V600E

V600E — это мутация гена BRAF , в которой валин (V) заменяется глутаминовой кислотой (E) в аминокислоте 600. ^{[1] [2]} Это мутация-драйвер в части определенных диагнозов, включая меланому , ^{[3] [4]} волосатоклеточный лейкоз , ^{[5] [6]} папиллярный рак щитовидной железы , ^{[7] [8]} колоректальный рак , ^[9] немелкоклеточный рак легких , ^{[10] [11]} гистиоцитоз из клеток Лангерганса , ^[12] болезнь Эрдгейма–Честера (гистиоцитоз из клеток не Лангерганса) и амелобластому . ^[13]

Механизм мутации заключается в том, что отрицательный заряд остатка кислой глутаминовой кислоты делает его фосфомиметическим . Это имитирует фосфорилирование близлежащих остатков треонина T599 и серина S602 в сегменте активации BRAF, которые используются для активации дикой формы белка. Остаток глутамата мутанта, таким образом, активирует BRAF, ингибируя взаимодействие богатой глицином петли BRAF и сегмента активации, которое обычно было бы ингибирующим. Потеря ингибирования BRAF приводит к увеличению его базальной активности и, следовательно, является онкогенным.

Клинический

Вемурафениб , энкорафениб и дабрафениб одобрены FDA для лечения метастатических меланом, экспрессирующих V600E.

Ссылки

1. Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, et al. (июнь 2002 г.). «Мутации гена BRAF при раке человека» (PDF) . Nature . 417 (6892): 949–54. doi :10.1038/nature00766. PMID  12068308. S2CID  3071547.
2. Ritterhouse LL, Barletta JA (сентябрь 2015 г.). «Антитело, специфичное к мутации BRAF V600E: обзор». Семинары по диагностической патологии . 32 (5): 400–8. doi :10.1053/j.semdp.2015.02.010. PMID  25744437.
3. Мальдонадо Дж.Л., Фридлянд Дж., Патель Х., Джайн А.Н., Бусам К., Кагешита Т. и др. (декабрь 2003 г.). «Детерминанты мутаций BRAF при первичных меланомах». Журнал Национального института рака . 95 (24): 1878–90. дои : 10.1093/jnci/djg123 . ПМИД  14679157.
4. Maverakis E, Cornelius LA, Bowen GM, Phan T, Patel FB, Fitzmaurice S, He Y, Burrall B, Duong C, Kloxin AM, Sultani H, Wilken R, Martinez SR, Patel F (май 2015 г.). «Метастатическая меланома — обзор текущих и будущих вариантов лечения». Acta Dermato-Venereologica . 95 (5): 516–24. doi : 10.2340/00015555-2035 . PMID  25520039.
5. Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, Holmes A, Kern W, Martelli MP и др. (июнь 2011 г.). «Мутации BRAF при волосатоклеточном лейкозе». The New England Journal of Medicine . 364 (24): 2305–15. doi :10.1056/NEJMoa1014209. PMC 3689585. PMID  21663470 . 
6. Дитрих С., Зенц Т. (декабрь 2015 г.). «Терапия ингибитором BRAF при ВКЛ». Передовая практика и исследования. Клиническая гематология . 28 (4): 246–52. doi :10.1016/j.beha.2015.10.001. PMID  26614903.
7. Puxeddu E, Moretti S, Elisei R, Romei C, Pascucci R, Martinelli M и др. (май 2004 г.). «Мутация BRAF(V599E) является ведущим генетическим событием при спорадических папиллярных карциномах щитовидной железы у взрослых». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 89 (5): 2414–20. doi : 10.1210/jc.2003-031425 . PMID  15126572.
8. Elisei R, Ugolini C, Viola D, Lupi C, Biagini A, Giannini R, Romei C, Miccoli P, Pinchera A, Basolo F (октябрь 2008 г.). «Мутация BRAF(V600E) и исход у пациентов с папиллярной карциномой щитовидной железы: медианное исследование продолжительностью 15 лет». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 93 (10): 3943–9. doi : 10.1210/jc.2008-0607 . PMID  18682506.
9. Li WQ, Kawakami K, Ruszkiewicz A, Bennett G, Moore J, Iacopetta B (январь 2006 г.). «Мутации BRAF связаны с отличительными клиническими, патологическими и молекулярными признаками колоректального рака независимо от статуса микросателлитной нестабильности». Molecular Cancer . 5 : 2. doi : 10.1186/1476-4598-5-2 . PMC 1360090 . PMID  16403224. 
10. Санчес-Торрес Дж. М., Витери С., Молина МА., Роселл Р. (июнь 2013 г.). «Немелкоклеточный рак легкого с мутацией BRAF и лечение ингибиторами BRAF». Трансляционные исследования рака легкого . 2 (3): 244–50. doi :10.3978/j.issn.2218-6751.2013.04.01. PMC 4367599. PMID  25806238 . 
11. Ротшильд SI (май 2015 г.). «Целевая терапия немелкоклеточного рака легких — помимо EGFR и ALK». Рак . 7 (2): 930–49. doi : 10.3390/cancers7020816 . PMC 4491691. PMID 26018876  . 
12. Бадалян-Вери Дж., Верджилио Х.А., Дегар Б.А., Родригес-Галиндо С., Роллинз Б.Дж. (январь 2012 г.). «Последние достижения в понимании гистиоцитоза клеток Лангерганса». Британский журнал гематологии . 156 (2): 163–72. дои : 10.1111/j.1365-2141.2011.08915.x . ПМИД  22017623.
13. Курппа К.Дж., Катон Дж., Морган П.Р., Ристимяки А., Рухин Б., Келлокоски Дж., Элениус К., Хейкинхеймо К. (апрель 2014 г.). «Высокая частота мутаций BRAF V600E при амелобластоме». Журнал патологии . 232 (5): 492–8. doi : 10.1002/path.4317. ПМЦ 4255689 . ПМИД  24374844.