stringtranslate.com

Ингибитор ренина

Ингибиторы ренина — это фармацевтические препараты, подавляющие активность ренина , который отвечает за гидролиз ангиотензиногена до ангиотензина I , [2] [3] [4] , который, в свою очередь, снижает образование ангиотензина II , способствующего повышению артериального давления . [5] [6]

Ингибитор ренина часто предшествует прямому , называемому прямым ингибитором ренина , чтобы отличить его механизм от других препаратов, влияющих на систему ренин-ангиотензин-альдостерон , таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и антагонисты рецепторов альдостерона . [6]

Эти препараты ингибируют первый и лимитирующий скорость этап ренин -ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а именно превращение ангиотензиногена в ангиотензин I. Это приводит к полному отсутствию ангиотензина II , основанному на том обосновании, что ренин действует только для ингибирования этого этапа в отличие от ангиотензинпревращающего фермента, который также участвует в других биохимических реакциях. С 1970-х годов ученые пытались разработать мощные ингибиторы с приемлемой пероральной биодоступностью . [7] [8] Процесс был сложным и занял около трех десятилетий. Первое и второе поколения столкнулись с такими проблемами, как плохая биодоступность и отсутствие активности. Наконец, было открыто третье поколение. Эти соединения были непептидными ингибиторами ренина, имели приемлемую пероральную биодоступность и были достаточно мощными для клинического использования. Первым препаратом этого класса был алискирен , получивший одобрение на продажу в 2007 году. [7] По состоянию на июнь 2020 года это единственный ингибитор ренина на рынке.

История

В 1896 году финский физиолог Роберт Тигерстедт и шведский врач Пер Бергман провели эксперимент на почках и кровеносной системе кроликов. Они заметили, что у кроликов повышалось артериальное давление, когда экстракты почек вводились им в яремные вены . [9] [10] Они также обнаружили, что это вещество, ответственное за повышенное артериальное давление, вырабатывалось в корковом веществе почек , и назвали его ренином . [10] Хотя этот эксперимент заложил основу для будущих исследований пути РААС, в то время он оказал небольшое влияние на научное сообщество. [9] [11] В 1934 году, когда Голдблатт опубликовал свою работу по почечной ишемии , ренин снова оказался в центре внимания. Однако важность ренина в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний была полностью понята только в 1970-х годах, и 20 лет спустя первые ингибиторы ренина прошли клинические испытания . [7]

Пепстатин , описанный в 1972 году, был первым синтетическим ингибитором ренина, но плохие фармакокинетические свойства не позволили ему попасть в исследования in vivo . [8] [12] Первое поколение ингибиторов ренина, таких как H-142, было пептидными аналогами ангиотензиногена . [13] Однако эти ингибиторы также имели ограниченные лекарственные свойства. [7] [12] Надежды на прорыв появились в 1982 году, когда началась разработка ингибиторов ренина второго поколения. [7] Это поколение состояло из пептидоподобных соединений, таких как ремикирен , эналкирен и заникирен. [11] Они имели больше лекарственных, чем субстратных свойств, и в 1990 году они прошли клинические испытания. Второе поколение имело свои ограничения и так и не завершило клинические испытания. [7]

Алискирен, единственный ингибитор ренина, прошедший клинические испытания III фазы, структурно не связан с пептидами, что делает его ингибитором ренина третьего поколения. [7] [14] Первое клиническое испытание было проведено в 2000 году на здоровых добровольцах. [15] В 2007 году алискирен был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и Европейским агентством по лекарственным средствам в качестве средства для лечения гипертонии . [7] Систематический обзор, проведенный группой Cochrane Hypertension, показал, что максимальная рекомендуемая доза алискирена вызывала заметное снижение артериального давления по сравнению с плацебо. [16]

Хронология: Открытие и разработка ингибиторов ренина

Система ренин-ангиотензин-альдостерон

Система ренин-ангиотензин-альдостерон и возможные этапы ее блокады

Система ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) играет ключевую роль в патологии сердечно -сосудистых заболеваний , гипертонии , диабетической болезни почек и сердечной недостаточности . [17] В нормальных условиях стимуляция РААС происходит в ответ на угрозы, которые ставят под угрозу стабильность артериального давления , такие как гипотония , кровопотеря и чрезмерная потеря натрия и воды. Артериальное давление зависит от общего периферического сопротивления и сердечного выброса .

Высокоселективная аспарагиновая протеаза ренин секретируется из юкстагломерулярного аппарата , который является единственным источником активного ренина, [18] хотя его предшественник, проренин , может секретироваться другими тканями , такими как слюнные железы, мозг, сердце и кровеносные сосуды. [18] [19] [20] Ренин является циркулирующим ферментом , который действует на циркулирующий пептид , ангиотензиноген. [21] Ренин расщепляет пептид по связи Leu10–Val11, и эта реакция является этапом, определяющим скорость РААС. [22] Это приводит к образованию продукта ангиотензина I (Ang I), который является декапептидом . Ang I расщепляется ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) до активного октапептида ангиотензина II (Ang II), который является основным эффектором РААС. [21] Ang II стимулирует задержку натрия почками; способствует секреции альдостерона ; вызывает вазоконстрикцию и увеличивает активность симпатической нервной системы . [20] [23] Ang II также обеспечивает отрицательную обратную связь для системы, ингибируя высвобождение ренина юкстагломерулярным аппаратом. [23] Ang II взаимодействует по крайней мере с двумя классами рецепторов Ang II , AT1 и AT2 . [20] Этот механизм, который проходит от ренина через Ang II и к альдостерону, а также отрицательная обратная связь, которую Ang II оказывает на секрецию ренина, известен как РААС. [23] Конечный эффект заключается в повышении артериального давления, что в нормальной физиологии необходимо для поддержания гомеостаза .

Предполагается, что эссенциальная гипертония, гетерогенное расстройство, долгосрочные последствия которого могут быть конечным повреждением органов , может включать, по крайней мере, в некоторых случаях повышенную активность этой системы, с которой пытаются бороться несколько типов лекарств. [21] Концентрация ренина в плазме крови, как правило, выше у молодых людей с гипертонией, когда вазоконстрикция может быть основной причиной высокого кровяного давления. И наоборот, ренин ниже у пожилых людей или у людей афроамериканской или афро-карибской этнической группы, когда задержка соли может в большей степени способствовать повышению кровяного давления. [21] Однако роль уровней ренина в плазме в этиологии и лечении гипертонии является спорной. [24]

Механизм действия

Ингибиторы ренина связываются с активным сайтом ренина и ингибируют связывание ренина с ангиотензиногеном, что является определяющим скорость этапом каскада РААС. [21] Следовательно, ингибиторы ренина предотвращают образование Ang I и Ang II. Ингибиторы ренина могут также предотвращать образование Ang-(1-7), Ang-(1-9) и Ang-(1-5), [25] хотя неизвестно, имеет ли это клиническое значение. Ренин высокоселективен в отношении своего единственного естественного субстрата , которым является ангиотензиноген, и частота нежелательных побочных эффектов при использовании ингибиторов ренина нечаста. [26] и аналогична антагонистам рецепторов ангиотензина II . [27] Ang II также функционирует в РААС как отрицательная обратная связь для подавления дальнейшего высвобождения ренина. Снижение уровня Ang II или блокада рецепторов ангиотензина подавит обратную связь и приведет к повышению концентрации ренина в плазме (PRC) и активности ренина в плазме (PRA). Это может быть проблематично для терапии ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II , поскольку повышение PRA может частично преодолеть фармакологическое ингибирование каскада RAAS. Поскольку ингибиторы ренина напрямую влияют на активность ренина, снижение PRA, несмотря на повышение PRC (из-за потери отрицательной обратной связи), может быть клинически выгодным. [28]

Открытие и разработка лекарственных препаратов

Пепстатин – первый ингибитор ренина

Пепстатин был первым синтетическим ингибитором ренина. Он имеет микробное происхождение и является N-ацил-пентапептидом, точнее: изовалерил-L-валил-L-валил-статил-L-аланил-статином. [8] [29] Было обнаружено, что пепстатин является мощным конкурентным ингибитором большинства аспарагиновых протеаз, но слабым ингибитором ренина. [30] Первоначально считалось, что он эффективен при лечении язвы двенадцатиперстной кишки , и он прошел клинические испытания, но не имел успеха. [31] [32] Считается, что статин , аминокислота , отвечает за ингибирующую активность пепстатина, поскольку он имитирует тетраэдрическое переходное состояние пептидного катализа . [33] Из-за гидрофобных свойств статина пепстатин имеет очень низкую растворимость в физиологических средах. [34] Поскольку препарат обладал низкой активностью и плохой растворимостью, его не подвергали исследованиям in vivo .

Первое поколение: пептидные аналоги

H-142 [ требуется разъяснение ]

Это поколение состоит из двух групп соединений, либо пептидных аналогов просегмента ренина [35], либо пептидных аналогов аминоконцевой части субстрата ангиотензиногена. [13] [36] [37] Препараты последней группы, по-видимому, эффективны в ингибировании активности ренина и снижении артериального давления как у животных, так и у людей. [38] К сожалению, их приходилось вводить парентерально из-за плохой биодоступности. Они также оказались имеющими короткую продолжительность действия, низкую активность, и их способность снижать артериальное давление была недостаточной. Ни один из этих препаратов не завершил клинические исследования. [28]

Второе поколение: пептидные миметики

Ремикирен , ингибитор ренина второго поколения

Соединения в этом поколении были более мощными, более стабильными и имели более длительную продолжительность действия. Одно из них, CGP2928, пептидомиметическое соединение, было первым ингибитором ренина, доказавшим свою эффективность при приеме внутрь. Испытанный на мартышках , он был активен только в высоких дозах. [12] Разработка новых препаратов во втором поколении продолжила улучшать фармакокинетические свойства. Затем были открыты ремикирен, эналкирен и занкирен. Это были пептидомиметические ингибиторы с улучшенными структурами, которые сделали их более специфичными, мощными и стабильными. К сожалению, клиническая разработка была прекращена, поскольку препараты имели плохую пероральную биодоступность (плохо всасывались и быстро метаболизировались), а снижение артериального давления по-прежнему оставалось низким. [7] [22] [28]

Третье поколение: непептиды

Алискирен , ингибитор ренина третьего поколения

Алискирен , перорально активный непептидный ингибитор ренина, был первым препаратом в своем классе на рынке. Он используется для лечения гипертонии в качестве монотерапии или в сочетании с другими антигипертензивными средствами. [7] [39] Ключом к открытию алискирена стали методы кристаллографии и молекулярного моделирования . Теперь найдено решение проблемы, которая препятствовала разработке ингибиторов ренина предыдущих поколений. Было известно, что непептидные вещества способны решать проблемы плохих фармакокинетических свойств и низкой специфичности. Это привело к разработке малых молекул, непептидных ингибиторов, которые были очень мощными и специфичными для человеческого ренина. [22] [40]

Однако из-за своей химической структуры даже ингибиторы ренина третьего поколения с трудом усваиваются организмом человека, а их пероральная биодоступность часто составляет менее 2%.

Связь между связыванием и структурной активностью ингибиторов ренина

Молекула ренина является моноспецифическим ферментом, принадлежащим к семейству аспарагиновых протеаз. [41] Его структура сложна и состоит из двух гомологичных долей, которые складываются в основном в конформацию β-слоя . [22] Между двумя долями, глубоко внутри фермента, находится активный центр , и его каталитическая активность обусловлена ​​двумя остатками аспарагиновой кислоты (Asp32 и Asp 215, по одному от каждой доли в молекуле ренина). [42] Гибкий лоскут, состоящий из аминокислот, образованных в β-шпильке, закрывает активный центр, закрывая щель. [43] Молекула ренина содержит как гидрофобные, так и гидрофильные аминокислоты. Гидрофильные, как правило, находятся снаружи молекулы, в то время как гидрофобные, как правило, находятся больше внутри и образуют активный центр, большую гидрофобную полость [44] , которая может вместить лиганд с как минимум семью остатками. Основная связь между лигандом и ферментом осуществляется посредством водородных связей . Остатки названы по их местам в лиганде, остатки, ближайшие к месту расщепления, названы P1 и P1′, и они связываются с карманами S1 и S1′ соответственно. Существует четыре кармана S и три кармана S′ (таблица 1). Карманы чередуются по обе стороны от остова лиганда. Это чередование влияет на ориентацию карманов, заставляя карманы S3 и S1 располагаться вместе, а карман S2 — близко к карманам S4 и S1′. [43] Данные свидетельствуют о том, что близко расположенные карманы S1 и S3 сливаются, образуя просторный суперкарман. [45] Лиганды, которые заполняют суперкарман, обладают большей эффективностью, чем те, которые этого не делают, занимая увеличивает эффективность в 200 раз. Эти лиганды могут быть структурно разнообразными и образовывать ван-дер-ваальсовы связи с поверхностью суперкармана. [11] От кармана S3 тянется участок связывания, отличающийся от ренина, субкарман S3 sp . [41] Субкарман S3 sp может вмещать как гидрофобные, так и полярные остатки, карман может вмещать три молекулы воды, но также имеет липофильную природу. S3 spСубкарман не является конформационно гибким, поэтому остатки, занимающие карман, должны иметь определенные характеристики. Они не могут быть стерически требовательными и должны иметь достаточно большое количество вращающихся связей и быть способными соединяться с помощью водородных связей. Карман S2 большой, двудольный и гидрофобный, но может вмещать как гидрофобные, так и полярные лиганды. Это разнообразие возможной полярности дает остатку P2 возможность варьировать его связь с ферментом. Субкарманы S3-S1 и S3 sp были основной целью разработки лекарств, но недавние открытия указали на другие сайты, представляющие интерес. Было доказано, что взаимодействия с карманами на сайте S′ имеют решающее значение для сродства , особенно S1′ и S2′, и тесты in vitro показали, что взаимодействие с областью лоскута может быть важным для сродства. [11]

Карманы для связывания, с которыми соединяется алискирен

Взаимодействие с обеими аспарагиновыми кислотами в активном центре приводит к более высокому сродству. Более высокое сродство также возникает при занятии большего количества карманов активного центра. Однако некоторые карманы вносят больший вклад в сродство, чем другие. Гидрофобное взаимодействие с субкарманом sp S3 , S1 и S3 способствует более высокой эффективности и сродству. [47] Наличие большого и ароматического остатка в P3 увеличивает ингибирующую активность. [48] Занятие субкармана sp S3 может увеличить эффективность в 50 раз и привести к прочному связыванию. [11]

Пример связывания с ингибитором ренина: Алискирен является пептидоподобным ингибитором ренина и, в отличие от большинства, он довольно гидрофильный. Он блокирует каталитическую функцию фермента, занимая карманы S3-S2′, за исключением кармана S2. Алискирен также связывается с субкарманом sp S3 , и поскольку этот карман отличается от ренина, алискирен не ингибирует другие аспарагиновые протеазы, такие как катепсин D и пепсин . [46] Боковая цепь алискирена идеально связывает субкарман sp S3 , что обуславливает его качество как ингибитора человеческого ренина. [11] Гидроксильная группа в алискирене образует водородную связь с обоими атомами кислорода Asp 32. Аминогруппа образует водородную связь с карбоксильной кислотной группой Gly 217 и атомом кислорода Asp32. Метоксигруппа в ароматическом кольце заполняет карман S3 и, возможно, может образовывать водородную связь с вторичной аминогруппой Tyr 14. Амидная группа образует водородную связь с вторичной аминогруппой Ser 76. [47] Карманы S1 и S1′ заняты двумя пропильными группами в положениях P1 и P1′. [45] Концевой амид в положении P2′ закрепляет амидный хвост в активном центре, образуя водородную связь с Arg 74 в кармане S2′. [49]

Текущий статус

Алискирен эффективен в снижении артериального давления, [7] [28], но по состоянию на 20 апреля 2012 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выпустило предупреждение о возможных рисках при использовании алискирена или лекарств от артериального давления, содержащих алискирен, с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) у пациентов с диабетом или почечной (ренальной) недостаточностью. Они рекомендовали, чтобы такие комбинации препаратов не использовались у пациентов с диабетом из-за риска возникновения почечной недостаточности, гипотонии и гиперкалиемии , и что алискирен не следует использовать с БРА или ингибиторами АПФ у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (т. е., когда скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 60 мл/мин). Однако они также рекомендуют, чтобы пациенты не прекращали прием алискирена без консультации с врачом. [50]

Алискирен в сочетании с гидрохлоротиазидом был одобрен FDA в 2008 году под торговым названием Tekturna HCT. [51] [52]

В 2007 году компании Actelion/Merck и Speedel объявили, что у них есть следующее поколение ингибиторов ренина в клинических исследованиях. Ведущее соединение от Actelion/Merck вошло в фазу II испытаний. Одно соединение от Speedel, SPP635, завершило фазу IIa. Результаты показали, что оно безопасно и хорошо переносится в течение четырехнедельного периода, и оно снизило артериальное давление на 9,8–17,9 мм рт. ст. В 2008 году SPP635 продолжало разработку фазы II для гипертонии у пациентов с диабетом . Еще больше ингибиторов ренина от Speedel находятся в клинических испытаниях. Два из них, SPP1148 и SPP676, вошли в фазу I. Другие находятся в доклинических фазах , соединение SPP1234 и соединения из серии SPP800. [51]

Следующее поколение ингибиторов ренина показало потенциальные улучшения по сравнению с предыдущими поколениями, где биодоступность увеличилась до 30% у людей, и они имеют лучшее распределение в тканях . [51] [ ненадежный источник ]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, Nussberger J, Chiang Y, Bedigian MP (март 2005 г.). «Алискирен, новый перорально эффективный ингибитор ренина, обеспечивает дозозависимую антигипертензивную эффективность и плацебоподобную переносимость у пациентов с гипертонией». Circulation . 111 (8): 1012–8. doi : 10.1161/01.CIR.0000156466.02908.ED . PMID  15723979.
  2. ^ "Ингибиторы ренина". CV Pharmacology . Получено 2020-07-22 .
  3. ^ Накано, Стефани Дж.; Эверитт, Мелани Д. (2018). «Нейрогормональная ось и натрийуретические пептиды при сердечной недостаточности». Сердечная недостаточность у детей и молодых взрослых . Elsevier. стр. 75–86. doi :10.1016/b978-0-12-802393-8.00006-5. ISBN 978-0-12-802393-8.
  4. ^ "Система ренин-ангиотензин-альдостерон". TeachMePhysiology . 2020-04-28 . Получено 2020-07-22 .
  5. ^ Нуссбергер, Юрг (2005). «Ингибиторы ренина». Гипертония . Эльзевир. стр. 754–764. дои : 10.1016/b978-0-7216-0258-5.50162-9. ISBN 978-0-7216-0258-5.
  6. ^ ab Lambers Heerspink, Hiddo J.; Fioretto, Paola; de Zeeuw, Dick (2014). «Патогенез, патофизиология и лечение диабетической нефропатии». National Kidney Foundation Primer on Kidney Diseases . Elsevier. стр. 222–234. doi :10.1016/b978-1-4557-4617-0.00025-x. ISBN 978-1-4557-4617-0.
  7. ^ abcdefghijk Jensen, C.; Herold, P.; Brunner, HR (2008). «Алискирен: первый ингибитор ренина для клинического лечения». Nature Reviews Drug Discovery . 7 (5): 399–410. doi :10.1038/nrd2550. PMID  18340340. S2CID  19633316.
  8. ^ abc Gross, F.; Lazar, J.; Orth, H. (1972). "Ингибирование реакции ренин-ангиотензиноген пепстатином". Science . 175 (22): 656. Bibcode :1972Sci...175..656G. doi :10.1126/science.175.4022.656. PMID  4109853. S2CID  8348522.
  9. ^ ab Ferrario, CM; Iyer, SN (1998). "ангиотензин-(1-7): биоактивный фрагмент ренин-ангиотензиновой системы". Regulatory Peptides . 78 (1–3): 13–18. doi :10.1016/s0167-0115(98)00134-7. PMID  9879742. S2CID  739207.
  10. ^ ab Филлипс, MI; Шмидт-Отт, KM (1999). «Открытие ренина 100 лет назад». Новости физиологических наук . 14 (6): 271–274. doi :10.1152/physiologyonline.1999.14.6.271. PMID  11390864.
  11. ^ abcdefgh Вебб, Р. Л.; Ширинг, Н.; Седрани, Р.; Майбаум, Дж. Р. (2010). «Прямые ингибиторы ренина как новая терапия гипертонии». Журнал медицинской химии . 53 (21): 7490–7520. doi :10.1021/jm901885s. PMID  20731374.
  12. ^ abc Wood, JM; Gulati, N.; Forgiarini, P.; Fuhrer, W.; Hofbauer, KG (1985). «Эффекты специфического и длительного ингибитора ренина у мартышек». Гипертензия . 7 (5): 797–803. doi : 10.1161/01.hyp.7.5.797 . PMID  3928488.
  13. ^ ab Szelke, M.; Leckie, B.; Hallett, A.; Jones, DM; Sueiras, J.; Atrash, B.; Lever, AF (1982). "Мощные новые ингибиторы человеческого ренина". Nature . 299 (5883): 555–557. Bibcode :1982Natur.299..555S. doi :10.1038/299555a0. PMID  6750410. S2CID  4306900.
  14. ^ Segall, L.; Covic, A.; Goldsmith, DJA (2007). «Прямые ингибиторы ренина: рассвет новой эры или просто вариация на тему?». Nephrology Dialysis Transplantation . 22 (9): 2435–2439. doi : 10.1093/ndt/gfm363 . PMID  17556409.
  15. ^ Nussberger, J.; Wuerzner, G.; Jensen, C.; Brunner, HR (2002). «Подавление ангиотензина II у людей перорально активным ингибитором ренина алискиреном (SPP100): сравнение с эналаприлом». Гипертензия . 39 (1): E1–E8. doi : 10.1161/hy0102.102293 . PMID  11799102.
  16. ^ Musini, VM; Fortin, PM; Bassett, K; Wright, JM (2008). «Эффективность снижения артериального давления ингибиторами ренина при первичной гипертонии». База данных систематических обзоров Cochrane . 4 (4): CD007066. doi :10.1002/14651858.CD007066.pub2. PMID  18843743.
  17. ^ Weir MR (сентябрь 2007 г.). «Влияние ингибирования ренин-ангиотензиновой системы на защиту органов-мишеней: можем ли мы добиться большего?». Clin Ther . 29 (9): 1803–24. doi :10.1016/j.clinthera.2007.09.019. PMID  18035185.
  18. ^ ab Castrop H, Höcherl K, Kurtz A, Schweda F, Todorov V, Wagner C (апрель 2010 г.). "Физиология ренина почек". Physiol. Rev. 90 ( 2): 607–73. CiteSeerX 10.1.1.455.1972 . doi :10.1152/physrev.00011.2009. PMID  20393195. 
  19. ^ Tice, CM; Xu, Z.; Yuan, J.; Simpson, RD; Cacatian, ST; Flaherty, PT; Zhao, W.; Guo, J.; Ishchenko, A.; Singh, SB; Wu, Z.; Scott, BB; Bukhtiyarov, Y.; Berbaum, J.; Mason, J.; Panemangalore, R.; Cappiello, MG; Müller, D.; Harrison, RK; McGeehan, GM; Dillard, LW; Baldwin, JJ; Claremon, DA (2009). «Разработка и оптимизация ингибиторов ренина: перорально биодоступные алкиламины». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 19 (13): 3541–3545. doi : 10.1016/j.bmcl.2009.04.140. PMID  19457666.
  20. ^ abc Ferrario, CM (2006). «Роль ангиотензина II в терапевтических последствиях сердечно-сосудистых заболеваний на основе более чем столетних исследований». Журнал ренин-ангиотензин-альдостероновой системы . 7 (1): 3–14. doi : 10.3317/jraas.2006.003 . PMID  17083068.
  21. ^ abcde Brown, MJ (2006). «Прямое ингибирование ренина — новый способ воздействия на рениновую систему». Журнал ренин-ангиотензин-альдостероновой системы . 7 (2 suppl): S7–S11. doi : 10.3317/jraas.2006.035 . S2CID  73232791.
  22. ^ abcd Rahuel, J.; Rasetti, V.; Maibaum, J.; Rüeger, H.; Göschke, R.; Cohen, NC; Stutz, S.; Cumin, F.; Fuhrer, W.; Wood, JM; Grütter, MG (2000). «Разработка лекарственных средств на основе структуры: открытие новых непептидных перорально активных ингибиторов человеческого ренина». Химия и биология . 7 (7): 493–504. doi : 10.1016/S1074-5521(00)00134-4 . PMID  10903938.
  23. ^ abc Hsueh, WA; Wyne, K. (2011). «Система ренин–ангиотензин–альдостерон при диабете и гипертонии». Журнал клинической гипертонии . 13 (4): 224–237. doi :10.1111/j.1751-7176.2011.00449.x. PMC 8673350. PMID  21466617. S2CID  23032701 . 
  24. ^ Moser M, Izzo JL (2003). «Измерение ренина плазмы при лечении гипертонии: гипотеза V и R». Журнал клинической гипертонии . 5 (6): 373–6. doi :10.1111/j.1524-6175.2003.02870.x. PMC 8099254. PMID  14688491. S2CID  221263755 . 
  25. ^ Мюллер, Д. Н.; Дерер, В.; Дехенд, Р. (2008). «Алискирен — способ действия и доклинические данные». Журнал молекулярной медицины . 86 (6): 659–662. doi :10.1007/s00109-008-0330-6. PMID  18443751. S2CID  23697321.
  26. ^ Weir, M.; Bush, C.; Anderson, D.; Zhang, J.; Keefe, D.; Satlin, A. (2007). «Антигипертензивная эффективность, безопасность и переносимость перорального прямого ингибитора ренина алискирена у пациентов с гипертонией: объединенный анализ». Журнал Американского общества гипертонии . 1 (4): 264–277. doi :10.1016/j.jash.2007.04.004. PMID  20409858.
  27. ^ Gao D, Ning N, Niu X, Wei J, Sun P, Hao G (май 2011 г.). «Алискирен против блокаторов рецепторов ангиотензина при гипертонии: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Am. J. Hypertens . 24 (5): 613–21. doi : 10.1038/ajh.2011.3 . PMID  21293386.
  28. ^ abcd Staessen, JA; Li, Y.; Richart, T. (2006). «Пероральные ингибиторы ренина». The Lancet . 368 (9545): 1449–1456. doi :10.1016/S0140-6736(06)69442-7. PMID  17055947. S2CID  20729350.
  29. ^ Umezawa, H.; Aoyagi, T.; Morishima, H.; Matsuzaki, M.; Hamada, M.; Takeuchi, T. (1970). «Пепстатин, новый ингибитор пепсина, производимый актиномицетами». Журнал антибиотиков . 23 (5): 259–262. doi : 10.7164/antibiotics.23.259 . PMID  4912600.
  30. ^ Фишер, Н. Д. Л.; Холленберг, НК (2005). «Ингибирование ренина: каковы терапевтические возможности?». Журнал Американского общества нефрологии . 16 (3): 592–599. doi : 10.1681/ASN.2004100874 . PMID  15703270.
  31. ^ Bonnevie, O.; Svendsen, LB; Holst-Christensen, J.; Johansen, TS; Søltoft, J.; Christiansen, PM (1979). «Двойное слепое рандомизированное клиническое исследование пентапептида, ингибирующего пепсин (пепстатина), при лечении язвы двенадцатиперстной кишки». Gut . 20 (7): 624–628. doi :10.1136/gut.20.7.624. PMC 1412504 . PMID  385457. 
  32. ^ Свендсен, Л. Б.; Кристиансен, П. М.; Бонневи, О. (1979). «Лечение язвы желудка с помощью пептида, инактивирующего пепсин, пепстатина: двойное слепое рандомизированное клиническое исследование». Scandinavian Journal of Gastroenterology . 14 (8): 929–932. PMID  394302.
  33. ^ Marciniszyn Jr, J.; Hartsuck, JA; Tang, J. (1976). «Способ ингибирования кислых протеаз пепстатином». Журнал биологической химии . 251 (22): 7088–7094. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32945-9 . PMID  993206.
  34. ^ Эйд, М.; Эвин, Г.; Кастро, Б.; Менар, Дж.; Корвол, П. (1981). «Новые ингибиторы ренина, гомологичные пепстатину». Биохимический журнал . 197 (2): 465–471. doi :10.1042/bj1970465. PMC 1163147. PMID  7034718 . 
  35. ^ Cumin, F.; Evin, G.; Fehrentz, JA; Seyer, R.; Castro, B.; Menard, J.; et al. (1985). «Ингибирование человеческого ренина синтетическими пептидами, полученными из его просегмента». J Biol Chem . 260 (16): 9154–9157. doi : 10.1016/S0021-9258(17)39344-4 . PMID  3894354.
  36. ^ Szelke, M.; Leckie, BJ; Tree, M.; Brown, A.; Grant, J.; Hallett, A.; et al. (1982). "H-77: новый мощный ингибитор ренина. Исследования in vitro и in vivo". Гипертензия . 4 (3 Pt 2): 59–69. doi : 10.1161/01.HYP.4.3_Pt_2.59 . PMID  7040240.
  37. ^ Tree, M.; Atrash, B.; Donovan, B.; Gamble, J.; Hallett, A.; Hughes, M.; Jones, DM; Leckie, B.; Lever, AF; Morton, JJ; Szelke, M. (1983). «Новые ингибиторы человеческого ренина, протестированные in vitro и in vivo на анестезированном бабуине». Journal of Hypertension . 1 (4): 399–403. doi :10.1097/00004872-198312000-00013. PMID  6398331.
  38. ^ Webb, DJ; Manhem, PJ; Ball, SG; Inglis, G.; Leckie, BJ; Lever, AF; Morton, JJ; Robertson, JI; Murray, GD; Ménard, J.; Hallett, A.; Jones, DM; Szelke, M. (1985). «Исследование ингибитора ренина H142 у человека». Journal of Hypertension . 3 (6): 653–658. doi :10.1097/00004872-198512000-00013. PMID  3910726.
  39. ^ Риччони, Грациано (2013-06-14). «Роль прямых ингибиторов ренина в лечении гипертензивного диабетического пациента». Терапевтические достижения в эндокринологии и метаболизме . 4 (5). Публикации SAGE: 139–145. doi : 10.1177/2042018813490779. ISSN  2042-0188. PMC 3799297. PMID 24143271  . 
  40. ^ Клод Коэн, Н. (2007). «Структурно-ориентированное проектирование лекарств и открытие алискирена (Тектурны): настойчивость и креативность для преодоления проблем в разработке лекарственных препаратов». Химическая биология и проектирование лекарств . 70 (6): 557–565. doi :10.1111/j.1747-0285.2007.00599.x. PMID  17999663. S2CID  221550002.
  41. ^ ab Winiecka, I.; Dudkiewicz-Wilczyńska, J.; Roman, I.; Paruszewski, R. (2010). «Новые потенциальные ингибиторы ренина с дипептидными заменами в молекуле». Acta Poloniae Pharmaceutica . 67 (4): 367–374. PMID  20635532.
  42. ^ Gradman, AH; Kad, R. (2008). «Ингибирование ренина при гипертонии. [Обзор]». J Am Coll Cardiol . 51 (5): 519–528. doi : 10.1016/j.jacc.2007.10.027 . PMID  18237679.
  43. ^ ab Lunney, EA; Hamilton, HW; Hodges, JC; Kaltenbronn, JS; Repine, JT; Badasso, M.; Cooper, JB; Dealwis, C.; Wallace, BA; Lowther, WT (1993). «Анализ связывания лигандов в пяти комплексах кристаллов эндотиапепсина и их использование при разработке и оценке новых ингибиторов ренина». Журнал медицинской химии . 36 (24): 3809–3820. doi :10.1021/jm00076a008. PMID  8254610.
  44. ^ Matter, H.; Scheiper, B.; Steinhagen, H.; Böcskei, Z.; Fleury, VR; McCort, G. (2011). «Структурно-ориентированное проектирование и оптимизация мощных ингибиторов ренина на 5- или 7-азаиндольных каркасах». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 21 (18): 5487–5492. doi :10.1016/j.bmcl.2011.06.112. PMID  21840215.
  45. ^ ab Yuan, J.; Simpson, RD; Zhao, W.; Tice, CM; Xu, Z.; Cacatian, S.; Jia, L.; Flaherty, PT; Guo, J.; Ishchenko, A.; Wu, Z.; McKeever, BM; Scott, BB; Bukhtiyarov, Y.; Berbaum, J.; Panemangalore, R.; Bentley, R.; Doe, CP; Harrison, RK; McGeehan, GM; Singh, SB; Dillard, LW; Baldwin, JJ; Claremon, DA (2011). «Ингибиторы ренина бифенил/дифенилового эфира: заполнение кармана S1 ренина через карман S3». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 21 (16): 4836–4843. doi : 10.1016/j.bmcl.2011.06.043. PMID  21741239.
  46. ^ ab Wood, JM; Maibaum, J.; Rahuel, J.; Grütter, MG; Cohen, NC; Rasetti, V.; Rüger, H.; Göschke, R.; Stutz, S.; Fuhrer, W.; Schilling, W.; Rigollier, P.; Yamaguchi, Y.; Cumin, F.; Baum, HP; Schnell, CR; Herold, P.; Mah, R.; Jensen, C.; O'Brien, E.; Stanton, A.; Bedigian, MP (2003). «Дизайн на основе структуры алискирена, нового перорально эффективного ингибитора ренина». Biochemical and Biophysical Research Communications . 308 (4): 698–705. doi :10.1016/S0006-291X(03)01451-7. PMID  12927775.
  47. ^ ab Politi, A.; Durdagi, S.; Moutevelis-Minakakis, P.; Kokotos, G.; Mavromoustakos, T. (2010). «Разработка точных прогнозов сродства связывания новых ингибиторов ренина посредством исследований молекулярной стыковки». Журнал молекулярной графики и моделирования . 29 (3): 425–435. doi :10.1016/j.jmgm.2010.08.003. PMID  20855222.
  48. ^ Акахане, К.; Умеяма, Х.; Накагава, С.; Моригучи, И.; Хиросе, С.; Иидзука, К.; Мураками, К. (1985). «Трехмерная структура человеческого ренина». Гипертензия . 7 (1): 3–12. doi : 10.1161/01.hyp.7.1.3 . PMID  3884499.
  49. ^ Wu, Y.; Shi, C.; Sun, X.; Wu, X.; Sun, H. (2011). «Синтез, биологическая оценка и исследования стыковки ингибиторов ренина на основе октан-карбоксамида с расширенными сегментами в направлении участка S3′ ренина». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 19 (14): 4238–4249. doi :10.1016/j.bmc.2011.05.059. PMID  21708467.
  50. ^ "Лекарства, содержащие алискирен: сообщение о безопасности лекарств [sic] - новое предупреждение и противопоказание". www.fda.gov . Архивировано из оригинала 2012-04-22.
  51. ^ abc Speedel Приобретение дополнительных 51,7% акций и объявление о планах обязательного публичного тендерного предложения. ОБЗОР СДЕЛКИ. (2008). От Novartis: http://www.novartis.com/downloads/investors/presentations-events/other-events/2008/2008-07_speedel-backgrounder.pdf
  52. ^ Таблетки Tekturna HCT (алискирен; гидрохлоротиазид). (2011). Из Управления по контролю за продуктами и лекарствами США: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022107s009lbl.pdf

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме ингибиторы ренина .