sCAR-Fc ( аналог растворимого рецептора ) — это экспериментальное профилактическое лечение против инфекций вируса Коксаки B3 (CVB). Вирус Коксаки B3 может вызывать повреждение сердца, в конечном итоге приводя к ослаблению и увеличению сердца, что называется дилатационной кардиомиопатией . [1] В то время как многие другие методы лечения подавляют пролиферацию вируса в миоцитах , sCAR-Fc предотвращает проникновение вируса в клетку путем конкурентного связывания с рецепторами вируса Коксаки и аденовируса (CAR) на мембране миоцитов.
Вирус Коксаки B3 — это одноцепочечный РНК- энтеровирус , входящий в семейство Picornavirdae . [1] [2] После того, как вирус проникает в системный кровоток хозяина через загрязненную воду или пищу, он может перемещаться и инфицировать сердце и вызывать миокардит. Миокардит — это воспаление сердца, чаще всего вызываемое вирусными инфекциями. Среди вирусов, способных вызывать миокардит, CVB3 является распространенным агентом, вызывающим повреждение сердца. Интернализация вируса в миоциты происходит путем связывания с рецепторами вируса Коксаки-аденовируса (CAR), расположенными в плотных соединениях на клеточных мембранах. [1] [3] Попав внутрь цитоплазмы, вирус может использовать рибосомальный аппарат хозяина для размножения и репликации потомков для дальнейшего заражения. [4] Обширный сердечный некроз может возникнуть на третий день после заражения, поскольку инкубированные вирусы лизируют миоциты, что приводит к тяжелой и быстрой сердечной декомпенсации. С прогрессирующей потерей сердечных клеток у инфицированного человека будут наблюдаться нарушения систолической и диастолической функции левого желудочка, а также дефекты электрической проводимости, проявляющиеся в виде сердечной аритмии . [5] В результате фракция выброса существенно уменьшается. [5] Цитолитическое разрушение сердечных клеток может привести к дилатационной кардиомиопатии, если не лечить должным образом. [ необходима цитата ]
Роль иммунной системы в ответ на присутствие вируса имеет как полезные, так и вредные эффекты для сердечной системы. [1] Появление естественных клеток-киллеров (NK-клеток) в месте инфекции ограничивает вирусную пролиферацию в миоцитах. И наоборот, в то время как некоторые цитокины, высвобождаемые иммунными клетками, оказывают защитное действие, другие, такие как фактор некроза опухоли-альфа (TNFα), оказывают пагубное воздействие на клетки сердца. Более того, пиковые концентрации Т-клеток в миокарде в течение 7-14 дней играют важную роль как в вирусном очищении, так и в иммуноопосредованном повреждении сердца. Т-клетки не только лизируют и разрушают инфицированные миоциты, но из-за молекулярной мимикрии они также разрушают нормальные, здоровые сердечные клетки, еще больше подталкивая сердце к дилатационной кардиомиопатии. [6]
Синтетическая и растворимая форма CAR (sCAR) была создана для предотвращения вирусной инфекции CVB3. Присоединение Fc-домена иммуноглобулина IgG1 к sCAR (sCAR-Fc) повышает растворимость и продлевает его период полураспада . [1] [7] Кроме того, как только sCAR-Fc связывает вирус, макрофаги и другие фагоцитарные иммунные клетки с распознаванием Fc-рецептора связываются с комплексом sCAR-Fc-вирус для устранения вируса. По сути, sCAR-Fc имитирует рецепторы CAR на сердечных клетках, конкурентно ингибируя прикрепление вируса и его проникновение в миоциты. В клетках, обработанных sCAR-Fc (CITE), наблюдаются уменьшение поражений в сердечных тканях, уменьшение некроза клеток и уменьшение воспалительных реакций. Это предполагает защитное действие CVB3 против повреждения миокарда. [ необходима цитата ]
Конформационные изменения в вирусной частице (A-частица) при связывании sCAR-Fc-вируса приводят к потере внутреннего капсидного белка вируса, VP4. [2] Эта необратимая реакция предотвращает взаимодействие вируса с клеточными рецепторами (CAR) на сердечных клетках, снижая инфекционность CVB3. [8]
Введение sCAR-Fc более чем через три дня после первоначального воздействия вируса не оказывает никакого положительного эффекта, поскольку повреждение сердца слишком серьезно. [2] Таким образом, использование sCAR-Fc в настоящее время ограничено профилактическим лечением. [ необходима цитата ]