stringtranslate.com

Рофекоксиб

Рофекоксиб — селективный к ЦОГ-2 нестероидный противовоспалительный препарат ( НПВП ). Он был выпущен на рынок компанией Merck & Co. для лечения остеоартрита , ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, острых болевых состояний, мигрени и дисменореи . Рофекоксиб был одобрен в США Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в мае 1999 года и продавался под торговыми марками Vioxx , Ceoxx и Ceeoxx . Рофекоксиб был доступен по рецепту как в таблетках, так и в виде пероральной суспензии. [1]

Рофекоксиб получил широкое распространение среди врачей, лечащих пациентов с артритом и другими состояниями, вызывающими хроническую или острую боль. Во всем мире более 80 миллионов человек в какой-то момент времени получали рофекоксиб. [2]

В сентябре 2004 года компания Merck добровольно отозвала рофекоксиб с рынка из-за опасений по поводу повышенного риска сердечного приступа и инсульта , связанного с длительным применением в высоких дозах. Компания Merck отозвала препарат после раскрытия информации о том, что она скрывала информацию о рисках рофекоксиба от врачей и пациентов в течение более пяти лет, что предположительно привело к 88 000–140 000 случаев серьезных заболеваний сердца. [3] Рофекоксиб был одним из наиболее широко используемых препаратов, когда-либо отозванных с рынка. За год до отзыва компания Merck получила доход от продаж Vioxx в размере 2,5 млрд долларов США. [4]

В 2005 году FDA выпустило меморандум, в котором сделало вывод, что риски серьезных сердечно-сосудистых событий, по-видимому, столь же велики для неселективных НПВП, как и для селективных к ЦОГ-2 агентов, таких как рофекоксиб, согласно долгосрочным контролируемым клиническим испытаниям. [5] На основании данных до 2015 года FDA подтвердило вероятность повышенного риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий от селективных и неселективных НПВП ЦОГ-2, в зависимости от дозы и продолжительности приема. [6]

В ноябре 2017 года базирующаяся в Массачусетсе компания Tremeau Pharmaceuticals объявила о своем плане вернуть рофекоксиб (TRM-201) на рынок в качестве средства для лечения гемофильной артропатии (ГА). Tremeau объявила, что FDA предоставило TRM-201 (рофекоксиб) статус орфанного препарата для лечения ГА, и что они получили отзыв FDA о своем плане разработки. [7] ГА — это дегенеративное заболевание суставов, вызванное рецидивирующим внутрисуставным кровотечением. Это самая частая причина заболеваемости у пациентов с гемофилией, и в настоящее время в Соединенных Штатах не существует одобренных вариантов лечения. Традиционные НПВП избегают в этой группе населения из-за их воздействия на агрегацию тромбоцитов и риска желудочно-кишечных язв, [8] а высокоактивные опиоиды являются текущим стандартом лечения при лечении ГА. [9]

Способ действия

Циклооксигеназа (ЦОГ) имеет две хорошо изученные изоформы, называемые ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 опосредует синтез простагландинов, ответственных за защиту слизистой оболочки желудка, в то время как ЦОГ-2 опосредует синтез простагландинов, ответственных за боль и воспаление. Создавая «селективные» НПВП, которые ингибируют ЦОГ-2, но не ЦОГ-1, предлагается такое же облегчение боли, как и традиционные НПВП, но со значительно сниженным риском фатальных или изнурительных пептических язв. Рофекоксиб — это селективный ингибитор ЦОГ-2 , или «коксиб».

Хотя класс коксибов включает несколько агентов, степень селективности ЦОГ-2 у них разная: целекоксиб (Целебрекс) является наименее селективным к ЦОГ-2, а рофекоксиб (Виокс), вальдекоксиб (Бекстра) и эторикоксиб (Аркоксиа) обладают высокой селективностью к ЦОГ-2. [10]

На момент отзыва рофекоксиб был единственным коксибом, одобренным в Соединенных Штатах с клиническими доказательствами его превосходного желудочно-кишечного профиля побочных эффектов по сравнению с обычными НПВП. Это было в значительной степени основано на исследовании VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), в котором сравнивались эффективность и профили побочных эффектов рофекоксиба и напроксена . [11]

Фармакокинетика

Рекомендованные терапевтические дозировки составляли 12,5, 25 и 50 мг с приблизительной биодоступностью 93%. [12] [13] [14] Рофекоксиб проникал через плаценту и гематоэнцефалический барьер, [12] [13] [15] и достигал пиковой концентрации в плазме в течение 1–3 часов с эффективным периодом полувыведения (на основе стационарных уровней) около 17 часов. [12] [14] [16] Продуктами метаболизма являются цис-дигидро и транс-дигидропроизводные рофекоксиба [12] [16], которые в основном выводятся с мочой.

Эффективность

Рофекоксиб был одобрен FDA для лечения остеоартрита , ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, острых болевых состояний, мигрени и дисменореи . Когда он был выпущен на рынок, он получил широкое признание среди врачей, лечащих пациентов с артритом и другими состояниями, вызывающими хроническую или острую боль. [1]

Предменструальные угри

Небольшое краткосрочное плацебо-контролируемое исследование, проведенное в Индии в 2003 году с участием 80 женщин с предменструальными угрями , которым давали рофекоксиб или плацебо в течение двух циклов по 10 дней, показало, что «рофекоксиб эффективен в лечении предменструальных угрей». [17]

Сфабрикованные исследования эффективности

11 марта 2009 года Скотт С. Рубен , бывший руководитель отделения острой боли в Медицинском центре Baystate в Спрингфилде, штат Массачусетс, сообщил, что данные по 21 исследованию, которые он провел для оценки эффективности препарата (вместе с другими, такими как целекоксиб ), были сфабрикованы, что преувеличило анальгетическое действие препаратов. Не было обнаружено никаких доказательств того, что Рубен был в сговоре с Merck с целью фальсификации своих данных. Рубен также был бывшим оплачиваемым представителем фармацевтической компании Pfizer (владеющей правами интеллектуальной собственности на маркетинг целекоксиба в Соединенных Штатах). Отозванные исследования не были представлены ни в FDA, ни в регулирующие органы Европейского союза до одобрения препарата. Производитель лекарств Merck не прокомментировал раскрытие информации. [18] [19]

Побочные эффекты

Образец блистерной упаковки VIOXX (рофекоксиб)

Помимо снижения частоты язв желудка, рофекоксиб не оказывает влияния на время кровотечения или агрегацию тромбоцитов даже в супратерапевтических дозах. [20]  Помимо этих особенностей, рофекоксиб демонстрирует схожий профиль побочных эффектов с другими НПВП.

Сердце и кровеносные сосуды

Исследование VIGOR и полемика вокруг публикации

Исследование VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), проведенное Бомбардье и соавторами, сравнивало эффективность и профили побочных эффектов супратерапевтической дозы рофекоксиба (50 мг/день) с обычной дозой напроксена (500 мг/два раза в день), указав на значительное четырехкратное увеличение риска острого инфаркта миокарда (сердечного приступа) у пациентов, принимающих рофекоксиб, по сравнению с пациентами, принимающими напроксен (0,4% против 0,1%, относительный риск 0,25) в течение средней продолжительности 9 месяцев. Повышенный риск начался во второй месяц приема рофекоксиба. Не было выявлено существенной разницы в смертности от сердечно-сосудистых событий между двумя группами, а также не было выявлено существенной разницы в частоте инфаркта миокарда между группами лечения рофекоксибом и напроксеном у пациентов без высокого сердечно-сосудистого риска. Разница в общем риске была обусловлена ​​пациентами с более высоким риском сердечного приступа, т.е. теми, кто соответствовал критериям профилактики вторичных сердечно-сосудистых событий низкими дозами аспирина (перенесенный инфаркт миокарда, стенокардия, нарушение мозгового кровообращения , транзиторная ишемическая атака или аортокоронарное шунтирование ). [21]

Ученые Merck интерпретировали это открытие как защитный эффект напроксена, заявив FDA, что разница в сердечных приступах «в первую очередь обусловлена» этим защитным эффектом. [22] [ необходима цитата ] Отчет Мартина оправдывал высшее руководство, заявляя, что они считали, что стали жертвами предполагаемой манипуляции результатами испытаний компанией Pfizer с целью продвижения своего продукта как более безопасной альтернативы. [23] Некоторые комментаторы отметили, что напроксен должен быть в три раза эффективнее аспирина , чтобы объяснить всю разницу, [24] и некоторые сторонние ученые предупредили Merck, что это утверждение неправдоподобно до публикации VIGOR. [25] С тех пор не было обнаружено никаких доказательств такого большого кардиозащитного эффекта напроксена, хотя ряд исследований обнаружили защитные эффекты, схожие по размеру с эффектами аспирина. [26] [27]

Результаты исследования VIGOR были представлены в FDA США в феврале 2001 года. В сентябре 2001 года FDA направило предупредительное письмо генеральному директору Merck, в котором говорилось: «Ваша рекламная кампания игнорирует тот факт, что в исследовании VIGOR у пациентов, принимавших Vioxx, наблюдалось четырех-пятикратное увеличение инфарктов миокарда (ИМ) по сравнению с пациентами, принимавшими нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) Naprosyn (напроксен)». [28] Это привело к введению в апреле 2002 года предупреждений на этикетке Vioxx относительно повышенного риска сердечно-сосудистых событий (сердечного приступа и инсульта).

Спустя несколько месяцев после публикации предварительной версии VIGOR в New England Journal of Medicine в ноябре 2000 года редакторы журнала узнали, что некоторые данные, представленные FDA, не были включены в статью NEJM . Несколько лет спустя, когда им показали меморандум Merck во время дачи показаний для первого федерального испытания Vioxx, они поняли, что эти данные были доступны авторам за несколько месяцев до публикации. Редакторы написали редакционную статью, обвиняющую авторов в преднамеренном сокрытии данных. [29] Они опубликовали редакционную статью в СМИ 8 декабря 2005 года, прежде чем дать авторам возможность ответить. Редактор NEJM Грегори Керфман объяснил, что быстрая публикация была связана с предстоящим представлением его показаний под присягой, которые, как он опасался, будут неверно истолкованы в СМИ. Ранее он отрицал какую-либо связь между временем публикации редакционной статьи и судебным разбирательством. Хотя его показания фактически не были использованы в декабрьском судебном разбирательстве, Керфман дал показания задолго до публикации редакционной статьи. [30]

Редакторы заявили, что «более чем за четыре месяца до публикации статьи по крайней мере двое ее авторов знали о критических данных о ряде неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, которые не были включены в статью VIGOR». Эти дополнительные данные включали три дополнительных сердечных приступа и увеличили относительный риск Vioxx с 4,25 до 5 раз. Все дополнительные сердечные приступы произошли в группе с низким риском сердечного приступа (группа «аспирин не показан»), и редакторы отметили, что упущение «привело к вводящему в заблуждение выводу о том, что существует разница в риске инфаркта миокарда между группами, которым показан и не показан аспирин». Относительный риск инфаркта миокарда среди пациентов, которым не показан аспирин, увеличился с 2,25 до 3 (хотя он остался статистически незначимым). Редакторы также отметили статистически значимое (в два раза) увеличение риска серьезных тромбоэмболических событий для этой группы, результат, о котором компания Merck не сообщала в NEJM , хотя она раскрыла эту информацию публично в марте 2000 года, за восемь месяцев до публикации. [31]

Авторы исследования, включая авторов, не являющихся сотрудниками Merck, ответили, заявив, что три дополнительных сердечных приступа произошли после заранее установленной даты окончания сбора данных, поэтому они были правильно не включены. (Использование заранее установленной даты окончания также означало, что дополнительный инсульт в популяции напроксена не был зарегистрирован.) Кроме того, они заявили, что дополнительные данные качественно не изменили ни одного из выводов исследования, а результаты полного анализа были раскрыты FDA и отражены на предупредительной этикетке Vioxx. Они также отметили, что все данные в «пропущенной» таблице были напечатаны в тексте статьи. Авторы придерживались оригинальной статьи. [32]

NEJM придерживался своей редакционной статьи, отметив, что дата отсечки никогда не упоминалась в статье, и авторы не сообщили, что дата отсечки для сердечно-сосудистых побочных эффектов была раньше даты отсечки для желудочно-кишечных побочных эффектов. Различные даты отсечки увеличили сообщаемые преимущества Vioxx (уменьшение проблем с желудком) по сравнению с рисками (увеличение числа сердечных приступов). [31]

Некоторые ученые обвинили редакционную коллегию NEJM в выдвижении необоснованных обвинений. [33] [34] Другие приветствовали редакционную статью. Известный исследователь-кардиолог Эрик Тополь , [35] известный критик Merck, обвинил Merck в «манипулировании данными» и сказал: «Я думаю, что теперь судебный процесс о научной халатности действительно полностью подкреплен». [36] Фил Фонтанароса, исполнительный редактор престижного журнала Американской медицинской ассоциации , приветствовал редакционную статью, заявив, что «это еще один из длинного списка недавних примеров, которые вызвали реальные опасения по поводу доверия и уверенности в спонсируемых промышленностью исследованиях». [37]

15 мая 2006 года Wall Street Journal сообщил, что в электронном письме, написанном поздно ночью внешним специалистом по связям с общественностью и отправленном сотрудникам Journal за несколько часов до публикации «Выражения обеспокоенности», предсказывалось, что «упрек отвлечет внимание от Merck и заставит СМИ игнорировать собственную роль New England Journal of Medicine в содействии продажам Vioxx». [38]

«Внутренние электронные письма показывают, что выражение обеспокоенности New England Journal было приурочено к тому, чтобы отвлечь внимание от показаний, в которых исполнительный редактор Грегори Керфман сделал потенциально вредоносные признания о том, как журнал обращается с исследованием Vioxx. В показаниях, являющихся частью судебного разбирательства по Vioxx, доктор Керфман признал, что невнимательное редактирование могло помочь авторам сделать вводящие в заблуждение заявления в статье». Журнал заявил , что « неоднозначный» язык NEJM ввел журналистов в заблуждение, заставив их ошибочно полагать, что Merck удалила данные относительно трех дополнительных сердечных приступов, а не пустую таблицу, не содержащую статистической информации; « New England Journal заявляет, что не пыталась исправить эти ошибки». [38] Расследования показали, что у Merck была информация за несколько лет, предполагающая повышенный риск сердечных событий, и вице-президент Эдвард Сколник взял на себя большую часть вины за сокрытие этой информации. [39] [40] [41]

Эксперты FDA знали о потенциальном риске сердечно-сосудистых заболеваний в 1999 году [42] , и утверждалось, что компания Merck манипулировала результатами своих тестов ЭКГ через неделю после того, как внешняя наблюдательная комиссия предоставила свои консультации, чтобы специально исключить факторы высокого риска из числа участников испытаний и избежать обнаружения эффекта, а затем внесла изменения в свои испытания почти на три месяца раньше. [43]

болезнь Альцгеймера

В 2000 и 2001 годах компания Merck провела несколько исследований рофекоксиба, направленных на определение того, замедляет ли препарат начало болезни Альцгеймера. Компания Merck уделяла большое внимание этим исследованиям, поскольку они относительно большие (почти 3000 пациентов), и сравнивала рофекоксиб с плацебо, а не с другим обезболивающим. Эти исследования выявили повышенный уровень смертности среди пациентов, принимавших рофекоксиб, хотя смерти, как правило, не были связаны с сердцем. Однако они не выявили повышенного сердечно-сосудистого риска из-за рофекоксиба. [44] До 2004 года компания Merck ссылалась на эти исследования как на доказательства безопасности рофекоксиба, вопреки VIGOR.

ОДОБРИТЬ исследование

В 2001 году компания Merck начала исследование APPROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx), трехлетнее исследование с основной целью оценки эффективности рофекоксиба для профилактики колоректальных полипов . Целекоксиб уже был одобрен для этого показания, и надеялись добавить его к показаниям для рофекоксиба. Дополнительной целью исследования была дальнейшая оценка безопасности рофекоксиба для сердечно-сосудистой системы. [ необходима цитата ]

Исследование APPROVe было прекращено досрочно, когда предварительные данные исследования показали повышенный относительный риск неблагоприятных тромботических сердечно-сосудистых событий (включая сердечный приступ и инсульт), начиная с 18 месяцев терапии рофекоксибом. У пациентов, принимавших рофекоксиб, по сравнению с плацебо относительный риск этих событий составил 1,92 (рофекоксиб 1,50 событий против плацебо 0,78 событий на 100 пациенто-лет). Результаты первых 18 месяцев исследования APPROVe не показали повышенного относительного риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Более того, общие и сердечно-сосудистые показатели смертности были схожими между популяциями рофекоксиба и плацебо. [45]

Подводя итог, можно сказать, что исследование APPROVe показало, что длительное применение рофекоксиба приводит к почти вдвое большему риску сердечного приступа или инсульта по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Другие исследования

Предварительные клинические испытания фазы III , такие как исследование APPROVe, не показали повышенного относительного риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение первых 18 месяцев использования рофекоксиба (Merck, 2004). Другие отметили, что «исследование 090», предварительное испытание, показало трехкратное увеличение сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо, семикратное увеличение по сравнению с набуметоном (другим НПВП) и восьмикратное увеличение сердечных приступов и инсультов в совокупности по сравнению с обеими контрольными группами. [46] [47] Хотя это было относительно небольшое исследование, и только последний результат был статистически значимым, критики заявили, что это раннее открытие должно было побудить Merck быстро провести более масштабные исследования сердечно-сосудистой безопасности рофекоксиба. Merck отмечает, что она уже начала VIGOR на момент завершения исследования 090. Хотя VIGOR был в первую очередь разработан для демонстрации новых вариантов использования рофекоксиба, он также собирал данные о неблагоприятных сердечно-сосудистых исходах.

Несколько очень крупных наблюдательных исследований также обнаружили повышенный риск сердечного приступа от рофекоксиба. Например, недавнее ретроспективное исследование 113 000 пожилых канадцев предположило пограничный статистически значимый повышенный относительный риск сердечных приступов 1,24 от использования Vioxx, с относительным риском 1,73 для использования более высоких доз Vioxx. (Levesque, 2005). Другое исследование, использующее данные Kaiser Permanente , обнаружило относительный риск 1,47 для использования низких доз Vioxx и 3,58 для использования высоких доз Vioxx по сравнению с текущим использованием целекоксиба, хотя меньшее число не было статистически значимым, и относительный риск по сравнению с другими популяциями не был статистически значимым. (Graham, 2005).

Более того, более позднее мета-исследование 114 рандомизированных испытаний с общим числом участников более 116 000 человек, опубликованное в JAMA, показало, что Vioxx однозначно повышает риск почечной недостаточности и сердечной аритмии. [48]

Другие ингибиторы ЦОГ-2

В 2005 году FDA выпустило меморандум, в котором сделало вывод, что наряду с другими одобренными селективными НПВП ЦОГ-2, доступными в то время (т. е. целекоксибом и вальдекоксибом), рофекоксиб был связан с повышенным риском серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо. Они также отметили, что имеющиеся данные не позволяют ранжировать эти препараты в отношении сердечно-сосудистого риска. [49]

В Соединенных Штатах по-прежнему доступен для покупки только препарат Целебрекс (международное название — целекоксиб).

Регулирующие органы по всему миру теперь требуют предупреждений о сердечно-сосудистом риске ингибиторов ЦОГ-2, которые все еще находятся на рынке. Например, в 2005 году регуляторы ЕС потребовали внести следующие изменения в информацию о продукте и/или упаковку всех ингибиторов ЦОГ-2: [50]

Другие НПВП

После отзыва Vioxx выяснилось, что могут быть негативные сердечно-сосудистые эффекты не только с другими ингибиторами ЦОГ-2, но даже с большинством других НПВП. Только с недавней разработкой таких препаратов, как Vioxx, фармацевтические компании провели хорошо выполненные испытания, которые могли установить такие эффекты, и такого рода испытания никогда не проводились с более старыми «надежными» НПВП, такими как ибупрофен , диклофенак и другие. Возможными исключениями могут быть аспирин и напроксен из-за их свойств антиагрегации тромбоцитов.

Анализы, проведенные в 2011 и 2013 годах МакГеттиганом и участниками группы Coxib и традиционных НПВП (CNT) соответственно, продемонстрировали, что риск серьезных сердечно-сосудистых событий был дозозависимым эффектом селективных и неселективных НПВП ЦОГ-2, за возможным исключением напроксена, а высокие терапевтические дозы неселективных НПВП (например, ибупрофен 2400 мг/день, диклофенак 150 мг/день) несли аналогичный сердечно-сосудистый риск по сравнению с комбинированной группой терапевтических и сверхтерапевтических доз селективных НПВП ЦОГ-2 (таких как рофекоксиб). [51] [52]

В 2014 году Патроно и Бейджент, обобщив все имеющиеся на данный момент данные в обзорной статье в Circulation, пришли к выводу, что за исключением токсичности для ЖКТ, ни эффективность, ни основные кардиоренальные осложнения селективных к ЦОГ-2 НПВП, по-видимому, не зависят от уровня их селективности к ЦОГ-2. Они пришли к выводу, что сердечно-сосудистый риск, связанный с НПВП, зависит от дозы и продолжительности. [53]

Этот вывод был дополнительно подкреплен результатами исследования целекоксиба PRECISION 2016 года, которое не выявило никакой разницы в частоте сердечно-сосудистых событий между селективным НПВП ЦОГ-2 целекоксибом и неселективными НПВП ибупрофеном и напроксеном. [54]

Снятие

В связи с результатами собственного исследования APPROVe компания Merck публично объявила о добровольном отзыве препарата с мирового рынка 30 сентября 2004 года. [55] [56]

В дополнение к собственным исследованиям, 23 сентября 2004 года Merck, по-видимому, получила информацию о новом исследовании FDA, которое подтвердило предыдущие выводы о повышенном риске сердечного приступа среди пользователей рофекоксиба (Grassley, 2004). Один аналитик FDA подсчитал, что на основе его математической модели Vioxx мог вызвать от 88 000 до 139 000 сердечных приступов, от 30 до 40 процентов из которых, вероятно, были фатальными, за пять лет, пока препарат находился на рынке. Однако высокопоставленные должностные лица FDA поспешили отметить, что эта оценка была основана исключительно на математической модели и должна интерпретироваться с осторожностью. [57]

5 ноября 2004 года медицинский журнал The Lancet опубликовал метаанализ доступных исследований по безопасности рофекоксиба [58] (Jüni et al. , 2004). Авторы пришли к выводу, что из-за известного сердечно-сосудистого риска рофекоксиб должен был быть отозван несколькими годами ранее. The Lancet опубликовал редакционную статью, в которой осудил как Merck, так и FDA за продолжающуюся доступность рофекоксиба с 2000 года до отзыва. [59] [60] Merck ответил, выпустив опровержение метаанализа Jüni et al. , в котором отмечалось, что Jüni исключил несколько исследований, которые не показали повышенного сердечно-сосудистого риска. [61]

«Отчет Мартина», спонсируемый Merck, 2006 г.

В 2005 году компания Merck потратила 21 миллион долларов США [62] на то, чтобы нанять Джона С. Мартина-младшего , бывшего окружного судью США по Южному округу Нью-Йорка, и коллег из Debevoise & Plimpton LLP для расследования результатов исследования Vioxx и коммуникаций, проведенных компанией Merck. Отчет, который компания Merck назвала «Отчетом Мартина», был опубликован в феврале 2006 года. В отчете было установлено, что высшее руководство компании Merck действовало добросовестно, и что путаница в отношении клинической безопасности Vioxx была вызвана излишним рвением команды продаж. В представленном отчете была дана хронология событий, связанных с Vioxx, и заявлено, что компания Merck намеревалась действовать честно на протяжении всего процесса. Любые ошибки, которые были допущены в отношении неправильного обращения с результатами клинических испытаний и сокрытия информации, были описаны как результат недосмотра, а не злонамеренного поведения. В отчете был сделан вывод о том, что маркетинговая команда компании Merck преувеличила безопасность Vioxx и заменила правдивую информацию тактикой продаж. [63] Merck была удовлетворена результатами отчета, который она заказала, и обещала рассмотреть рекомендации. Отчет был раскритикован в прессе как корыстный. Merck настаивала на том, что отчет был независимым и Merck «никакого влияния на результаты и выводы». Merck надеялась, что отчет улучшит общественное восприятие Merck. [62]

Позиция FDA

В 2005 году консультативные группы в США и Канаде призвали вернуть рофекоксиб на рынок, заявив, что преимущества рофекоксиба перевешивают риски для некоторых пациентов. Консультативная группа FDA проголосовала 17-15 за то, чтобы разрешить препарату вернуться на рынок, несмотря на то, что было обнаружено, что он увеличивает риск для сердца. Голосование в Канаде было 12-1, и канадская группа отметила, что сердечно-сосудистые риски от рофекоксиба, по-видимому, не хуже, чем от ибупрофена , хотя группа заявила, что необходимы дополнительные исследования для всех НПВП, чтобы полностью понять их профили риска. Несмотря на эти рекомендации, Merck не вернула рофекоксиб на рынок. [64] [65]

После заседания Консультативного комитета FDA 2005 года FDA опубликовало меморандум, в котором сделало вывод о том, что данные крупных долгосрочных контролируемых клинических испытаний не дают четкого представления о том, что селективные агенты ЦОГ-2 (включая рофекоксиб) имеют больший риск серьезных сердечно-сосудистых событий, чем неселективные НПВП. [66]

В 2015 году FDA подтвердило этот вывод, заявив, что имеющиеся данные подтверждают зависимость эффекта класса от дозы и продолжительности приема селективных и неселективных НПВП, влияющих на ЦОГ-2, от повышенного риска серьезных сердечно-сосудистых событий. [6]

Судебные разбирательства

К марту 2006 года против Merck было подано более 10 000 дел и 190 коллективных исков [67] по поводу неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, связанных с рофекоксибом, и адекватности предупреждений Merck. Первое судебное разбирательство по делу о неправомерной смерти , Rogers v. Merck , было запланировано в Алабаме весной 2005 года, но было отложено после того, как Merck заявила, что истец сфальсифицировал доказательства использования рофекоксиба. [68]

19 августа 2005 года присяжные в Техасе проголосовали 10–2 за то, чтобы признать Merck ответственной за смерть Роберта Эрнста, 59-летнего мужчины, который предположительно умер от сердечного приступа, вызванного рофекоксибом. Merck утверждала, что смерть наступила из-за сердечной аритмии , которая, как было доказано, не была связана с использованием рофекоксиба. Присяжные присудили Кэрол Эрнст, вдове Роберта Эрнста, 253,4 миллиона долларов в качестве компенсации ущерба. Эта сумма была ограничена суммой не более 26,1 миллиона долларов США из-за ограничений на штрафные убытки в соответствии с законодательством Техаса. [69] Merck подала апелляцию, и вердикт был отменен в 2008 году . [70] 3 ноября 2005 года Merck выиграла второе дело Humeston v. Merck , дело о причинении вреда здоровью, в Атлантик-Сити , штат Нью-Джерси. Истец перенес легкий инфаркт миокарда и заявил, что причиной стал рофекоксиб, принимавший его в течение двух месяцев. Merck утверждала, что нет никаких доказательств того, что рофекоксиб был причиной травмы Хьюмстона, и что нет никаких научных доказательств, связывающих рофекоксиб с сердечными событиями при кратковременном использовании. Жюри постановило, что Merck надлежащим образом предупредила врачей и пациентов о риске препарата. [71]

Первый федеральный судебный процесс по рофекоксибу, Планкетт против Merck , начался 29 ноября 2005 года в Хьюстоне . Судебный процесс закончился 12 декабря 2005 года, когда судья Элдон Э. Фаллон из Окружного суда США объявил судебное разбирательство неправомерным из-за несогласия присяжных с большинством восемь к одному, в пользу защиты. После повторного судебного разбирательства в феврале 2006 года в Новом Орлеане , где проходит многоокружной судебный процесс по Vioxx (MDL), присяжные признали Merck невиновной, хотя истцы заставили редактора NEJM дать показания относительно его возражений против исследования VIGOR. [72]

30 января 2006 года суд штата Нью-Джерси отклонил иск Эдгара Ли Бойда, который обвинил Vioxx в желудочно-кишечном кровотечении, которое он испытал после приема препарата. Судья сказал, что Бойд не смог доказать, что препарат вызвал у него боль в животе и внутреннее кровотечение.

В январе 2006 года в Рио-Гранде-Сити, штат Техас, началось судебное разбирательство по делу Гарза против Merck . У истца, 71-летнего курильщика с заболеванием сердца, случился смертельный сердечный приступ через три недели после окончания недельного приема рофекоксиба. 21 апреля 2006 года присяжные присудили истцу 7 миллионов долларов в качестве компенсации и 25 миллионов долларов в качестве штрафа. Техасский апелляционный суд в Сан-Антонио позже постановил, что смертельный сердечный приступ Гарзы, вероятно, был вызван уже имеющимися заболеваниями, не связанными с приемом Виокса, тем самым отменив решение присяжных о выплате 32 миллионов долларов. [73]

5 апреля 2006 года присяжные признали Merck ответственной за сердечный приступ 77-летнего Джона Макдарби и присудили Макдарби 4,5 миллиона долларов в качестве компенсации за ненадлежащее предупреждение Merck о рисках безопасности Vioxx. После слушания 11 апреля 2006 года присяжные также присудили г-ну Макдарби дополнительные 9 миллионов долларов в качестве штрафных убытков. Те же присяжные признали Merck не ответственной за сердечный приступ 60-летнего Томаса Коны, второго истца в судебном процессе, но ответственной за мошенничество при продаже препарата Коне.

В марте 2010 года в австралийском коллективном иске против Merck было установлено, что Vioxx удваивает риск сердечных приступов и что Merck нарушила Закон о торговой практике , продав препарат, непригодный для продажи. [74]

К ноябрю 2007 года Merck объявила, что она согласилась на массовое урегулирование деликта в размере 4,85 млрд. долларов между Merck и юристами 27 000 индивидуальных исков со стратегией «пробуй каждое дело» в отличие от коллективного иска, если «подпишутся 85 процентов истцов». [75] [76] После урегулирования юристы по делу оспорили 315 млн. долларов, присужденных в качестве гонораров адвокатам. [77] [78] В конечном итоге судья определил, каким образом гонорары будут присуждены адвокатам истца. [79] Судья Элдон Э. Фаллон из Окружного суда Соединенных Штатов по Восточному округу Луизианы дополнительно приказал адвокатам истцов ограничить свои гонорары 32% от суммы урегулирования. [80]

Вышеупомянутый спор о гонорарах адвокатов заставил ученых и наблюдателей задуматься о реформе деликтов по всей стране. Статьи на эту тему включают The Vioxx Litigation: A Critical Look at Trial Tactics, the Tort System, and the Roles of Laws in Mass Tort Litigation [81] и 10 Years of Tort Reform in Texas Bring Fewer Suits, Lower Payouts [82]

В ноябре 2011 года Merck объявила о гражданском урегулировании с прокуратурой США по округу Массачусетс и индивидуально с 43 штатами США и округом Колумбия для урегулирования гражданских исков, связанных с Vioxx. [83] По условиям урегулирования Merck согласилась выплатить две трети ранее зарегистрированного резервного сбора в размере 950 миллионов долларов в обмен на освобождение от гражданской ответственности. Судебные разбирательства с семью дополнительными штатами остаются нерешенными. В рамках отдельного уголовного разбирательства Merck признала себя виновной в федеральном правонарушении, связанном с маркетингом препарата через границы штатов, понеся штраф в размере 321,6 миллиона долларов. [84]

Возможное возвращение на рынок

В ноябре 2017 года базирующаяся в Массачусетсе компания Tremeau Pharmaceuticals объявила о своем плане вернуть рофекоксиб (TRM-201) на рынок в качестве средства для лечения гемофильной артропатии (ГА). Tremeau объявила, что FDA предоставило TRM-201 (рофекоксиб) статус орфанного препарата для лечения ГА, и что они получили отзыв FDA о своем плане разработки. [7] ГА — это дегенеративное заболевание суставов, вызванное рецидивирующим внутрисуставным кровотечением. Это самая частая причина заболеваемости у пациентов с гемофилией, и в настоящее время в Соединенных Штатах не существует одобренных вариантов лечения. Традиционные НПВП избегают в этой группе населения из-за их воздействия на агрегацию тромбоцитов и риска желудочно-кишечных язв, [8] а высокоактивные опиоиды являются текущим стандартом лечения при лечении ГА. [9]

В марте 2019 года Tremeau объявили, что наняли на должность директора по развитию бывшего сотрудника Merck, который был руководителем группы по разработке продукта, а также отвечал за исполнительный надзор за многочисленными клиническими испытаниями ингибитора ЦОГ-2 VIOXX (рофекоксиб). Tremeau также объявили о предстоящем клиническом испытании рофекоксиба и ищут исследователей. [85] [86]

15 февраля 2022 года калифорнийская компания BriOri Biotech объявила о выдаче патента на местные составы рофекоксиба. [87]

Смотрите также

Сноски

  1. ^ ab "Vioxx PI" (PDF) . FDA. Архивировано (PDF) из оригинала 2013-08-22 . Получено 2019-03-27 .
  2. ↑ Knox R (30 сентября 2004 г.), «Merck изымает препарат от артрита Vioxx из рынка», NPR.org , заархивировано из оригинала 11 ноября 2010 г. , извлечено 24 декабря 2016 г.
  3. ^ «До 140 000 сердечных приступов связаны с Vioxx». New Scientist . 2005-01-25. стр. 1.
  4. ^ "Merck Sees Slightly Higher 2007 Earnings". New York Times . Reuters. 2006-12-07. стр. A1. Архивировано из оригинала 2018-11-21 . Получено 2017-02-20 .
  5. ^ "Анализ и рекомендации по действиям Агентства в отношении нестероидных противовоспалительных препаратов и сердечно-сосудистого риска" (PDF) . FDA . Архивировано (PDF) из оригинала 2017-05-06 . Получено 2019-03-27 .
  6. ^ ab "Сообщение FDA о безопасности лекарственных средств: FDA усиливает предупреждение о том, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (кроме аспирина) могут вызывать сердечные приступы или инсульты". FDA . 18 июня 2019 г. Архивировано из оригинала 27 марта 2019 г. Получено 27 марта 2019 г.
  7. ^ ab "Tremeau Pharmaceuticals News". Tremeau Pharmaceuticals . Архивировано из оригинала 2019-03-27 . Получено 2019-03-27 .
  8. ^ ab Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, Key NS, Kitchen S, Llinas A, et al. (январь 2013 г.). «Руководство по лечению гемофилии». Гемофилия . 19 (1): e1-47. doi : 10.1111/j.1365-2516.2012.02909.x . PMID  22776238. S2CID  29659751.
  9. ^ ab Forsyth AL, Witkop M, Lambing A, Garrido C, Dunn S, Cooper DL, Nugent DJ (октябрь 2015 г.). «Связь качества жизни, боли и самоотчета об артрите с возрастом, занятостью, частотой кровотечений и использованием центра лечения гемофилии и услуг поставщиков медицинских услуг: результаты исследования HERO у взрослых с гемофилией». Patient Preference and Adherence . 9 : 1549–1560. doi : 10.2147/PPA.S87659 . PMC 4631419. PMID  26604708 . 
  10. ^ Ushiyama S, Yamada T, Murakami Y, Kumakura S, Inoue S, Suzuki K и др. (январь 2008 г.). «Доклинический фармакологический профиль CS-706, нового селективного ингибитора циклооксигеназы-2 с мощным антиноцицептивным и противовоспалительным действием». European Journal of Pharmacology . 578 (1): 76–86. doi :10.1016/j.ejphar.2007.08.034. PMID  17920584.
  11. ^ Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ и др. (Исследовательская группа VIGOR) (ноябрь 2000 г.). «Сравнение токсичности рофекоксиба и напроксена для верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с ревматоидным артритом. Исследовательская группа VIGOR». The New England Journal of Medicine . 343 (21): 1520–8, 2 стр. после 1528. doi : 10.1056/NEJM200011233432103 . PMID  11087881.
  12. ^ abcd "VIOXX® (таблетки и пероральная суспензия рофекоксиба): ОПИСАНИЕ" (PDF) . Merck.com. Архивировано из оригинала (PDF) 21 октября 2016 г. Получено 4 января 2015 г.
  13. ^ ab "MD Consult - Важное уведомление". Mdconsult.com. Архивировано из оригинала 5 января 2015 г. Получено 4 января 2015 г.
  14. ^ ab Davies NM, Teng XW, Skjodt NM (2003). «Фармакокинетика рофекоксиба: специфического ингибитора циклооксигеназы-2». Клиническая фармакокинетика . 42 (6): 545–56. doi :10.2165/00003088-200342060-00004. PMID  12793839. S2CID  23926296.
  15. ^ Padi SS, Kulkarni SK (октябрь 2004 г.). «Дифференциальное влияние напроксена и рофекоксиба на развитие гиперчувствительности после повреждения нерва у крыс». Pharmacology Biochemistry and Behavior . 79 (2): 349–58. doi :10.1016/j.pbb.2004.08.005. PMID  15501312. S2CID  22170590.
  16. ^ ab Scott LJ, Lamb HM (сентябрь 1999 г.). "Рофекоксиб". Лекарственные средства . 58 (3): 499–505, обсуждение 506–7. doi :10.2165/00003495-199958030-00016. PMID  10493277. S2CID  219216087.
  17. ^ Tehrani R, Dharmalingam M (ноябрь 2004 г.). «Лечение предменструального акне с помощью ингибиторов ЦОГ-2: плацебо-контролируемое исследование». Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology . 70 (6): 345–8. PMID  17642660. Архивировано из оригинала 21.10.2018 . Получено 20.10.2018 .
  18. ^ Winstein KJ (11 марта 2009 г.). «Ведущий ученый по боли сфабриковал данные в исследованиях, утверждает больница». The Wall Street Journal . Архивировано из оригинала 24 октября 2018 г. Получено 8 августа 2017 г.
  19. ^ Mathews AW, Martinez B (1 ноября 2004 г.), Электронные письма указывают на то, что Merck знала об опасности Vioxx на ранней стадии, поскольку доказательства риска для сердца росли: должностные лица играли жестко; Внутреннее сообщение: «Уклоняйтесь!», Wall Street Journal, архивировано из оригинала 24 октября 2018 г. , извлечено 11 марта 2017 г.
  20. ^ "Vioxx PI" (PDF) . MERCK & CO., Inc . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано (PDF) из оригинала 2013-08-22 . Получено 2019-03-27 .
  21. ^ "Vioxx PI" (PDF) . FDA . Архивировано (PDF) из оригинала 2013-08-22 . Получено 2019-03-27 .
  22. ^ "НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВА: Рофекоксиб (MK-0966): Меморандум" (PDF) . Fda.gov. Архивировано из оригинала (PDF) 24 марта 2015 г. Получено 4 января 2015 г.
  23. ^ Martin JS (5 сентября 2006 г.). «Отчет Джона С. Мартина-младшего Специальному комитету Совета директоров Merck & Co., Inc. относительно поведения высшего руководства при разработке и маркетинге Vioxx: Приложение H» (PDF) . Debevoise & Plimpton LLP. стр. 2. Архивировано из оригинала (PDF) 20 декабря 2010 г.
  24. ^ Michaels D (июнь 2005 г.). «СОМНЕНИЕ — их продукт». Scientific American . 292 (6): 96–101. Bibcode : 2005SciAm.292f..96M. doi : 10.1038/scientificamerican0605-96. PMID  15934658. Архивировано из оригинала 4 января 2015 г.
  25. ^ "Carlo Patrono on VIGOR" (PDF) . Safe Drugs Now . 2 марта 2000 г. Архивировано из оригинала (PDF) 25 июня 2006 г.
  26. ^ Karha J, Topol EJ (декабрь 2004 г.). «Печальная история Vioxx и чему мы должны научиться из нее». Cleveland Clinic Journal of Medicine . 71 (12): 933–934. doi :10.3949/ccjm.71.12.933. PMID  15641522. S2CID  19731479.
  27. ^ Solomon DH, Glynn RJ, Levin R, Avorn J (май 2002 г.). «Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и острый инфаркт миокарда». Архивы внутренней медицины . 162 (10): 1099–1104. doi : 10.1001/archinte.162.10.1099 . PMID  12020178.
  28. ^ "Предупреждающее письмо" (PDF) . Fda.gov. Архивировано (PDF) из оригинала 10 марта 2016 г. Получено 4 января 2015 г.
  29. ^ Curfman GD, Morrissey S, Drazen JM (декабрь 2005 г.). «Выражение беспокойства: Bombardier et al., «Сравнение токсичности рофекоксиба и напроксена для верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с ревматоидным артритом», N Engl J Med 2000;343:1520-8». The New England Journal of Medicine . 353 (26): 2813–4. doi : 10.1056/NEJMe058314 . PMID  16339408. S2CID  10745161.
  30. ^ [1] [ мертвая ссылка ]
  31. ^ ab Curfman GD, Morrissey S, Drazen JM (март 2006 г.). «Выражение обеспокоенности подтверждено». The New England Journal of Medicine . 354 (11): 1193. doi : 10.1056/NEJMe068054 . PMID  16495386.
  32. ^ Bombardier C, Laine L, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ, Weaver A (март 2006 г.). «Ответ на выражение обеспокоенности относительно исследования VIGOR». The New England Journal of Medicine . 354 (11): 1196–9. doi :10.1056/NEJMc066096. PMID  16495387.
  33. ^ Lowe D (22.02.2006). "NEJM против его авторов, раунд два". Наука. Архивировано из оригинала 21.11.2015 . Получено 20 ноября 2015 .
  34. ^ Hu J (24 февраля 2006 г.). «NEJM для Merck: нам не нужна никакая статистическая значимость». Блоги для промышленности . Архивировано из оригинала 10 июня 2012 г.
  35. ^ "Эрик Тополь". Архивировано из оригинала 8 сентября 2006 года.
  36. ^ «Кардиолог свидетельствует о том, что Merck скрыла данные». Bloomberg News . 10 марта 2006 г. Архивировано из оригинала 25 марта 2023 г. Получено 25 марта 2023 г. – через Boston Globe.
  37. ^ "Истцы Vioxx требуют судебного разбирательства после обвинения в исследовании Merck". Beasleyallen.com. 2005-12-10. Архивировано из оригинала 2015-01-05 . Получено 4 января 2015 г.
  38. ^ ab Armstrong D (2006-05-15). "Как New England Journal пропустил предупреждающие знаки о Vioxx". Wall Street Journal . стр. A1. Архивировано из оригинала 20-11-2018 . Получено 08-08-2017 .
  39. ^ Berenson A (24 апреля 2005 г.). «Доказательства в исках Vioxx показывают вмешательство должностных лиц Merck». The New York Times . Архивировано из оригинала 18 ноября 2018 г. Получено 11 сентября 2017 г. – через NYTimes.com.
  40. ^ Lattman P (8 февраля 2006 г.). «Судебное разбирательство по делу Merck Vioxx: Эдвард «The Scalder» Scolnick». Wall Street Journal . Архивировано из оригинала 24 октября 2018 г. Получено 24 апреля 2017 г.
  41. ^ Пресли Х. "Vioxx и усилия команды Merck" (PDF) . Центр этики Кенана при Университете Дьюка. 2009 . Архивировано из оригинала (PDF) 25-04-2017 . Получено 24-04-2017 .
  42. ^ Pelayo JC (30 апреля 1999 г.). "Консультация NDA 21-042. База данных по безопасности сердечно-сосудистых и почечных препаратов" (PDF) . Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами: Центр оценки и исследования лекарственных средств: Отделение кардио-ренальных лекарственных препаратов, HFD-110. стр. 4. Архивировано из оригинала (PDF) 10 марта 2010 г.
  43. ^ Egilman DS, Presler AH (1 ноября 2011 г.). «Чему мы научились у Vioxx? Re: On Selective Learning». BMJ . 334 : 120. Архивировано из оригинала 1 марта 2019 г. Получено 1 марта 2019 г.
  44. ^ Konstam MA, Weir MR, Reicin A, Shapiro D, Sperling RS, Barr E, Gertz BJ (ноябрь 2001 г.). «Сердечно-сосудистые тромботические события в контролируемых клинических испытаниях рофекоксиба». Circulation . 104 (19): 2280–2288. doi : 10.1161/hc4401.100078 . PMID  11696466.
  45. ^ Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K, Lines C, Riddell R, Morton D, Lanas A, Konstam MA, Baron JA и др. (Исследователи по профилактике аденоматозных полипов с использованием Vioxx (APPROVe)) (март 2005 г.). «Сердечно-сосудистые события, связанные с рофекоксибом в исследовании химиопрофилактики колоректальной аденомы». The New England Journal of Medicine . 352 (11): 1092–102. doi : 10.1056/NEJMoa050493 . PMID  15713943. S2CID  8161299.
  46. ^ "НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВА: Рофекоксиб (MK-0966): Меморандум" (PDF) . Fda.gov. Архивировано из оригинала (PDF) 18 декабря 2001 г. Получено 4 января 2015 г.
  47. ^ Ким PS, Рейцин AS (декабрь 2004 г.). «Рофекоксиб, Merck и FDA». The New England Journal of Medicine . 351 (27): 2875–8, ответ автора 2875–8. doi :10.1056/NEJM200412303512719. PMID  15625342.
  48. ^ Zhang J, Ding EL, Song Y (октябрь 2006 г.). «Побочные эффекты ингибиторов циклооксигеназы 2 на почечные и аритмические события: метаанализ рандомизированных исследований». JAMA . 296 (13): 1619–32. doi :10.1001/jama.296.13.jrv60015. PMID  16968832.
  49. ^ "Анализ и рекомендации по действиям Агентства в отношении нестероидных противовоспалительных препаратов и сердечно-сосудистого риска" (PDF) . FDA . Архивировано (PDF) из оригинала 2017-05-06 . Получено 2019-03-27 .
  50. ^ "Европейское агентство по лекарственным средствам завершает действие по ингибиторам ЦОГ-2" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. Архивировано из оригинала (PDF) 2008-04-06 . Получено 2008-04-16 .
  51. ^ МакГеттиган П., Генри Д. (сентябрь 2011 г.). «Сердечно-сосудистый риск при применении нестероидных противовоспалительных препаратов: систематический обзор контролируемых наблюдательных исследований на основе популяции». PLOS Medicine . 8 (9): e1001098. doi : 10.1371/journal.pmed.1001098 . PMC 3181230. PMID  21980265 . 
  52. ^ Bhala N, Emberson J, Merhi A, Abramson S, Arber N, Baron JA и др. (Coxib traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration) (август 2013 г.). «Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на сосуды и верхние отделы желудочно-кишечного тракта: метаанализ данных отдельных участников рандомизированных испытаний». Lancet . 382 (9894): 769–779. doi :10.1016/s0140-6736(13)60900-9. PMC 3778977 . PMID  23726390. 
  53. ^ Patrono C, Baigent C (февраль 2014 г.). «Нестероидные противовоспалительные препараты и сердце». Circulation . 129 (8): 907–916. doi : 10.1161/circulationaha.113.004480 . PMID  24566065.
  54. ^ Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, Lüscher TF, Libby P, Husni ME и др. (декабрь 2016 г.). «Безопасность целекоксиба, напроксена или ибупрофена при артрите для сердечно-сосудистой системы». The New England Journal of Medicine . 375 (26): 2519–2529. doi : 10.1056/nejmoa1611593 . PMID  27959716.
  55. ^ "Merck объявляет о добровольном отзыве VIOXX по всему миру" (PDF) . Merck.com. Архивировано из оригинала (PDF) 17 апреля 2012 г. . Получено 4 января 2015 г. .
  56. ^ «Вопросы и ответы по делу после объявления об отзыве», National Public Radio (NPR) , 2004, архивировано из оригинала 11 ноября 2010 г. , извлечено 24 декабря 2016 г.
  57. ^ "Конгресс подвергает сомнению Vioxx, FDA". PBS NewsHour . 2004-11-18. Архивировано из оригинала 2019-04-23 . Получено 2013-06-03 .
  58. ^ Jüni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M (2004). «Риск сердечно-сосудистых событий и рофекоксиб: кумулятивный метаанализ». Lancet . 364 (9450): 2021–9. doi :10.1016/S0140-6736(04)17514-4. PMID  15582059. S2CID  9780851.
  59. ^ "The Journal : Current Issue". www.thelancet.com . Архивировано из оригинала 7 ноября 2004 года . Получено 17 января 2022 года .
  60. ^ Хортон Р. (2004). «Vioxx, крах Merck и афтершоки в FDA». Lancet . 364 (9450): 1995–6. doi :10.1016/S0140-6736(04)17523-5. PMID  15582041. S2CID  45771.
  61. ^ Merck & Co., 2004 [ необходима полная цитата ]
  62. ^ ab "'Merck Did Nothing Wrong,' Martin Report says". Pharmaceutical Executive. 13 сентября 2006 г. Архивировано из оригинала 27 января 2019 г. Получено 27 января 2019 г.
  63. ^ Martin Jr JS (5 сентября 2006 г.). Отчет достопочтенного судьи Джона С. Мартина-младшего Специальному комитету Совета директоров Merck & Company, Inc. относительно поведения высшего руководства в разработке и маркетинге Vioxx. Debevoise & Plimpton LLP (Отчет). стр. 183.
  64. ^ "Vioxx достаточно безопасен для канадского рынка, заявляет группа по здравоохранению". News-Medical.Net . 11 июля 2005 г. Архивировано из оригинала 27 марта 2019 г. Получено 27 марта 2019 г.
  65. ^ "FDA panel: Vioxx может вернуться на рынок". Reuters. 18 февраля 2005 г. Архивировано из оригинала 27 марта 2019 г. Получено 27 марта 2019 г. – через CNN Money.
  66. ^ "Анализ и рекомендации по действиям Агентства в отношении нестероидных противовоспалительных препаратов и сердечно-сосудистого риска" (PDF) . FDA . Архивировано (PDF) из оригинала 2017-05-06 . Получено 2019-03-27 .
  67. ^ Петрина А. (2009). Когда эксперименты путешествуют: клинические испытания и глобальный поиск людей-субъектов. Princeton University Press . стр. 272. ISBN 9780691126579. Архивировано из оригинала 2024-02-02 . Получено 2018-07-24 .
  68. ^ Berenson A (13 апреля 2005 г.). «Merck просит об отклонении первого иска по делу Vioxx». The New York Times . Архивировано из оригинала 25 февраля 2012 г. Получено 4 января 2015 г.
  69. ^ «Жюри признало Merck ответственной в знаковом деле Vioxx». NBC News . 20 августа 2005 г. Архивировано из оригинала 4 января 2015 г. Получено 4 января 2015 г.
  70. ^ "Суд Хьюстона отклоняет связь Vioxx-смерть, присуждение 26,1 миллиона долларов". chron.com . 2008-05-29. Архивировано из оригинала 2017-09-29 . Получено 28 сентября 2017 г.
  71. ^ Пракаш С. (3 ноября 2005 г.). «Жюри постановило, что Merck не несет ответственности за смерть от сердечного приступа». National Public Radio . Архивировано из оригинала 21 сентября 2015 г.
  72. ↑ Berenson A (13 декабря 2005 г.), «Судья объявляет судебное разбирательство по делу Merck Vioxx недействительным из-за несогласия присяжных», The New York Times , архивировано из оригинала 25 декабря 2016 г. , извлечено 24 декабря 2016 г.
  73. ^ "Merck Wins Reversal of Jury's $32 Million Vioxx Award (Update3)". Bloomberg.com. Архивировано из оригинала 2 февраля 2024 года . Получено 4 января 2015 года .
  74. ^ «Лекарство непригодно для продажи, говорит судья в деле о банкротстве». The Age . Мельбурн. Архивировано из оригинала 24 октября 2018 года . Получено 4 января 2015 года .
  75. ^ Berensonnov A (9 ноября 2007 г.). «Merck соглашается урегулировать иски Vioxx на 4,85 миллиарда долларов». The New York Times . Архивировано из оригинала 21 ноября 2018 г. Получено 24 декабря 2016 г.
  76. ^ Липтак А. (22 января 2008 г.). «В урегулировании дела Vioxx, проверка правового идеала: лояльность юриста». The New York Times . Архивировано из оригинала 20 ноября 2018 г. Получено 24 декабря 2016 г.
  77. ^ "Распределение гонорара в размере 315 млн долларов в групповом иске VioxxThe NALFA". Thenalfa.org. Архивировано из оригинала 5 января 2015 года . Получено 4 января 2015 года .
  78. ^ Searcey D (3 марта 2011 г.). «Конец Vioxx: все дело в гонорарах». WSJ . Архивировано из оригинала 24 октября 2018 г. Получено 4 января 2015 г.
  79. ^ "Vioxx судья вмешивается, чтобы разделить 350 миллионов долларов пирога адвокатов истцов". Reuters . 11 августа 2011 г. Архивировано из оригинала 23 декабря 2011 г. Получено 4 января 2015 г.
  80. ^ "Vioxx Product Liability". Laed.uscourts.gov. Архивировано из оригинала 5 января 2015 года . Получено 4 января 2015 года .
  81. ^ Макклеллан Ф. (2008). «Судебное разбирательство по делу Vioxx: критический взгляд на судебную тактику, систему деликтов и роль юристов в массовых судебных разбирательствах по делам о правонарушениях». DePaul Law Review . 57 : 509–38. SSRN  1861337.
  82. ^ «10 лет реформы деликтного права в Техасе принесли меньше исков и меньше выплат». Insurancejournal.com. 3 сентября 2013 г. Архивировано из оригинала 3 декабря 2014 г. Получено 4 января 2015 г.
  83. ^ "Merck прекращает ранее раскрытое семилетнее расследование, проведенное прокуратурой США по округу Массачусетс в отношении Vioxx®". Merck & Co. 22 ноября 2011 г. Архивировано из оригинала 24 ноября 2011 г.
  84. ^ "Merck заплатит $950 млн для урегулирования обвинения в отношении препарата Vioxx в США". Reuters . 22 ноября 2011 г. Архивировано из оригинала 7 февраля 2016 г. Получено 4 января 2015 г.
  85. ^ "Tremeau Expands Leadership Team". Архивировано из оригинала 2020-02-18 . Получено 2020-02-18 .
  86. ^ "Tremeau to Exhibit at HTRS in May". Архивировано из оригинала 2020-02-18 . Получено 2020-02-18 .
  87. ^ "BriOri BioTech Inc. получила патент на местную формулу рофекоксиба". Bloomberg News . 15 февраля 2022 г. Получено 15 сентября 2022 г.

Ссылки

Внешние ссылки