Yersinia pseudotuberculosis — грамотрицательная бактерия , вызывающая дальневосточную скарлатоподобную лихорадку у людей, которые иногда заражаются зоонозным путем , чаще всего пищевым путем. [1] Животные также заражаются Y. pseudotuberculosis . Бактерия уреазоположительная .
У животных Y. pseudotuberculosis может вызывать симптомы, подобные туберкулезу , включая локализованный некроз тканей и гранулемы в селезенке , печени и лимфатических узлах .
У человека симптомы дальневосточной скарлатиноподобной лихорадки аналогичны симптомам заражения Yersinia enterocolitica (лихорадка и правосторонние боли в животе), за исключением того, что диарейный компонент часто отсутствует, что иногда затрудняет диагностику возникшего состояния. Инфекции Y. pseudotuberculosis могут имитировать аппендицит , особенно у детей и молодых людей, и в редких случаях заболевание может вызывать кожные заболевания ( узловатая эритема ), скованность и боль в суставах ( реактивный артрит ) или распространение бактерий в кровь ( бактериемия ). ).
Дальневосточная скарлатиноподобная лихорадка обычно проявляется через пять-десять дней после заражения и обычно длится от одной до трех недель без лечения. В сложных случаях или случаях, когда речь идет о пациентах с ослабленным иммунитетом , для разрешения могут потребоваться антибиотики; ампициллин , аминогликозиды , тетрациклин , хлорамфеникол или цефалоспорин могут быть эффективными.
Недавно описанный синдром «лихорадка Идзуми» был связан с заражением Y. pseudotuberculosis . [2]
Симптомы лихорадки и боли в животе, напоминающие аппендицит (на самом деле мезентериальный лимфаденит) [3] [4] [5], связанные с инфекцией Y. pseudotuberculosis , не типичны для диареи и рвоты при классических случаях пищевого отравления. Хотя Y. pseudotuberculosis обычно способен колонизировать хозяев только периферическим путем и вызывать серьезные заболевания у лиц с ослабленным иммунитетом, если эта бактерия получает доступ к кровотоку, ее ЛД 50 сравнима с Y. pestis и составляет всего 10 КОЕ. [6]
Генетически возбудитель чумы Y. pestis очень похож на Y. pseudotuberculosis . Чума, по-видимому, отделилась от Y. pseudotuberculosis относительно недавно - примерно 1500–20 000 лет назад, незадолго до первых исторически зарегистрированных вспышек среди людей. [7] В статье, опубликованной в журнале Cell в 2015 году , приводились доводы в пользу расхождения, произошедшего около 6000 лет назад. [8] Эти современные оценки резко отличаются от более ранних предположений в популярной научной литературе, в которых утверждалось, что Y. pestis развился у грызунов «миллионы лет назад». [9]
Для облегчения прикрепления, инвазии и колонизации хозяина эта бактерия обладает множеством факторов вирулентности . Суперантигены, бактериальные адгезии и действие Yops (которые представляют собой бактериальные белки, которые когда-то считались « белками внешней мембраны иерсиний »), которые кодируются «[плазмидой] вирулентности иерсиний » – широко известной как pYV – вызывают патогенез хозяина и позволяют бактериям жить паразитически.
PYV размером 70 т.п.н. имеет решающее значение для патогенности иерсиний , поскольку он содержит множество генов , которые, как известно, кодируют факторы вирулентности, и его потеря обеспечивает авирулентность всех видов иерсиний . [6] «Сердцевая область» размером 26 т.п.н. в pYV содержит гены ysc , которые регулируют экспрессию и секрецию Yops. [5] Многие белки Ysc также объединяются, образуя секреторный аппарат типа III, который секретирует множество Yops в цитоплазму клетки-хозяина с помощью «транслокационного аппарата», построенного из YopB и YopD. [10] [11] Основная область также включает yopN , yopB , yopD , tyeA , lcrG и lcrV , которые также регулируют экспрессию гена Yops и помогают перемещать секреторный Yops в клетку-мишень. [5] Например, YopN и TyeA позиционируются как заглушка на устройстве, поэтому только их конформационные изменения, индуцированные их взаимодействием с определенными белками мембраны клетки-хозяина, будут вызывать разблокировку секреторного пути. [5] [12] Секреция регулируется таким образом, что белки не выбрасываются во внеклеточный матрикс и не вызывают иммунный ответ . Поскольку этот путь обеспечивает селективность секреции, он является фактором вирулентности.
В отличие от генов ysc и yop , перечисленных выше, Yops, которые действуют непосредственно на клетки-хозяева, вызывая цитопатологические эффекты – «эффекторные Yops» – кодируются генами pYV, внешними по отношению к этой основной области. [5] Единственным исключением является LcrV, который также известен как «универсальный Yop» из-за его двух ролей: эффекторного Yop и регуляторного Yop. [5] Совместная функция этих эффекторных Yops позволяет бактериям противостоять интернализации иммунными и кишечными клетками и уклоняться от бактерицидного действия нейтрофилов и макрофагов . Внутри бактерии эти Yops связываются с помощью Sycs, кодируемых pYV (специфические шапероны Yop), которые предотвращают преждевременное взаимодействие с другими белками и направляют Yops к секреторному аппарату типа III. [11] В дополнение к комплексу Syc-Yop, Yops также помечены для секреции типа III либо по первым 60 нуклеотидам в соответствующем транскрипте мРНК , либо по соответствующим первым 20 N-концевым аминокислотам . [4] LcrV, YopQ, YopE, YopT, YopH, YpkA, YopJ, YopM и YadA секретируются секреторным путем типа III. [4] [5] [12] LcrV ингибирует хемотаксис нейтрофилов и выработку цитокинов , позволяя Y. pseudotuberculosis формировать большие колонии, не вызывая системного сбоя [12] , а вместе с YopQ способствует процессу транслокации, перенося YopB и YopD в эукариотические клетки. клеточная мембрана для образования пор. [4] [13] Вызывая деполимеризацию актиновых нитей, YopE, YopT и YpkA противостоят эндоцитозу кишечных клеток и фагоцитозу , одновременно вызывая цитотоксические изменения в клетке-хозяине. YopT нацелен на Rho GTPase, обычно называемую «RhoA», и отсоединяет ее от мембраны, оставляя ее в неактивном состоянии, связанном с RhoA-GDI (ингибитор диссоциации гуаниновых нуклеотидов) [14] , тогда как YopE и YpkA преобразуют белки Rho в их неактивный GDP- связанные состояния путем выражения активности ГТФазы. [12] YpkA также катализирует аутофосфорилирование серина , поэтому он может выполнять регуляторные функции у Yersinia [15] или подрывать сигнальные каскады иммунного ответа клетки-хозяина, поскольку YpkA нацелен на цитоплазматическую сторону мембраны клетки-хозяина. [16] YopH действует на сайты фокальной адгезии хозяина путем дефосфорилирования нескольких остатков фосфотирозина на киназы фокальной адгезии.(FAK) и белки фокальной адгезии паксиллин и p130. [17] Поскольку фосфорилирование FAK участвует в поглощении иерсиний [18] , а также в ответах Т- и В-клеток на связывание антигена, [12] YopH вызывает антифагоцитарный и другие антииммунные эффекты. YopJ, который имеет общий оперон с YpkA, «... мешает активности митоген-активируемой протеинкиназы (MAP) N-концевой киназы c-Jun (JNK), p38 и киназы, регулируемой внеклеточным сигналом», [19] приводит к апоптозу макрофагов . [4] Кроме того, YopJ ингибирует высвобождение TNF-α из многих типов клеток, возможно, за счет ингибирующего действия на NF-κB, подавляя воспаление и иммунный ответ. [20] Путем секреции по пути типа III и локализации в ядре с помощью метода, связанного с везикулами и микротрубочками, YopM может изменять рост клеток-хозяев путем связывания с RSK (рибосомальной киназой S6), которая регулирует гены регуляции клеточного цикла. [12] YadA утратила свои функции адгезии, [21] устойчивости к опсонизации , устойчивости к фагоцитозу и устойчивости к респираторному взрыву [22] [23] при Y. pseudotuberculosis из-за мутации сдвига рамки считывания в результате делеции одной пары оснований в yadA. по сравнению с yadA у Y. enterocolitica , тем не менее, он все еще секретируется по типу секреции III. [24] Гены yop , yadA , ylpA и оперон virC считаются «регулоном Yop», поскольку они корегулируются с помощью VirF, кодируемого pYV. virF, в свою очередь, терморегулируется. При 37 градусах Цельсия хромосомно-кодируемый Ymo, который регулирует суперспирализацию ДНК вокруг гена virF , меняет конформацию, обеспечивая экспрессию virF, которая затем усиливает регулон Yop. [25]
Y. pseudotuberculosis прочно прикрепляется к клеткам кишечника через хромосомно-кодируемые белки [4] , так что может происходить секреция Yop, чтобы избежать его удаления перистальтикой и проникнуть в клетки-мишени. Трансмембранный белок инвазин облегчает эти функции путем связывания с интегринами αβ1 клетки-хозяина . [26] Благодаря этому связыванию интегрины группируются, тем самым активируя FAK и вызывая соответствующую реорганизацию цитоскелета. [4] [26] Последующая интернализация связанных бактерий происходит, когда деполимеризующие актин Yops не экспрессируются. [12] Белок, кодируемый «локусом инвазии прикрепления», названный Ail, также придает иерсиниям способность к прикреплению и инвазивности [27] , одновременно препятствуя связыванию комплемента на бактериальной поверхности. [28] Чтобы повысить специфичность связывания, фибриллярный антиген pH6 нацеливается на бактерии и поражает клетки кишечника только при термоиндуцировании. [29]
Certain strains of Yersinia pseudotuberculosis express a superantigenic exotoxin, YPM, or the Y. pseudotuberculosis-derived mitogen, from the chromosomal ypm gene.[30] YPM specifically binds and causes the proliferation of T lymphocytes expressing the Vβ3, Vβ7, Vβ8, Vβ9, Vβ13.1, and Vβ13.2 variable regions [31] with CD4+ T cell preference, although activation of some CD8+ T cells occurs.[3] This T cell expansion can cause splenomegaly coupled with IL-2 and IL-4 overproduction.[32] Since administering anti-TNF-α and anti-IFN-γ monoclonal antibodies neutralizes YPM toxicity in vivo,[30] these cytokines are largely responsible for the damage caused indirectly by the exotoxin. Strains that carry the exotoxin gene are rare in Western countries, where the disease, when at all apparent, manifests itself largely with minor symptoms, whereas more than 95% of strains from Far Eastern countries contain ypm[33] and are correlated with Izumi fever and Kawasaki disease.[34]Although the superantigen poses the greatest threat to host health, all virulence factors contribute to Y. pseudotuberculosis viability in vivo and define the bacterium’s pathogenic characteristics. Y. pseudotuberculosis can live extracellularly due to its formidable mechanisms of phagocytosis and opsonisation resistance through the expression of Yops and the type III pathway;[11] yet, by limited pYV action, it can populate host cells, especially macrophages, intracellularly to further evade immune responses and be disseminated throughout the body.[35]
Yersinia pseudotuberculosis-derived mitogens (YpM) are superantigens, which are able to excessively activate T cells by binding to the T cell receptor. Since YpM can activate large numbers of the T cell population, this leads the release of inflammatory cytokines.
Члены этого семейства митогенов Yersinia pseudotuberculosis принимают сэндвич- структуру , состоящую из 9 нитей в двух бета-листах, в топологии складок желейного рулона . Молекулярная масса YpM составляет около 14 кДа. Структурно он не похож ни на один другой суперантиген, но удивительно похож на фактор некроза опухоли и белки вирусного капсида. Это предполагает возможную эволюционную связь. [36]
Были охарактеризованы некоторые очень похожие гомологичные варианты YPM, включая YPMa, YPMb и YPMc.
Было обнаружено, что многочисленные бактериальные малые некодирующие РНК выполняют регуляторные функции. Некоторые из них могут регулировать гены вирулентности. 150 неаннотированных мРНК были идентифицированы путем секвенирования библиотек РНК Y. pseudotuberculosis из бактерий, выращенных при 26 ° C и 37 ° C, что позволяет предположить, что они могут играть роль в патогенезе. [37] С помощью метода флуоресценции одиночных молекул in situ гибридизации smFISH было показано, что количество РНК YSR35 увеличивается в 2,5 раза при изменении температуры от 25 ° C до 37 ° C. [38] Другое исследование показало, что вызванное температурой глобальное перепрограммирование центральных метаболических функций, вероятно, будет способствовать колонизации кишечника патогеном. Регуляторные РНК, контролируемые окружающей средой, координируют контроль метаболизма и вирулентности, обеспечивая быструю адаптацию и высокую гибкость при изменении образа жизни. [39] Высокопроизводительное зондирование структуры РНК выявило множество термочувствительных структур РНК. [40]
