stringtranslate.com

ТОП2Б

ДНК-топоизомераза 2-бета — это фермент , который у человека кодируется геном TOP2B . [5] [6]

Функция

Этот ген кодирует ДНК- топоизомеразу , фермент, который контролирует и изменяет топологические состояния ДНК во время транскрипции. Этот ядерный фермент участвует в таких процессах, как конденсация хромосом, разделение хроматид и снятие торсионного напряжения, которое происходит во время транскрипции и репликации ДНК. Он катализирует кратковременный разрыв и повторное соединение двух нитей дуплексной ДНК, что позволяет нитям проходить друг через друга, тем самым изменяя топологию ДНК. Существуют две формы этого фермента как вероятные продукты события дупликации гена. Ген, кодирующий эту форму, бета, локализован на хромосоме 3, а альфа-форма локализована на хромосоме 17. Ген, кодирующий этот фермент, функционирует как мишень для нескольких противораковых агентов, например, митоксантрона , и различные мутации в этом гене были связаны с развитием лекарственной устойчивости. Сниженная активность этого фермента также может играть роль в атаксии-телеангиэктазии . Альтернативный сплайсинг этого гена приводит к двум вариантам транскрипта; Однако второй вариант пока не полностью описан. [7]

Нейронная активность

Во время нового опыта обучения набор генов быстро экспрессируется в мозге . Эта индуцированная экспрессия генов считается необходимой для обработки изучаемой информации. Такие гены называются немедленными ранними генами (IEG). Активность TOP2B необходима для экспрессии IEG в типе опыта обучения у мышей, называемом ассоциативной памятью страха. [8] Такой опыт обучения, по-видимому, быстро запускает TOP2B, чтобы вызвать двухцепочечные разрывы в промоторной ДНК генов IEG, которые функционируют в нейропластичности . Восстановление этих индуцированных разрывов связано с деметилированием ДНК промоторов генов IEG, что позволяет немедленно экспрессировать эти гены IEG. [8]

Активация более 600 регуляторных последовательностей в промоторах и 800 регуляторных последовательностей в энхансерах во многих типах клеток, по-видимому, зависит от кратковременных двухцепочечных разрывов, инициированных TOP2B. [9] [10] Индукция конкретных двухцепочечных разрывов специфична по отношению к их индуцирующему сигналу. Когда нейроны активируются in vitro , только 22 из двухцепочечных разрывов, индуцированных TOP2B, происходят в их геномах, в основном в немедленных ранних генах. [11]

Индукция кратковременных двухцепочечных разрывов TOP2B происходит в ассоциации по крайней мере с четырьмя ферментами пути репарации ДНК с негомологичным соединением концов (NHEJ) (DNA-PKcs, KU70, KU80 и DNA LIGASE IV) (см. рисунок). Эти ферменты восстанавливают двухцепочечные разрывы в течение примерно от 15 минут до двух часов. [11] [12] Таким образом, двухцепочечные разрывы в промоторе связаны с TOP2B и по крайней мере с этими четырьмя ферментами репарации. Эти белки присутствуют одновременно на одной нуклеосоме промотора (в последовательности ДНК, обернутой вокруг одной нуклеосомы, около 147 нуклеотидов), расположенной вблизи сайта начала транскрипции их целевого гена. [12]

Двухцепочечный разрыв, введенный TOP2B, по-видимому, освобождает часть промотора в месте начала транскрипции, связанном с РНК-полимеразой, для физического перемещения к связанному с ним энхансеру (см. регуляторную последовательность ). Это позволяет энхансеру с его связанными факторами транскрипции и медиаторными белками напрямую взаимодействовать с РНК-полимеразой, остановленной в месте начала транскрипции , для начала транскрипции . [11] [13]

Области мозга, участвующие в формировании памяти, включая медиальную префронтальную кору (mPFC)

Контекстуальное обусловливание страха у мыши вызывает у мыши долгосрочную память и страх места, в котором это произошло. Это обусловливание вызывает сотни ген-ассоциированных DSB в медиальной префронтальной коре (mPFC) и гиппокампе, которые важны для обучения и памяти. [14]

Другие взаимодействия TOP2B и ДНК

Взаимодействие TOP2B и ДНК также регулирует транскрипцию генов , которые важны для развития. К ним относятся гены, кодирующие факторы наведения аксонов и молекулы клеточной адгезии . В частности, TOP2B требуется для специфического для пластинки нацеливания аксонов и дендритов ганглиозных клеток сетчатки у данио-рерио . [15]

Взаимодействия

Было показано, что TOP2B взаимодействует с:

У других видов

В 1988 году Хадлацки и др. обнаружили, что у дрозофилы ДНК-топоизомераза II β не коррелирует с пролиферацией клеток, тогда как α коррелирует. [22]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000077097 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000017485 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Tan KB, Dorman TE, Falls KM, Chung TD, Mirabelli CK, Crooke ST, Mao J (январь 1992 г.). «Гены топоизомеразы II альфа и топоизомеразы II бета: характеристика и картирование на хромосомах человека 17 и 3 соответственно». Cancer Research . 52 (1): 231–234. PMID  1309226.
  6. ^ Jenkins JR, Ayton P, Jones T, Davies SL, Simmons DL, Harris AL и др. (ноябрь 1992 г.). «Выделение клонов кДНК, кодирующих бета-изозим топоизомеразы II ДНК человека, и локализация гена на хромосоме 3p24». Nucleic Acids Research . 20 (21): 5587–5592. doi :10.1093/nar/20.21.5587. PMC 334390. PMID  1333583 . 
  7. ^ "Ген Энтреза: топоизомераза (ДНК) II бета TOP2B 180 кДа".
  8. ^ ab Li X, Marshall PR, Leighton LJ, Zajaczkowski EL, Wang Z, Madugalle SU и др. (февраль 2019 г.). «Связанный с репарацией ДНК белок Gadd45γ регулирует временное кодирование немедленной ранней экспрессии генов в прелимбической префронтальной коре и необходим для консолидации ассоциативной памяти о страхе». The Journal of Neuroscience . 39 (6): 970–983. doi :10.1523/JNEUROSCI.2024-18.2018. PMC 6363930 . PMID  30545945.  (Исправление:  PMID  30545945)
  9. ^ Dellino GI, Palluzzi F, Chiariello AM, Piccioni R, Bianco S, Furia L и др. (июнь 2019 г.). «Высвобождение приостановленной РНК-полимеразы II в определенных локусах способствует образованию двухцепочечных разрывов ДНК и способствует раковым транслокациям». Nature Genetics . 51 (6): 1011–1023. doi :10.1038/s41588-019-0421-z. PMID  31110352. S2CID  159041612.
  10. ^ Singh S, Szlachta K, Manukyan A, Raimer HM, Dinda M, Bekiranov S, Wang YH (март 2020 г.). «Сайты остановки РНК-полимеразы II на активно транскрибируемых генах обогащены двухцепочечными разрывами ДНК». Журнал биологической химии . 295 (12): 3990–4000. doi : 10.1074/jbc.RA119.011665 . PMC 7086017. PMID  32029477 . 
  11. ^ abc Madabhushi R, Gao F, Pfenning AR, Pan L, Yamakawa S, Seo J, et al. (июнь 2015 г.). «Вызванные активностью разрывы ДНК регулируют экспрессию генов раннего нейронального ответа». Cell . 161 (7): 1592–1605. doi :10.1016/j.cell.2015.05.032. PMC 4886855 . PMID  26052046. 
  12. ^ ab Ju BG, Lunyak VV, Perissi V, Garcia-Bassets I, Rose DW, Glass CK, Rosenfeld MG (июнь 2006 г.). "Опосредованный топоизомеразой IIbeta разрыв dsDNA, необходимый для регулируемой транскрипции". Science . 312 (5781): 1798–1802. Bibcode :2006Sci...312.1798J. doi :10.1126/science.1127196. PMID  16794079. S2CID  206508330.
  13. ^ Allen BL, Taatjes DJ (март 2015 г.). «Комплекс-медиатор: центральный интегратор транскрипции». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 16 (3): 155–166. doi :10.1038/nrm3951. PMC 4963239. PMID  25693131 . 
  14. ^ Стотт РТ, Крицкий О, Цай ЛХ (2021). «Профилирование участков разрыва ДНК и транскрипционных изменений в ответ на контекстное обучение страху». PLOS ONE . 16 (7): e0249691. Bibcode : 2021PLoSO..1649691S. doi : 10.1371/journal.pone.0249691 . PMC 8248687. PMID  34197463 . 
  15. ^ Nevin LM, Xiao T, Staub W, Baier H (июнь 2011 г.). «Топоизомераза IIbeta необходима для специфического для пластинки нацеливания аксонов и дендритов ганглиозных клеток сетчатки». Development . 138 (12): 2457–2465. doi :10.1242/dev.060335. PMC 3100707 . PMID  21610027. 
  16. ^ Kitagawa H, Fujiki R, Yoshimura K, Mezaki Y, Uematsu Y, Matsui D и др. (июнь 2003 г.). «Комплекс ремоделирования хроматина WINAC нацеливает ядерный рецептор на промоторы и нарушается при синдроме Уильямса». Cell . 113 (7): 905–917. doi : 10.1016/s0092-8674(03)00436-7 . PMID  12837248.
  17. ^ ab Tsai SC, Valkov N, Yang WM, Gump J, Sullivan D, Seto E (ноябрь 2000 г.). «Гистондеацетилаза напрямую взаимодействует с ДНК-топоизомеразой II». Nature Genetics . 26 (3): 349–353. doi :10.1038/81671. PMID  11062478. S2CID  19301396.
  18. ^ Джонсон CA, Паджет K, Остин CA, Тернер BM (февраль 2001 г.). «Активность деацетилазы связана с топоизомеразой II и необходима для апоптоза, вызванного этопозидом». Журнал биологической химии . 276 (7): 4539–4542. doi : 10.1074/jbc.C000824200 . PMID  11136718.
  19. ^ Cowell IG, Okorokov AL, Cutts SA, Padget K, Bell M, Milner J, Austin CA (февраль 2000 г.). «Человеческая топоизомераза IIalpha и IIbeta взаимодействует с C-концевой областью p53». Experimental Cell Research . 255 (1): 86–94. doi :10.1006/excr.1999.4772. PMID  10666337.
  20. ^ Mao Y, Desai SD, Liu LF (август 2000 г.). «Конъюгация SUMO-1 с изоферментами топоизомеразы II ДНК человека». Журнал биологической химии . 275 (34): 26066–26073. doi : 10.1074/jbc.M001831200 . PMID  10862613.
  21. ^ Nakano H, Yamazaki T, Miyatake S, Nozaki N, Kikuchi A, Saito T (март 1996). «Специфическое взаимодействие топоизомеразы II бета и цепи CD3 эпсилон комплекса рецепторов Т-клеток». Журнал биологической химии . 271 (11): 6483–6489. doi : 10.1074/jbc.271.11.6483 . PMID  8626450.
  22. ^ Wang JC (1996). «ДНК-топоизомеразы». Annual Review of Biochemistry . 65 (1). Annual Reviews : 635–692. doi :10.1146/annurev.bi.65.070196.003223. PMID  8811192.

Дальнейшее чтение