могут продуцировать ренин. [19]

Измерение

Ренин обычно измеряется как активность ренина плазмы ( PRA ). PRA измеряется специально в случае определенных заболеваний, которые сопровождаются гипертонией или гипотонией . PRA также повышается при определенных опухолях. [20] Измерение PRA можно сравнить с концентрацией альдостерона плазмы (PAC) как отношение PAC/PRA .

Открытие и наименование

Название ренин = ren + -in , « почка » + « соединение ». Наиболее распространённое произношение в английском языке — / ˈr iːn ɪ n / ( длинное e ) ; / ˈr ɛn ɪ n / ( короткое e ) также распространено, но использование / ˈr iːn ɪ n / позволяет зарезервировать / ˈr ɛn ɪ n / для реннина . Ренин был открыт, охарактеризован и назван в 1898 году Робертом Тигерстедтом , профессором физиологии , и его студентом Пером Бергманом в Каролинском институте в Стокгольме . [ 21] [22]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000143839 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ Нгуен Г (март 2011). «Ренин, (про)ренин и рецептор: обновление». Clin Sci (Лондон) . 120 (5): 169–178. doi :10.1042/CS20100432. PMID  21087212.
  5. ^ Имаи Т, Миядзаки Х, Хиросе С, Хори Х, Хаяси Т, Кагеяма Р, Окубо Х, Наканиши С, Мураками К (декабрь 1983 г.). «Клонирование и анализ последовательности кДНК для предшественника ренина человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 80 (24): 7405–7409. Bibcode : 1983PNAS...80.7405I. doi : 10.1073/pnas.80.24.7405 . PMC 389959. PMID  6324167 . 
  6. ^ Pratt RE, Flynn JA, Hobart PM, Paul M, Dzau VJ (март 1988). «Различные секреторные пути ренина из мышиных клеток, трансфицированных геном ренина человека». Журнал биологической химии . 263 (7): 3137–3141. doi : 10.1016/S0021-9258(18)69046-5 . PMID  2893797.[ постоянная мертвая ссылка ]
  7. ^ Boulpaep EL, Boron WF (2005). «Интеграция солевого и водного баланса; надпочечник». Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Сент-Луис, Миссури: Elsevier Saunders. стр. 866–867, 1059. ISBN 978-1-4160-2328-9.
  8. ^ Фуджино Т., Накагава Н., Юки К., Хара А., Ямада Т., Такаяма К., Курияма С., Хосоки Ю., Такахата О., Танигучи Т., Фукудзава Дж., Хасебе Н., Кикучи К., Нарумия С., Усикуби Ф (сентябрь 2004 г.). «Снижение восприимчивости к реноваскулярной гипертензии у мышей, у которых отсутствует IP-рецептор простагландина I2». Журнал клинических исследований . 114 (6): 805–812. дои : 10.1172/JCI21382. ПМК 516260 . ПМИД  15372104. 
  9. ^ Brenner & Rector's The Kidney , 7-е изд., Saunders, 2004, стр. 2118-2119 Полный текст с подпиской MDConsult Архивировано 07.02.2015 в Wayback Machine
  10. ^ "Руководство лабораторного справочного центра". Региональная программа лабораторной медицины Гамильтона.[ постоянная мертвая ссылка ]
  11. ^ Zhou MS, Schulman IH, Zeng Q (октябрь 2012 г.). «Связь между ренин-ангиотензиновой системой и резистентностью к инсулину: последствия для сердечно-сосудистых заболеваний». Сосудистая медицина . 17 (5): 330–341. doi : 10.1177/1358863X12450094 . PMID  22814999.
  12. ^ Kopp U, Aurell M, Nilsson IM, Ablad B (сентябрь 1980 г.). «Роль бета-1-адренорецепторов в ответе на высвобождение ренина при постепенной стимуляции почечных симпатических нервов». Pflügers Archiv . 387 (2): 107–113. doi :10.1007/BF00584260. PMID  6107894. S2CID  25873845.
  13. ^ Nguyen G, Delarue F, Burcklé C, Bouzhir L, Giller T, Sraer JD (июнь 2002 г.). «Основная роль рецептора ренина/проренина в продукции ангиотензина II и клеточных реакциях на ренин». Журнал клинических исследований . 109 (11): 1417–1427. doi :10.1172/JCI14276. PMC 150992. PMID  12045255 . 
  14. ^ Adams DJ, Beveridge DJ, van der Weyden L, Mangs H, Leedman PJ, Morris BJ (ноябрь 2003 г.). «HADHB, HuR и CP1 связываются с дистальной 3'-нетранслируемой областью мРНК ренина человека и дифференциально модулируют экспрессию ренина». Журнал биологической химии . 278 (45): 44894–44903. doi : 10.1074/jbc.M307782200 . PMID  12933794.
  15. ^ Hobart PM, Fogliano M, O'Connor BA, Schaefer IM, Chirgwin JM (август 1984). "Ген ренина человека: структура и анализ последовательности". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 81 (16): 5026–5030. Bibcode :1984PNAS...81.5026H. doi : 10.1073/pnas.81.16.5026 . PMC 391630 . PMID  6089171. 
  16. ^ Зивна М, Гулкова Х, Матиньон М, Ходанова К, Вылеталь П, Калбацова М, Барешова В, Сикора Дж, Блажкова Х, Живной Дж, Иванек Р, Странецкий В, Совова Дж, Клаас К, Лерут Е, Фринс Дж. П. , Харт П.С., Харт Т.С., Адамс Дж.Н., Павловски А., Клемесси М., Гаск Дж.М., Гюблер М.С., Антиньяк С., Элледер М., Капп К., Гримберт П., Блейер А.Дж., Кмох С. (2009). «Доминантные мутации гена ренина, связанные с ранней гиперурикемией, анемией и хронической почечной недостаточностью». Являюсь. Дж. Хум. Жене . 85 (2): 204–213. doi : 10.1016/j.ajhg.2009.07.010. PMC 2725269. PMID  19664745 . 
  17. ^ Презентация о прямых ингибиторах ренина как антигипертензивных препаратах. Архивировано 07.12.2010 на Wayback Machine.
  18. ^ Ram CV (сентябрь 2009 г.). «Прямое ингибирование ренина: физиологический подход к лечению гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний». Future Cardiology . 5 (5): 453–465. doi :10.2217/fca.09.31. PMID  19715410.
  19. ^ Méndez GP, Klock C, Nosé V (февраль 2011 г.). «Юкстагломерулярноклеточная опухоль почки: описание случая и дифференциальная диагностика с акцентом на патологические и цитопатологические признаки». International Journal of Surgical Pathology . 19 (1): 93–98. doi :10.1177/1066896908329413. PMID  19098017. S2CID  38702564.
  20. ^ Региональная программа лабораторной медицины Гамильтона — Руководство лабораторного справочного центра. Renin Direct.
  21. ^ Филлипс MI, Шмидт-Отт KM (декабрь 1999 г.). «Открытие ренина 100 лет назад». Новости физиологических наук . 14 (6): 271–274. doi :10.1152/physiologyonline.1999.14.6.271. PMID  11390864. S2CID  22118033.
  22. ^ Тигерстедт Р., Бергман П.Г. (1898). «Niere und Kreislauf» («Почки и кровообращение»). Skandinavisches Archiv für Physiologie (на немецком языке). 8 : 223–271. doi :10.1111/j.1748-1716.1898.tb00272.x.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки