stringtranslate.com

Ангиотензин

Ангиотензин — это пептидный гормон , который вызывает сужение сосудов и повышение артериального давления . Он является частью ренин-ангиотензиновой системы , которая регулирует артериальное давление. Ангиотензин также стимулирует высвобождение альдостерона из коры надпочечников , способствуя задержке натрия почками.

Олигопептид , ангиотензин — гормон и дипсоген . Он получен из молекулы-предшественника ангиотензиногена, сывороточного глобулина, вырабатываемого в печени . Ангиотензин был выделен в конце 1930-х годов (сначала названный «ангиотонин» или «гипертензин», позже переименованный в «ангиотензин» по консенсусу двух групп, которые независимо его открыли [5] ) и впоследствии охарактеризован и синтезирован группами в клинике Кливленда и лабораториях Ciba . [6]

Предшественники и типы

Ангиотензиноген

Кристаллическая структура расщепленного ангиотензиногена с реактивным центром, полученная с помощью рентгеновской дифракции

Ангиотензиноген — это α-2-глобулин, синтезируемый в печени [7] и являющийся предшественником ангиотензина, но также было указано, что он имеет много других ролей, не связанных с пептидами ангиотензина. [8] Он является членом семейства белков серпинов , что привело к другому названию: серпин А8, [9] хотя известно, что он не ингибирует другие ферменты, как большинство серпинов. Кроме того, обобщенную кристаллическую структуру можно оценить, исследуя другие белки семейства серпинов, но ангиотензиноген имеет удлиненный N-конец по сравнению с другими белками семейства серпинов. [10] Получение реальных кристаллов для рентгеноструктурного дифрактометрического анализа затруднено отчасти из-за изменчивости гликозилирования, которое демонстрирует ангиотензиноген. Негликозилированные и полностью гликозилированные состояния ангиотензиногена также различаются по молекулярной массе: первая составляет 53 кДа, а вторая – 75 кДа, при этом существует множество частично гликозилированных состояний, масса которых находится между этими двумя значениями. [8]

Ангиотензиноген также известен как субстрат ренина . Он расщепляется на N-конце ренином, в результате чего образуется ангиотензин I, который позже модифицируется в ангиотензин II. [8] [10] Этот пептид состоит из 485 аминокислот, и 10 аминокислот N-конца расщепляются, когда на него действует ренин. [8] Первые 12 аминокислот наиболее важны для активности.

Асп-Арг-Вал-Тир-Иле-Хис-Про-Фен-Хис-Лей-Вал-Иле-... [ требуется разъяснение ]

Уровни ангиотензиногена в плазме повышаются за счет уровней кортикостероидов , эстрогенов , гормонов щитовидной железы и ангиотензина II в плазме. У мышей с дефицитом ангиотензиногена в организме наблюдались следующие эффекты: низкая выживаемость новорожденных, задержка набора веса, задержка роста и аномальное развитие почек. [8]

Ангиотензин I

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu | Val-Ile-... [ требуется разъяснение ]
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Ангиотензин I ( CAS # 11128-99-7), официально называемый проангиотензином , образуется под действием ренина на ангиотензиноген . Ренин расщепляет пептидную связь между остатками лейцина (Leu) и валина (Val) на ангиотензиногене, создавая декапептид (десять аминокислот) (des-Asp) ангиотензин I. Ренин вырабатывается в почках в ответ на симпатическую активность почек, снижение внутрипочечного артериального давления (систолическое артериальное давление <90 мм рт. ст. [11] ) в юкстагломерулярных клетках , обезвоживание или снижение доставки Na+ и Cl- в macula densa . [12] Если macula densa ощущает сниженную концентрацию NaCl [13] в дистальном канальце, высвобождение ренина юкстагломерулярными клетками увеличивается. Этот сенсорный механизм секреции ренина, опосредованной плотным пятном, по-видимому, имеет специфическую зависимость от ионов хлорида, а не ионов натрия. Исследования с использованием изолированных препаратов толстой восходящей ветви с клубочком , прикрепленным к перфузату с низким содержанием NaCl, не смогли ингибировать секрецию ренина при добавлении различных солей натрия, но смогли ингибировать секрецию ренина при добавлении солей хлорида . [14] Это и аналогичные результаты, полученные in vivo, [15] заставили некоторых поверить, что, возможно, «инициирующим сигналом для контроля секреции ренина MD является изменение скорости поглощения NaCl преимущественно через просветный котранспортер Na,K,2Cl , чья физиологическая активность определяется изменением концентрации Cl в просвете». [16]

Ангиотензин I, по-видимому, не обладает прямой биологической активностью и существует исключительно как предшественник ангиотензина II.

Ангиотензин II

Асп-Арг-Вал-Тир-Иле-Хис-Про-Фен [ требуется разъяснение ]

Ангиотензин I преобразуется в ангиотензин II (AII) путем удаления двух C-концевых остатков ферментом ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ), в первую очередь через АПФ в легких (но также присутствует в эндотелиальных клетках , эпителиальных клетках почек и мозге). Ангиотензин II действует на центральную нервную систему , увеличивая выработку вазопрессина , а также действует на венозные и артериальные гладкие мышцы, вызывая вазоконстрикцию. Ангиотензин II также увеличивает секрецию альдостерона ; поэтому он действует как эндокринный , аутокринный / паракринный и интракринный гормон.

АПФ является целью препаратов- ингибиторов АПФ , которые снижают скорость выработки ангиотензина II. Ангиотензин II повышает артериальное давление, стимулируя белок Gq в клетках гладких мышц сосудов (что, в свою очередь, активирует IP3-зависимый механизм, приводящий к повышению внутриклеточного уровня кальция и в конечном итоге вызывающий сокращение). Кроме того, ангиотензин II действует на Na + /H + обменник в проксимальных канальцах почек, стимулируя реабсорбцию Na + и экскрецию H + , которая связана с реабсорбцией бикарбоната. Это в конечном итоге приводит к увеличению объема крови, давления и pH. [17] Таким образом, ингибиторы АПФ являются основными антигипертензивными препаратами.

Известны также другие продукты расщепления АПФ длиной в семь или девять аминокислот; они имеют дифференциальное сродство к рецепторам ангиотензина , хотя их точная роль до сих пор неясна. Действие самого АII направлено на антагонистов рецепторов ангиотензина II , которые напрямую блокируют рецепторы ангиотензина II AT 1 .

Ангиотензин II расщепляется до ангиотензина III ангиотензиназами, находящимися в эритроцитах и ​​сосудистых руслах большинства тканей. Период полураспада ангиотензина II в кровотоке составляет около 30 секунд, [18] тогда как в тканях он может достигать 15–30 минут.

Ангиотензин II приводит к увеличению инотропии , хронотропии , высвобождению катехоламинов ( норадреналина ), чувствительности к катехоламинам, уровням альдостерона, уровням вазопрессина, а также сердечному ремоделированию и вазоконстрикции через рецепторы AT 1 на периферических сосудах (наоборот, рецепторы AT 2 ухудшают сердечное ремоделирование). Вот почему ингибиторы АПФ и БРА помогают предотвратить ремоделирование, которое происходит вторично по отношению к ангиотензину II, и полезны при застойной сердечной недостаточности . [16]

Ангиотензин III

Asp | Арг-Вал-Тир-Иль-Хис-Про-Фе [ требуется разъяснение ]

Ангиотензин III, наряду с ангиотензином II, считается активным пептидом, полученным из ангиотензиногена. [19]

Ангиотензин III имеет 40% прессорной активности ангиотензина II, но 100% альдостерон-продуцирующей активности. Повышает среднее артериальное давление . Это пептид, который образуется путем удаления аминокислоты из ангиотензина II глутамиламинопептидазой A, которая расщепляет N-концевой остаток Asp. [20]

Активация рецептора AT2 ангиотензином III запускает натрийурез , тогда как активация AT2 через ангиотензин II не запускает. Этот натрийуретический ответ через ангиотензин III происходит, когда блокируется рецептор AT1. [21]

Ангиотензин IV

Arg | Вал-Тир-Иль-Хис-Про-Фе [ требуется разъяснение ]

Ангиотензин IV — это гексапептид, который, как и ангиотензин III, имеет несколько меньшую активность. Ангиотензин IV имеет широкий спектр активности в центральной нервной системе. [22] [23]

Точная идентичность рецепторов AT4 не установлена. Есть данные, что рецептор AT4 является инсулин-регулируемой аминопептидазой (IRAP). [24] Есть также данные, что ангиотензин IV взаимодействует с системой HGF через рецептор c-Met. [25] [26]

Разработаны синтетические низкомолекулярные аналоги ангиотензина IV, способные проникать через гематоэнцефалический барьер . [26]

Сайт AT4 может быть задействован в приобретении и воспроизведении памяти, а также в регуляции кровотока. [27] Ангиотензин IV и его аналоги также могут быть полезны для задач пространственной памяти, таких как распознавание объектов и избегание (условное и пассивное избегание). [28] Исследования также показали, что обычные биологические эффекты ангиотензина IV на организм не подвержены влиянию распространенных антагонистов рецепторов AT2, таких как лекарство от гипертонии Лозартан . [28]

Эффекты

См. также Ренин-ангиотензиновая система#Эффекты

Ангиотензины II, III и IV оказывают ряд эффектов на весь организм:

адипиновый

Ангиотензины «модулируют увеличение жировой массы посредством повышения регуляции липогенеза жировой ткани... и снижения регуляции липолиза». [29]

Сердечно-сосудистые

Ангиотензины являются мощными прямыми вазоконстрикторами , сужая артерии и повышая артериальное давление. Этот эффект достигается посредством активации GPCR AT 1 , который подает сигнал через белок Gq для активации фосфолипазы C и последующего увеличения внутриклеточного кальция. [30]

Ангиотензин II обладает протромботическим потенциалом посредством адгезии и агрегации тромбоцитов и стимуляции PAI-1 и PAI-2 . [31] [32]

Нейронный

Ангиотензин II усиливает чувство жажды ( дипсоген ) через area postrema и субфорникальный орган мозга, [33] [34] [35] снижает реакцию барорецепторного рефлекса , увеличивает потребность в соли , увеличивает секрецию АДГ из задней доли гипофиза и увеличивает секрецию АКТГ из передней доли гипофиза . [33] Некоторые данные свидетельствуют о том, что он также действует на сосудистый орган терминальной пластинки (OVLT) . [36]

Надпочечники

Ангиотензин II действует на кору надпочечников , заставляя ее высвобождать альдостерон , гормон, который заставляет почки удерживать натрий и терять калий. Повышенные уровни ангиотензина II в плазме ответственны за повышенные уровни альдостерона, присутствующие во время лютеиновой фазы менструального цикла .

Почечный

Ангиотензин II оказывает прямое воздействие на проксимальные канальцы, увеличивая реабсорбцию Na + . Он оказывает сложное и изменчивое воздействие на клубочковую фильтрацию и почечный кровоток в зависимости от настроек. Повышение системного артериального давления будет поддерживать перфузионное давление почек; однако, сужение афферентных и эфферентных клубочковых артериол будет иметь тенденцию ограничивать почечный кровоток. Влияние на сопротивление эфферентных артериол, однако, заметно больше, отчасти из-за его меньшего базального диаметра; это имеет тенденцию увеличивать гидростатическое давление клубочковых капилляров и поддерживать скорость клубочковой фильтрации . Ряд других механизмов может влиять на почечный кровоток и СКФ. Высокие концентрации ангиотензина II могут сужать клубочковый мезангиум, уменьшая площадь для клубочковой фильтрации. Ангиотензин II является сенсибилизатором тубуло -гломерулярной обратной связи , предотвращая чрезмерное повышение СКФ. Ангиотензин II вызывает локальное высвобождение простагландинов, которые, в свою очередь, противодействуют почечной вазоконстрикции. Чистый эффект этих конкурирующих механизмов на гломерулярную фильтрацию будет варьироваться в зависимости от физиологической и фармакологической среды.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000135744 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031980 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ↑ См. первую сноску: Hoobler S (апрель 1958 г.). «Интерпретативный обзор материалов конференции». Тираж . 17 (4): 825–832 . Получено 18 октября 2024 г.
  6. ^ Basso N, Terragno NA (декабрь 2001 г.). «История открытия ренин-ангиотензиновой системы». Гипертензия . 38 (6): 1246–9. doi : 10.1161/hy1201.101214 . PMID  11751697.
  7. ^ "Ангиотензин | Сеть гормонального здоровья". www.hormone.org . Получено 2019-12-02 .
  8. ^ abcde Lu H, Cassis LA, Kooi CW, Daugherty A (июль 2016 г.). «Структура и функции ангиотензиногена». Hypertension Research . 39 (7): 492–500. doi :10.1038/hr.2016.17. PMC 4935807. PMID 26888118  . 
  9. ^ "AGT - предшественник ангиотензиногена - Homo sapiens (человек) - ген и белок AGT". www.uniprot.org . Получено 2019-12-02 .
  10. ^ ab Streatfeild-James RM, Williamson D, Pike RN, Tewksbury D, Carrell RW, Coughlin PB (октябрь 1998 г.). «Расщепление ангиотензиногена ренином: важность структурно ограниченного N-конца». FEBS Letters . 436 (2): 267–270. Bibcode : 1998FEBSL.436..267S. doi : 10.1016/S0014-5793(98)01145-4 . PMID  9781693. S2CID  29751589.
  11. ^ Preston RA, Materson BJ, Reda DJ, Williams DW, Hamburger RJ, Cushman WC, Anderson RJ (октябрь 1998 г.). «Подгруппа возраста и расы в сравнении с профилем ренина как предикторы ответа артериального давления на антигипертензивную терапию. Группа по совместному изучению антигипертензивных средств при Департаменте по делам ветеранов». JAMA . 280 (13): 1168–72. doi : 10.1001/jama.280.13.1168 . PMID  9777817.
  12. ^ Williams GH, Dluhy RG (2008). "Глава 336: Расстройства коры надпочечников". В Loscalzo J, Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL (ред.). Принципы внутренней медицины Харрисона . McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-146633-2.
  13. ^ Скотт О, Бриггс Дж. П. (1987). «Прямая демонстрация секреции ренина, опосредованной плотным пятном». Science . 237 (4822): 1618–1620. Bibcode :1987Sci...237.1618S. doi :10.1126/science.3306925. PMID  3306925.
  14. ^ Kirchner KA, Kotchen TA, Galla JH, Luke RG (ноябрь 1978 г.). «Значение хлорида для острого ингибирования ренина хлоридом натрия». The American Journal of Physiology . 235 (5): F444–50. doi :10.1152/ajprenal.1978.235.5.F444. PMID  31796.
  15. ^ Kim SM, Mizel D, Huang YG, Briggs JP, Schnermann J (май 2006 г.). «Аденозин как медиатор ингибирования секреции ренина, зависящего от macula densa». American Journal of Physiology. Renal Physiology . 290 (5): F1016–23. doi :10.1152/ajprenal.00367.2005. PMID  16303857. S2CID  270730.
  16. ^ ab Schnermann JB, Castrop H (2013). «Функция юкстагломерулярного аппарата». В Alpern RJ, Moe OW, Caplan M (ред.). Почка Селдина и Гибиша (пятое изд.). Academic Press. стр. 757–801. doi :10.1016/B978-0-12-381462-3.00023-9. ISBN 978-0-12-381462-3.
  17. ^ Le T (2012). Первая помощь для фундаментальных наук. Системы органов . McGraw-Hill. стр. 625.
  18. ^ Patel P, Sanghavi D, Morris DL, Kahwaji CI (2023). «Ангиотензин II». StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID  29763087.
  19. ^ Райт Дж. В., Мизутани С., Хардинг Дж. В. (2012). «Фокус на мозговом ангиотензине III и аминопептидазе А в контроле гипертонии». Международный журнал гипертонии . 2012 : 124758. doi : 10.1155/2012/124758 . PMC 3389720. PMID  22792446 . 
  20. ^ "Ангиотензин III". PubChem . NIH . Получено 9 мая 2019 г. .
  21. ^ Padia SH, Howell NL, Siragy HM, Carey RM (март 2006 г.). «Почечные рецепторы ангиотензина типа 2 опосредуют натрийурез через ангиотензин III у крыс с блокированным рецептором ангиотензина II типа 1». Гипертония . 47 (3): 537–544. doi :10.1161/01.HYP.0000196950.48596.21. PMID  16380540. S2CID  37807540.
  22. ^ Chai SY, Fernando R, Peck G, Ye SY, Mendelsohn FA, Jenkins TA, Albiston AL (ноябрь 2004 г.). «Рецептор ангиотензина IV/AT4». Cellular and Molecular Life Sciences . 61 (21): 2728–2737. doi :10.1007/s00018-004-4246-1. PMID  15549174. S2CID  22816307.
  23. ^ Gard PR (декабрь 2008 г.). «Когнитивно-усилительные эффекты ангиотензина IV». BMC Neuroscience . 9 (Suppl 2): ​​S15. doi : 10.1186/1471-2202-9-S2-S15 . PMC 2604899 . PMID  19090988. 
  24. ^ Albiston AL, McDowall SG, Matsacos D, Sim P, Clune E, Mustafa T, Lee J, Mendelsohn FA, Simpson RJ, Connolly LM, Chai SY (декабрь 2001 г.). «Доказательства того, что рецептор ангиотензина IV (AT(4)) является ферментом, регулируемым инсулином аминопептидазой». Журнал биологической химии . 276 (52): 48623–6. doi : 10.1074/jbc.C100512200 . PMID  11707427.
  25. ^ Райт Дж. В., Хардинг Дж. В. (2015-01-01). «Система фактора роста гепатоцитов мозга/рецептора c-Met: новая цель для лечения болезни Альцгеймера». Журнал болезни Альцгеймера . 45 (4): 985–1000. doi :10.3233/JAD-142814. PMID  25649658.
  26. ^ ab Wright JW, Kawas LH, Harding JW (февраль 2015 г.). «Разработка аналогов малых молекул ангиотензина IV для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона». Progress in Neurobiology . 125 : 26–46. doi :10.1016/j.pneurobio.2014.11.004. PMID  25455861. S2CID  41360989.
  27. ^ Wright JW, Krebs LT, Stobb JW, Harding JW (январь 1995 г.). «Система ангиотензина IV: функциональные аспекты». Frontiers in Neuroendocrinology . 16 (1): 23–52. doi :10.1006/frne.1995.1002. PMID  7768321. S2CID  20552386.
  28. ^ ab Ho JK, Nation DA (сентябрь 2018 г.). «Когнитивные преимущества ангиотензина IV и ангиотензина-(1-7): систематический обзор экспериментальных исследований». Neuroscience and Biobehavioral Reviews . 92 : 209–225. doi : 10.1016/j.neubiorev.2018.05.005. PMC 8916541. PMID 29733881.  S2CID 13686581  . 
  29. ^ Yvan-Charvet L, Quignard-Boulangé A (январь 2011 г.). «Роль ренин-ангиотензиновой системы жировой ткани в метаболических и воспалительных заболеваниях, связанных с ожирением». Kidney International . 79 (2): 162–8. doi : 10.1038/ki.2010.391 . PMID  20944545.
  30. ^ Kanaide H, Ichiki T, Nishimura J, Hirano K (ноябрь 2003 г.). «Клеточный механизм вазоконстрикции, вызванной ангиотензином II: его еще предстоит определить». Circulation Research . 93 (11): 1015–7. doi : 10.1161/01.RES.0000105920.33926.60 . PMID  14645130.
  31. ^ Skurk T, Lee YM, Hauner H (май 2001 г.). «Ангиотензин II и его метаболиты стимулируют высвобождение белка PAI-1 из человеческих адипоцитов в первичной культуре». Гипертензия . 37 (5): 1336–40. doi : 10.1161/01.HYP.37.5.1336 . PMID  11358950.
  32. ^ Джезуальдо Л., Раньери Э., Монно Р., Россиелло М.Р., Колуччи М., Семераро Н., Грандалиано Г., Шена Ф.П., Урси М., Серулло Г. (август 1999 г.). «Ангиотензин IV стимулирует экспрессию ингибитора-1 активатора плазминогена в эпителиальных клетках проксимальных канальцев». Почки Интернешнл . 56 (2): 461–70. дои : 10.1046/j.1523-1755.1999.00578.x . ПМИД  10432384.
  33. ^ ab Johnson AK, Gross PM (май 1993). «Сенсорные околожелудочковые органы и гомеостатические пути мозга». FASEB Journal . 7 (8): 678–86. doi : 10.1096/fasebj.7.8.8500693 . PMID  8500693. S2CID  13339562.
  34. ^ Shaver SW, Kadekaro M, Gross PM (декабрь 1989 г.). «Высокая метаболическая активность в дорсальном вагальном комплексе крыс Brattleboro». Brain Research . 505 (2): 316–20. doi :10.1016/0006-8993(89)91459-5. PMID  2598049. S2CID  32921413.
  35. ^ Гросс П.М., Уэйнман Д.С., Шейвер С.В., Уолл К.М., Фергюсон А.В. (март 1990 г.). «Метаболическая активация эфферентных путей постремной области крысы». Американский журнал физиологии . 258 (3 ч. 2): R788-97. дои :10.1152/ajpregu.1990.258.3.R788. ПМИД  2316724.
  36. ^ Barrett KE, Barman SM, Brooks HL, Yuan JX, Ganong WF (2019). Обзор медицинской физиологии Ганонга (26-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Education. стр. 304. ISBN 978-1260122404. OCLC  1076268769.
  37. ^ Boulpaep EL, Boron WF (2005). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Сент-Луис, Миссури: Elsevier Saunders. стр. 771. ISBN 978-1-4160-2328-9.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме Ангиотензин .