Натрий /йодидный котранспортер , также известный как натрий/йодидный симпортер ( NIS ), [5] представляет собой белок , который у людей кодируется геном SLC5A5 . [ 6] [7] [8] Это трансмембранный гликопротеин с молекулярной массой 87 кДа и 13 трансмембранными доменами , который транспортирует два катиона натрия (Na + ) на каждый анион йодида ( I− ) в клетку. [9] NIS-опосредованное поглощение йодида фолликулярными клетками щитовидной железы является первым шагом в синтезе тиреоидного гормона . [9]
Поглощение йода
Поглощение йода, опосредованное фолликулярными клетками щитовидной железы из плазмы крови, является первым шагом для синтеза гормонов щитовидной железы. Этот поглощенный йод связывается с белками сыворотки, особенно с альбуминами . [10] [11] Остальной йод, который остается несвязанным и свободным в кровотоке, выводится из организма через мочу ( почки играют важную роль в удалении йода из внеклеточного пространства).
Поглощение йода является результатом активного транспортного механизма, опосредованного белком NIS, который находится в базолатеральной мембране фолликулярных клеток щитовидной железы. В результате этого активного транспорта концентрация йодида внутри фолликулярных клеток тиреоидной ткани в 20-50 раз выше, чем в плазме. [12] Транспорт йодида через клеточную мембрану осуществляется электрохимическим градиентом натрия (внутриклеточная концентрация натрия составляет приблизительно 12 мМ, а внеклеточная концентрация — 140 мМ). [13] Попав внутрь фолликулярных клеток, йодид диффундирует к апикальной мембране, где он метаболически окисляется под действием тиреопероксидазы до йода (I + ), который, в свою очередь, йодирует остатки тирозина белков тиреоглобулина в коллоиде фолликула. Таким образом, NIS необходим для синтеза гормонов щитовидной железы (T 3 и T 4 ). [14]
Помимо клеток щитовидной железы NIS также может быть обнаружен, хотя и менее выражен, в других тканях, таких как слюнные железы , слизистая оболочка желудка , почки, плацента , яичники и молочные железы во время беременности и лактации. [15] [16] Экспрессия NIS в молочных железах является довольно важным фактом, поскольку регуляция поглощения йодида и его присутствие в грудном молоке является основным источником йода для новорожденного. Обратите внимание, что регуляция экспрессии NIS в щитовидной железе осуществляется тиреотропным гормоном (ТТГ), тогда как в груди - комбинацией трех молекул: пролактина , окситоцина и β-эстрадиола . [17]
Ингибирование химическими веществами окружающей среды
Некоторые анионы, такие как перхлорат , пертехнетат и тиоцианат , могут влиять на захват йодида путем конкурентного ингибирования , поскольку они могут использовать симпортер, когда их концентрация в плазме высока, даже если они имеют меньшее сродство к NIS, чем йодид. Многие растительные цианогенные гликозиды , которые являются важными пестицидами, также действуют посредством ингибирования NIS в значительной части животных клеток травоядных и паразитов, а не в растительных клетках. Некоторые данные свидетельствуют о том, что фторид, такой как присутствующий в питьевой воде, может снижать клеточную экспрессию симпортера натрия/йодида. [18]
Используя проверенный in vitro анализ поглощения радиоактивного йодида (RAIU), [19] помимо традиционно известных анионов, таких как перхлорат, органические химикаты также могут ингибировать поглощение йодида через NIS. [20]
Регуляция усвоения йода
Механизмы транспорта йода тесно связаны с регуляцией экспрессии NIS. Существует два вида регуляции экспрессии NIS: положительная и отрицательная регуляция. Положительная регуляция зависит от ТТГ, который действует посредством транскрипционных и посттрансляционных механизмов. С другой стороны, отрицательная регуляция зависит от плазматических концентраций йодида. [21]
Регуляция транскрипции
На транскрипционном уровне ТТГ регулирует функцию щитовидной железы через цАМФ . ТТГ сначала связывается со своими рецепторами, которые соединены с G-белками, а затем вызывает активацию фермента аденилатциклазы , что повышает внутриклеточные уровни цАМФ. [22] Это может активировать фактор транскрипции CREB (cAMP Response Element-Binding), который связывается с CRE (cAMP Responsive Element). Однако этого может не произойти, и вместо этого за увеличением цАМФ может последовать активация PKA (Protein kinase A) и, как следствие, активация фактора транскрипции Pax8 после фосфорилирования . [23]
Эти два фактора транскрипции влияют на активность NUE (NIS Upstream Enhancer), которая необходима для инициации транскрипции NIS. Активность NUE зависит от 4 соответствующих сайтов, которые были идентифицированы с помощью мутационного анализа. Транскрипционный фактор Pax8 связывается в двух из этих сайтов. Мутации Pax8 приводят к снижению транскрипционной активности NUE. [24] Другим сайтом связывания является CRE, где связывается CREB, принимая участие в транскрипции NIS.
Напротив, факторы роста , такие как IGF-1 и TGF-β (который индуцируется онкогеном BRAF -V600E ) [25], подавляют экспрессию гена NIS, не позволяя NIS локализоваться в мембране.
Посттрансляционная регуляция
TSH также может регулировать поглощение йодида на посттрансляционном уровне, поскольку, если он отсутствует, NIS может быть возвращен из базолатеральной мембраны клетки в цитоплазму, где он больше не функционирует. Таким образом, поглощение йодида снижается. [26]
Заболевания щитовидной железы
Отсутствие транспорта йода внутри фолликулярных клеток имеет тенденцию вызывать зоб . Существуют некоторые мутации в ДНК NIS , которые вызывают гипотиреоз и дисгормоногенез щитовидной железы . [27]
Более того, антитела анти-NIS были обнаружены при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы . [28] С помощью ОТ-ПЦР- тестов было доказано, что в раковых клетках (которые образуют карциному щитовидной железы ) нет экспрессии NIS. Тем не менее, благодаря иммуногистохимическим методам известно, что NIS не функционирует в этих клетках, поскольку он в основном локализуется в цитозоле, а не в базолатеральной мембране. [29]
Также существует связь между мутацией V600E онкогена BRAF и папиллярным раком щитовидной железы , который не может концентрировать йод в своих фолликулярных клетках. [30]
Используйте с радиоактивным йодом (131Я)
Основной целью лечения нетиреоидной карциномы является исследование менее агрессивных процедур, которые также могли бы обеспечить меньшую токсичность. [31] Один из таких методов лечения основан на переносе NIS в раковые клетки различного происхождения (молочной железы, толстой кишки, простаты...) с использованием аденовирусов или ретровирусов ( вирусных векторов ). Этот генетический метод называется нацеливанием генов . [32] [33] После переноса NIS в эти клетки пациент проходит лечение радиоактивным йодом ( 131 I), что приводит к низкой выживаемости раковых клеток. Поэтому от этих методов лечения ожидают многого. [34]
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000105641 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000000792 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Глоссарий, Консорциум UniProt
^ "Ген Энтреза: семейство переносчиков растворенного вещества SLC5A5 5 (симпортер йодида натрия), член 5".
^ Dai G, Levy O, Carrasco N (февраль 1996 г.). «Клонирование и характеристика переносчика йодида щитовидной железы». Nature . 379 (6564): 458–460. Bibcode :1996Natur.379..458D. doi :10.1038/379458a0. PMID 8559252. S2CID 4366019.
^ Smanik PA, Ryu KY, Theil KS, Mazzaferri EL, Jhiang SM (август 1997). «Экспрессия, экзон-интронная организация и хромосомное картирование симпортера человеческого йодида натрия». Эндокринология . 138 (8): 3555–3558. doi : 10.1210/endo.138.8.5262 . PMID 9231811.
^ ab Dohán O, De la Vieja A, Paroder V, Riedel C, Artani M, Reed M и др. (февраль 2003 г.). «Симпортер натрия/йода (NIS): характеристика, регулирование и медицинское значение». Endocrine Reviews . 24 (1): 48–77. doi : 10.1210/er.2001-0029 . PMID 12588808.
^ Нильссон М (2001). «Обработка йодида эпителиальными клетками щитовидной железы». Экспериментальная и клиническая эндокринология и диабет . 109 (1): 13–17. doi :10.1055/s-2001-11014. PMID 11573132. S2CID 37723663.
^ Cavalieri RR (апрель 1997 г.). «Обмен йода и физиология щитовидной железы: современные концепции». Thyroid . 7 (2): 177–181. doi :10.1089/thy.1997.7.177. PMID 9133680.
^ Чэнь И, Луи Ф (2022). «Физиология, активный транспорт». StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 31613498. Получено 05.01.2023 .
^ Pirahanchi Y, Tariq MA, Jialal I (2022). "Физиология, Щитовидная железа". StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 30137850. Получено 05.01.2023 .
^ Харун-Ор-Рашид М., Асаи М., Сан XY, Хаяши Ю., Сакамото Дж., Мурата Ю. (июнь 2010 г.). «Влияние статуса щитовидной железы на экспрессию гена симпортера натрия / йодида (NIS) во экстратиреоидных тканях у мышей». Исследование щитовидной железы . 3 (1): 3. дои : 10.1186/1756-6614-3-3 . ПМК 2901223 . ПМИД 20529371.
^ Ząbczyńska M, Kozłowska K, Pocheć E (сентябрь 2018 г.). «Гликозилирование в щитовидной железе: жизненно важные аспекты функции гликопротеина в физиологии тироцитов и заболеваниях щитовидной железы». International Journal of Molecular Sciences . 19 (9): 2792. doi : 10.3390/ijms19092792 . PMC 6163523 . PMID 30227620.
^ Райан Дж., Каррен CE, Хеннесси Э., Ньюэлл Дж., Моррис Дж. К., Керин М. Дж., Дуайер Р. М. (январь 2011 г.). «Симпортер йодида натрия (NIS) и потенциальные регуляторы в нормальной, доброкачественной и злокачественной ткани молочной железы человека». PLOS ONE . 6 (1): e16023. Bibcode : 2011PLoSO...616023R. doi : 10.1371/journal.pone.0016023 . PMC 3023714. PMID 21283523 .
^ Waugh DT (март 2019 г.). «Воздействие фторида вызывает ингибирование симпортера натрия/йодида (NIS), способствующего нарушению всасывания йода и дефициту йода: молекулярные механизмы ингибирования и последствия для общественного здравоохранения». Международный журнал исследований окружающей среды и общественного здравоохранения . 16 (6): 1086. doi : 10.3390/ijerph16061086 . PMC 6466022. PMID 30917615 .
^ Hallinger DR, Murr AS, Buckalew AR, Simmons SO, Stoker TE, Laws SC (апрель 2017 г.). «Разработка скринингового подхода для обнаружения химических веществ, разрушающих щитовидную железу, которые ингибируют симпортер йодида натрия человека (NIS)». Токсикология in Vitro . 40 : 66–78. doi :10.1016/j.tiv.2016.12.006. PMID 27979590.
^ Wang J, Hallinger DR, Murr AS, Buckalew AR, Simmons SO, Laws SC, Stoker TE (май 2018 г.). «Высокопроизводительный скрининг и количественное химическое ранжирование ингибиторов симпортера на основе йодида натрия в химической библиотеке ToxCast Phase I». Environmental Science & Technology . 52 (9): 5417–5426. Bibcode :2018EnST...52.5417W. doi :10.1021/acs.est.7b06145. PMC 6697091 . PMID 29611697.
^ Когай Т., Брент ГА (сентябрь 2012 г.). «Симпортер йодида натрия (NIS): регулирование и подходы к нацеливанию для терапии рака». Фармакология и терапия . 135 (3): 355–370. doi :10.1016/j.pharmthera.2012.06.007. PMC 3408573. PMID 22750642 .
^ Копп П. (август 2001 г.). «Рецептор ТТГ и его роль в заболеваниях щитовидной железы». Cellular and Molecular Life Sciences . 58 (9): 1301–1322. doi :10.1007/pl00000941. PMC 11337400. PMID 11577986. S2CID 24857215 .
^ Wang H, Xu J, Lazarovici P, Quirion R, Zheng W (2018). "ЦАМФ-ответный элемент-связывающий белок (CREB): возможная сигнальная молекулярная связь в патофизиологии шизофрении". Frontiers in Molecular Neuroscience . 11 : 255. doi : 10.3389/fnmol.2018.00255 . PMC 6125665. PMID 30214393.
^ Ohno M, Zannini M, Levy O, Carrasco N, di Lauro R (март 1999). "Транскрипционный фактор Pax8 с парным доменом связывается с восходящим энхансером гена симпортера натрия/йодида крысы и участвует как в тиреоидспецифической, так и в циклической АМФ-зависимой транскрипции". Molecular and Cellular Biology . 19 (3): 2051–2060. doi :10.1128/mcb.19.3.2051. PMC 83998 . PMID 10022892.
^ Riesco-Eizaguirre G, Rodríguez I, De la Vieja A, Costamagna E, Carrasco N, Nistal M, Santisteban P (ноябрь 2009 г.). «Онкоген BRAFV600E индуцирует секрецию трансформирующего фактора роста бета, что приводит к подавлению симпортера йодида натрия и повышению злокачественности при раке щитовидной железы». Cancer Research . 69 (21): 8317–8325. doi :10.1158/0008-5472.CAN-09-1248. PMID 19861538. S2CID 11626489.
^ де Соуза ЕС, Падрон А.С., Брага В.М., де Андраде Б.М., Вайсман М., Нашутти Л.Е. и др. (июль 2010 г.). «MTOR снижает поглощение йода в тиреоцитах». Журнал эндокринологии . 206 (1): 113–120. doi : 10.1677/JOE-09-0436. PMID 20392814. S2CID 5333943.
^ Карвалью Д.П., Феррейра AC (июль 2007 г.). «Важность симпортера натрия/йодида (NIS) для лечения рака щитовидной железы». Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia . 51 (5): 672–682. дои : 10.1590/s0004-27302007000500004 . ПМИД 17891230.
^ De La Vieja A, Dohan O, Levy O, Carrasco N (июль 2000 г.). «Молекулярный анализ симпортера натрия/йодида: влияние на тиреоидную и экстратиреоидную патофизиологию». Physiological Reviews . 80 (3): 1083–1105. doi :10.1152/physrev.2000.80.3.1083. PMID 10893432. S2CID 7565318.
^ Tavares C, Coelho MJ, Eloy C, Melo M, da Rocha AG, Pestana A и др. (январь 2018 г.). «Экспрессия NIS в опухолях щитовидной железы, связь с прогнозом клинико-патологических и молекулярных особенностей». Endocrine Connections . 7 (1): 78–90. doi :10.1530/EC-17-0302. PMC 5754505 . PMID 29298843.
^ Frasca F, Nucera C, Pellegriti G, Gangemi P, Attard M, Stella M и др. (март 2008 г.). «Мутация BRAF(V600E) и биология папиллярного рака щитовидной железы». Эндокринный рак . 15 (1): 191–205. doi :10.1677/ERC-07-0212. PMID 18310287. S2CID 18851007.
^ Haddad RI, Nasr C, Bischoff L, Busaidy NL, Byrd D, Callender G, et al. (Декабрь 2018 г.). "NCCN Guidelines Insights: Thyroid Carcinoma, Version 2.2018". Журнал Национальной комплексной онкологической сети . 16 (12): 1429–1440. doi : 10.6004/jnccn.2018.0089 . PMID 30545990. S2CID 56485177.
^ Barzaman K, Karami J, Zarei Z, Hosseinzadeh A, Kazemi MH, Moradi-Kalbolandi S, et al. (Июль 2020 г.). «Рак молочной железы: биология, биомаркеры и методы лечения». Международная иммунофармакология . 84 : 106535. doi : 10.1016/j.intimp.2020.106535. PMID 32361569. S2CID 218491293.
^ Xin L (2019). «Клетки происхождения рака простаты». Рак простаты . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том 1210. С. 67–86. doi :10.1007/978-3-030-32656-2_4. ISBN978-3-030-32655-5. PMID 31900905. S2CID 209748179.
^ Spitzweg C, O'Connor MK, Bergert ER, Tindall DJ, Young CY, Morris JC (ноябрь 2000 г.). «Лечение рака простаты радиойодтерапией после тканеспецифической экспрессии симпортера йодида натрия». Cancer Research . 60 (22): 6526–6530. PMID 11103823.
Дальнейшее чтение
Сантистебан П. «Mecanismos Moleculares Implicados en la Función Tiroidea: Control de Procesos Fisiológicos y Alteraciones Pathológicas» [Молекулярные механизмы, участвующие в функции щитовидной железы: контроль физиологических процессов и патологические изменения] (PDF) (на испанском языке). Университет Виго. Архивировано из оригинала (PDF) 6 апреля 2012 г. Проверено 18 ноября 2011 г.
Jameson JL, Weetman AP (2010). «Расстройства щитовидной железы». В Jameson JL (ред.). Эндокринология Харрисона . McGraw-Hill Medical. стр. 62–98. ISBN 978-0-07-174144-6.
Фукушима К, Канеко К.Р., Фукс А.Ф. (декабрь 1992 г.). «Нейрональный субстрат интеграции в глазодвигательной системе». Progress in Neurobiology . 39 (6): 609–639. doi :10.1016/0301-0082(92)90016-8. PMID 1410443. S2CID 40209167.
De La Vieja A, Dohan O, Levy O, Carrasco N (июль 2000 г.). «Молекулярный анализ симпортера натрия/йодида: влияние на тиреоидную и экстратиреоидную патофизиологию». Physiological Reviews . 80 (3): 1083–1105. doi :10.1152/physrev.2000.80.3.1083. PMID 10893432. S2CID 7565318.
Dohán O, De la Vieja A, Paroder V, Riedel C, Artani M, Reed M и др. (февраль 2003 г.). «Симпортер натрия/йода (NIS): характеристика, регулирование и медицинское значение». Endocrine Reviews . 24 (1): 48–77. doi : 10.1210/er.2001-0029 . PMID 12588808.
Kogai T, Taki K, Brent GA (сентябрь 2006 г.). «Усиление экспрессии симпортера натрия/йодида при раке щитовидной железы и молочной железы». Эндокринный рак . 13 (3): 797–826. doi :10.1677/erc.1.01143. PMID 16954431.
Riesco-Eizaguirre G, Santisteban P (октябрь 2006 г.). «Перспективный взгляд на исследование симпортера йодида натрия и его клинические применения». European Journal of Endocrinology . 155 (4): 495–512. doi :10.1530/eje.1.02257. PMID 16990649.
Libert F, Passage E, Lefort A, Vassart G, Mattei MG (1991). «Локализация гена рецептора тиреотропина человека в области хромосомы 14q3 с помощью гибридизации in situ». Цитогенетика и клеточная генетика . 54 (1–2): 82–83. doi :10.1159/000132964. PMID 2249482.
Albero R, Cerdan A, Sanchez Franco F (декабрь 1987 г.). «Врожденный гипотиреоз из-за полного дефекта транспорта йодида: долгосрочная эволюция при лечении йодидом». Postgraduate Medical Journal . 63 (746): 1043–1047. doi :10.1136/pgmj.63.746.1043. PMC 2428598 . PMID 3451231.
Couch RM, Dean HJ, Winter JS (июнь 1985 г.). «Врожденный гипотиреоз, вызванный дефектным транспортом йодида». The Journal of Pediatrics . 106 (6): 950–953. doi :10.1016/S0022-3476(85)80249-3. PMID 3998954.
Smanik PA, Liu Q, Furminger TL, Ryu K, Xing S, Mazzaferri EL, Jhiang SM (сентябрь 1996 г.). «Клонирование симпортера человеческого йодида натрия». Biochemical and Biophysical Research Communications . 226 (2): 339–345. doi :10.1006/bbrc.1996.1358. PMID 8806637.
Фудзивара Х., Тацуми К., Мики К., Харада Т., Мияи К., Такай С., Амино Н. (июнь 1997 г.). «Врожденный гипотиреоз, вызванный мутацией симпортера Na +/I-». Природная генетика . 16 (2): 124–125. дои : 10.1038/ng0697-124. PMID 9171822. S2CID 20911347.
Smanik PA, Ryu KY, Theil KS, Mazzaferri EL, Jhiang SM (август 1997 г.). «Экспрессия, экзон-интронная организация и хромосомное картирование симпортера человеческого йодида натрия». Эндокринология . 138 (8): 3555–3558. doi : 10.1210/endo.138.8.5262 . PMID 9231811.
Сайто Т., Эндо Т., Кавагути А., Икеда М., Накадзато М., Когай Т., Оная Т. (октябрь 1997 г.). «Повышенная экспрессия симпортера Na + / I- в культивируемых клетках щитовидной железы человека, подвергшихся воздействию тиреотропина, и в ткани щитовидной железы Грейвса». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 82 (10): 3331–3336. дои : 10.1210/jcem.82.10.4269 . ПМИД 9329364.
Pohlenz J, Medeiros-Neto G, Gross JL, Silveiro SP, Knobel M, Refetoff S (ноябрь 1997 г.). «Гипотиреоз у бразильской родословной из-за дефекта захвата йодида, вызванного гомозиготной мутацией в гене симпортера натрия/йодида». Biochemical and Biophysical Research Communications . 240 (2): 488–491. doi :10.1006/bbrc.1997.7594. PMID 9388506.
Мацуда А., Косуги С. (декабрь 1997 г.). «Гомозиготная миссенс-мутация гена симпортера натрия/йодида, вызывающая дефект транспорта йодида». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 82 (12): 3966–3971. doi : 10.1210/jcem.82.12.4425 . PMID 9398697.
Pohlenz J, Rosenthal IM, Weiss RE, Jhiang SM, Burant C, Refetoff S (март 1998 г.). «Врожденный гипотиреоз, вызванный мутациями в симпортере натрия/йодида. Выявление бессмысленной мутации, приводящей к появлению скрытого сайта сплайсинга 3'». The Journal of Clinical Investigation . 101 (5): 1028–1035. doi :10.1172/JCI1504. PMC 508654 . PMID 9486973.
Venkataraman GM, Yatin M, Ain KB (январь 1998). «Клонирование промотора симпортера человеческого натрий-йодида и его характеристика в дифференцированной линии клеток щитовидной железы человека, KAT-50». Thyroid . 8 (1): 63–69. doi :10.1089/thy.1998.8.63. PMID 9492156.
Levy O, Ginter CS, De la Vieja A, Levy D, Carrasco N (июнь 1998 г.). «Идентификация структурных требований для функции Na+/I- симпортера щитовидной железы (NIS) на основе анализа мутации, вызывающей врожденный гипотиреоз у человека». FEBS Letters . 429 (1): 36–40. doi : 10.1016/S0014-5793(98)00522-5 . PMID 9657379. S2CID 34156341.
Fujiwara H, Tatsumi K, Miki K, Harada T, Okada S, Nose O и др. (август 1998 г.). «Рецидивирующая мутация T354P симпортера Na+/I- у пациентов с дефектом транспорта йодида». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 83 (8): 2940–2943. doi : 10.1210/jcem.83.8.5029 . PMID 9709973.
Kosugi S, Inoue S, Matsuda A, Jhiang SM (сентябрь 1998 г.). «Новые, миссенс-мутации и мутации с потерей функции в гене симпортера натрия/йодида, вызывающие дефект транспорта йодида у трех японских пациентов». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 83 (9): 3373–3376. doi : 10.1210/jcem.83.9.5245 . PMID 9745458.
Bowen R (2003-03-10). "Симпортер йодида натрия". Патофизиология эндокринной системы . Университет штата Колорадо . Архивировано из оригинала 1999-10-02 . Получено 2008-08-11 .
