stringtranslate.com

Эравациклин

Эравациклин (TP-434, Xerava ) — синтетический галогенированный антибиотик класса тетрациклинов от Tetraphase Pharmaceuticals. Он тесно связан с тигециклином . Он обладает широким спектром действия, включая многие штаммы бактерий с множественной лекарственной устойчивостью . Исследования фазы III при осложненных интраабдоминальных инфекциях (cIAI) [2] и осложненных инфекциях мочевыводящих путей (cUTI) [3] были недавно завершены со смешанными результатами. Эравациклин получил статус ускоренного отслеживания от FDA [4] и в настоящее время доступен в США.

Медицинское применение

Эравациклин продемонстрировал широкий спектр активности против различных грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая штаммы с множественной лекарственной устойчивостью, такие как метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA) и карбапенем-резистентные энтеробактерии . [5] В настоящее время он разрабатывается для внутривенного и перорального введения. [ необходима ссылка ]

Спектр активности[5][6][7][8]

Грамположительные организмы

Грамотрицательные организмы

Подобно другим производным тетрациклина, эравациклин слабо активен против Pseudomonas aeruginosa с МИК 90 = 16 мкг/мл (диапазон 0,06-64 мкг/мл) . Эравациклин сохраняет активность in vitro против Enterobacteriaceae, несущих ген mcr-1, ответственный за устойчивость к полимиксину b / колистину . [9]

Клинические испытания

Информация о текущих и прошлых клинических испытаниях: [1]

Испытания 3 фазы

Осложненные внутрибрюшные инфекции (IGNITE 1)[2]

Испытание IGNITE 1 сравнивало двухразовое ежедневное внутривенное введение эравациклина с однократным ежедневным введением эртапенема для лечения cIAI. Всего было включено 541 пациент, и эравациклин продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с эртапенемом. Дополнительное базовое исследование фазы 3 (IGNITE 4) [10] запланировано на конец 2016 года, а первоначальные результаты, вероятно, будут доступны в четвертом квартале 2017 года. [11]

Осложненные внутрибрюшные инфекции (IGNITE 4)

IGNITE 4 оценивал дважды в день внутривенное введение эравациклина (1,0 мг/кг каждые 12 часов) по сравнению с теми, кто получал меропенем (1 г каждые 8 ​​часов). В исследовании приняли участие 500 взрослых пациентов, причем первичной конечной точкой был клинический ответ на контрольном визите излечения, который проводился через 25–31 день после первоначальной дозировки. Первичный анализ эффективности проводился с использованием 12,5%-ного предела не меньшей эффективности в популяции микробиологического намерения лечить (micro-ITT). [12] [13]

В июле 2017 года Tetraphase pharmaceuticals опубликовала в прессе основные данные, показывающие, что клинические показатели излечения в популяции micro-ITT составили 90,8% и 91,2% для эравациклина (n=195) и меропенема (n=205) соответственно (95% ДИ: -6,3%, 5,3%). Первичный анализ проводился с использованием 12,5%-ного предела не меньшей эффективности модифицированных популяций пациентов с намерением лечить (MITT) и клинически оцениваемых (CE). Клинические показатели излечения в популяции MITT составили 92,4% и 91,6% для эравациклина (n=250) и меропенема (n=249) соответственно (95% ДИ: -4,1%, 5,8%). Клинические показатели излечения в популяции CE составили 96,9% и 96,1% для эравациклина (n=225) и меропенема (n=231) соответственно (95% ДИ: -2,9%, 4,5%). Эравациклин соответствовал первичным конечным точкам эффективности в соответствии с рекомендациями FDA и EMA. Вторичные анализы соответствовали и поддерживали первичный результат в соответствии с Tetraphase. [12] В исследовании не было никаких серьезных нежелательных явлений (SAE), связанных с лечением. Показатели нежелательных явлений, возникающих во время лечения (TEAE), были схожими в обеих группах лечения, при этом наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями (AE), связанными с препаратом, для эравациклина были реакции в месте инфузии, тошнота и рвота, каждое из которых возникало с частотой менее 5%. Наиболее распространенными грамотрицательными патогенами в исследовании были Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Pseudomonas и Bacteroides . Полные данные IGNITE4 станут доступны, когда компания подготовится к подаче заявки на новый препарат (NDA) в первом квартале 2018 года для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций эравациклином. [12] [13]

Осложненные инфекции мочевыводящих путей (IGNITE 2)[3]

Испытание IGNITE 2 сравнивало 7 дней внутривенного эравациклина с внутривенным левофлоксацином с возможностью перевода пациентов в любой группе на пероральную терапию через 3 дня после оИМП. В целом, эравациклин уступал левофлоксацину по частоте ответа (60,4 против 66,9%); однако было отмечено, что у пациентов, завершивших терапию с помощью внутривенной формулы, частота ответа была выше, что указывает на проблемы с формулой при пероральном варианте. [14] В связи с эффективностью внутривенной формулы планируется дополнительное исследование фазы 3 для поддержки дополнительного NDA для показания о ИМП. [11]

Осложненные инфекции мочевыводящих путей (IGNITE 3)[15][16]

IGNITE3 в настоящее время продолжается с января 2017 года и ожидается, что он будет завершен в декабре 2018 года. Это исследование оценивает внутривенное введение эравациклина (1,5 мг/кг каждые 24 часа) по сравнению с эртапенемом (1 г каждые 24 часа) для лечения cUTI. В настоящее время в IGNITE3 регистрируется около 1000 пациентов, которые будут рандомизированы 1:1 для получения внутривенного введения эравациклина или эртапенема в течение как минимум 5 дней, а затем будут иметь право на переход на пероральный прием левофлоксацина . [16] Первичными конечными точками являются доля участников в микробиологической популяции Intent-to-treat (микро-ITT), демонстрирующих клиническое излечение и микробиологический успех в конце внутривенного (EOI) визита [Временные рамки: визит EOI (в течение 1 дня после завершения внутривенного лечения исследуемым препаратом)] и доля участников в микро-ITT-популяции, демонстрирующих клиническое излечение и микробиологический успех во время визита Test-Of-Cure (TOC) [Временные рамки: визит TOC (14–17 дней после рандомизации)]. С вторичными конечными точками (исходами) тестирование доли участников в микробиологической модифицированной популяции Intent-To-Treat (микро-MITT) и популяции Microbiologically Evaluable (ME), демонстрирующих микробиологический успех во время визита TOC [Временные рамки: визит TOC (14–17 дней после рандомизации)] [15]

Коммерческая информация

Эравациклин находится в стадии разработки компанией Tetraphase Pharmaceuticals Inc. Он продается под торговой маркой Xerava в Соединенных Штатах. [ необходима цитата ]

Ссылки

  1. ^ "Xerava EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 8 октября 2018 г. Получено 29 июня 2024 г.
  2. ^ ab Solomkin J, Evans D, Slepavicius A, Lee P, Marsh A, Tsai L, et al. (16 ноября 2016 г.). «Оценка эффективности и безопасности эравациклина по сравнению с эртапенемом при осложненных внутрибрюшных инфекциях в исследовании грамотрицательных инфекций, леченных эравациклином (IGNITE 1): рандомизированное клиническое исследование». JAMA Surgery . 152 (3): 224–232. doi :10.1001/jamasurg.2016.4237. ISSN  2168-6262. PMID  27851857. S2CID  42977246.
  3. ^ ab "Tetraphase объявляет о главных результатах клинического исследования IGNITE2 фазы 3 эравациклина при cUTI (NASDAQ:TTPH)". ir.tphase.com . Архивировано из оригинала 21 ноября 2016 г. . Получено 20 ноября 2016 г. .
  4. ^ "FDA предоставило статус QIDP эравациклину, ведущему кандидату на антибиотик компании Tetraphase | Business Wire". businesswire.com . 15 июля 2013 г. . Получено 20 ноября 2016 г. .
  5. ^ ab Zhanel GG, Cheung D, Adam H, Zelenitsky S, Golden A, Schweizer F, et al. (1 апреля 2016 г.). «Обзор эравациклина, нового антибактериального средства из группы фторциклинов». Drugs . 76 (5): 567–588. doi :10.1007/s40265-016-0545-8. ISSN  1179-1950. PMID  26863149. S2CID  36285428.
  6. ^ Sutcliffe JA, O'Brien W, Fyfe C, Grossman TH (1 ноября 2013 г.). «Антибактериальная активность эравациклина (TP-434), нового фторциклина, против госпитальных и общественных патогенов». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 57 (11): 5548–5558. doi :10.1128/AAC.01288-13. ISSN  1098-6596. PMC 3811277 . PMID  23979750. 
  7. ^ Solomkin JS, Ramesh MK, Cesnauskas G, Novikovs N, Stefanova P, Sutcliffe JA и др. (1 января 2014 г.). «Фаза 2, рандомизированное двойное слепое исследование эффективности и безопасности двух дозовых схем эравациклина по сравнению с эртапенемом при внебольничных сложных интраабдоминальных инфекциях у взрослых». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 58 (4): 1847–1854. doi :10.1128/AAC.01614-13. ISSN  1098-6596. PMC 4023720 . PMID  24342651. 
  8. ^ Абдалла М., Олафисойе О., Кортес С., Урбан С., Ландман Д., Куэйл Дж. (1 марта 2015 г.). «Активность эравациклина против Enterobacteriaceae и Acinetobacter baumannii, включая мультирезистентные изоляты из Нью-Йорка». Антимикробные агенты и химиотерапия . 59 (3): 1802–1805. doi :10.1128/AAC.04809-14. ISSN  1098-6596. PMC 4325809. PMID 25534744  . 
  9. ^ Fyfe C, LeBlanc G, Close B, Nordmann P, Dumas J, Grossman TH (22 августа 2016 г.). «Эравациклин активен против бактериальных изолятов, экспрессирующих ген устойчивости к полимиксину mcr-1» (PDF) . Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 60 (11): 6989–6990. doi :10.1128/AAC.01646-16. ISSN  0066-4804. PMC 5075126 . PMID  27550359. 
  10. ^ "Фаза 3 исследования IGNITE4 для изучения безопасности и эффективности внутривенного введения эравациклина при cIAIs". Healio . 19 октября 2016 г. Получено 16 января 2023 г.
  11. ^ ab "Tetraphase Pharmaceuticals предоставляет обновленную информацию о нормативном статусе и статусе разработки эравациклина (NASDAQ:TTPH)". ir.tphase.com . Архивировано из оригинала 21 ноября 2016 г. Получено 20 ноября 2016 г.
  12. ^ abc "Tetraphase объявляет о положительных основных результатах клинического исследования IGNITE4 фазы 3 при осложненных внутрибрюшных инфекциях (NASDAQ:TTPH)". ir.tphase.com . Архивировано из оригинала 1 августа 2017 г. . Получено 27 июля 2017 г. .
  13. ^ ab "Исследование эффективности и безопасности эравациклина по сравнению с меропенемом при осложненных интраабдоминальных инфекциях - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov . Получено 27 июля 2017 г.
  14. ^ "IGNITE2: Эравациклин уступает левофлоксацину, но формула для внутривенного введения показывает многообещающие результаты". Healio . 8 июля 2016 г. Получено 16 января 2023 г.
  15. ^ ab "Исследование эффективности и безопасности эравациклина по сравнению с эртапенемом у участников с осложненными инфекциями мочевыводящих путей - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov . Получено 27 июля 2017 г.
  16. ^ ab "Tetraphase Pharmaceuticals вводит дозы первому пациенту в клиническом исследовании фазы 3 IGNITE3 по введению эравациклина один раз в день внутривенно при острых ИМП (NASDAQ:TTPH)". ir.tphase.com . Архивировано из оригинала 7 августа 2017 г. . Получено 27 июля 2017 г. .

Внешние ссылки