Слово происходит из древнегреческого языка : цито , от греческого κύτος, kytos , «полость, клетка» + кинес , от греческого κίνησις, kinēsis , «движение».
Открытие
Интерферон-альфа, интерферон типа I , был идентифицирован в 1957 году как белок, препятствующий репликации вируса. [4] Активность гамма-интерферона (единственного представителя класса интерферонов II типа ) была описана в 1965 году; это был первый идентифицированный медиатор лимфоцитного происхождения. [5] Фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF) был идентифицирован одновременно в 1966 году Джоном Дэвидом и Барри Блумом. [6] [7]
В 1969 году Дадли Дюмонд предложил термин «лимфокин» для описания белков, секретируемых лимфоцитами, а позже белки, полученные из макрофагов и моноцитов в культуре, были названы «монокинами». [8] В 1974 году патолог Стэнли Коэн, доктор медицинских наук (не путать с нобелевским лауреатом ) опубликовал статью, описывающую выработку MIF в инфицированных вирусом аллантоисных мембранах и клетках почек, показывая, что его выработка не ограничивается иммунными клетками. Это привело к предложению им термина цитокин. [9] Огава описал факторы роста раннего действия, факторы роста промежуточного действия и факторы роста позднего действия. [10]
Отличие от гормонов
Классические гормоны циркулируют в водном растворе в наномолярных (10 -9 М) концентрациях , которые обычно варьируются менее чем на порядок . Напротив, некоторые цитокины (например, IL-6 ) циркулируют в пикомолярных (10-12 М ) концентрациях, которые могут увеличиваться до 1000 раз во время травмы или инфекции . Широкое распространение клеточных источников цитокинов может быть особенностью, отличающей их от гормонов. Практически все ядросодержащие клетки, но особенно эндо/эпителиальные клетки и резидентные макрофаги (многие из которых расположены вблизи границы с внешней средой) являются мощными продуцентами IL-1 , IL-6 и TNF-α . [11] Напротив, классические гормоны, такие как инсулин , секретируются отдельными железами, такими как поджелудочная железа . [12] Современная терминология относится к цитокинам как к иммуномодулирующим агентам .
Фактором, усложняющим отличие цитокинов от гормонов, является то, что некоторые иммуномодулирующие эффекты цитокинов являются системными ( т. е . воздействуют на весь организм), а не местными. Например, если точнее использовать терминологию гормонов, цитокины могут быть аутокринными или паракринными по своей природе, а хемотаксис , хемокинез и эндокринные могут быть пирогенами . По сути, цитокины не ограничиваются своим иммуномодулирующим статусом в качестве молекул.
Цитокины обычно активируют системы вторичных мессенджеров, такие как пути JAK-STAT, как показано в левой части диаграммы. И наоборот, гормоны обычно активируют различные сигнальные пути, такие как рецепторы, связанные с G-белком, как показано в верхней части рисунка.
Номенклатура
Цитокины классифицируются как лимфокины , интерлейкины и хемокины , в зависимости от их предполагаемой клетки секреции, функции или цели действия. Поскольку цитокины характеризуются значительной избыточностью и плейотропизмом , такие различия, допускающие исключения, устарели.
Термин «интерлейкин» первоначально использовался исследователями для обозначения тех цитокинов, предполагаемой мишенью которых являются преимущественно белые кровяные тельца (лейкоциты). В настоящее время он используется в основном для обозначения новых молекул цитокинов и мало связан с их предполагаемой функцией. Подавляющее большинство из них производятся Т-хелперами .
Хемокины : опосредуют хемоаттрактцию ( хемотаксис ) между клетками.
Классификация
Структурный
Структурная однородность позволила частично различать цитокины, которые не демонстрируют значительной степени избыточности, поэтому их можно разделить на четыре типа:
Семейство пучков четырех- α-спиралей ( InterPro : IPR009079 ): цитокины-члены имеют трехмерные структуры с пучком из четырех α-спиралей . Это семейство, в свою очередь, делится на три подсемейства:
подсемейство ИЛ -2 . Это самая большая семья. Он содержит несколько неиммунологических цитокинов, включая эритропоэтин (ЭПО) и тромбопоэтин (ТПО). [13] По топологии их можно разделить на длинноцепочечные и короткоцепочечные цитокины. [14] Некоторые члены имеют общую гамма-цепь как часть своего рецептора. [15]
Семейство IL-17 , которое еще предстоит полностью охарактеризовать, хотя цитокины, входящие в его состав, оказывают специфическое воздействие на пролиферацию Т-клеток, вызывающих цитотоксические эффекты.
Функциональный
Классификация, которая оказывается более полезной в клинической и экспериментальной практике за пределами структурной биологии, делит иммунологические цитокины на те, которые усиливают клеточный иммунный ответ , тип 1 (TNFα, IFN-γ и т. д.), и те, которые усиливают ответ антител , тип 2 (TGF). -β, IL-4 , IL-10, IL-13 и др.). Ключевой объект интереса заключался в том, что цитокины одной из этих двух подгрупп имеют тенденцию ингибировать эффекты цитокинов другой. Нарушение регуляции этой тенденции интенсивно изучается на предмет ее возможной роли в патогенезе аутоиммунных заболеваний . Некоторые воспалительные цитокины индуцируются окислительным стрессом . [16] [17] Тот факт, что цитокины сами по себе вызывают высвобождение других цитокинов [18] [19] [20] , а также приводят к усилению окислительного стресса, делает их важными при хроническом воспалении , а также других иммунных реакциях, таких как лихорадка и белки острой фазы печени (IL-1,6,12, IFN-a). Цитокины также играют роль в противовоспалительных путях и являются возможным терапевтическим средством лечения патологической боли, вызванной воспалением или повреждением периферических нервов. [21] Существуют как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины, которые регулируют этот путь.
Рецепторы
В последние годы рецепторы цитокинов стали требовать внимания большего числа исследователей, чем сами цитокины, отчасти из-за их замечательных характеристик, а отчасти потому, что дефицит рецепторов цитокинов теперь напрямую связан с некоторыми изнурительными состояниями иммунодефицита. В этом отношении, а также потому, что избыточность и плеоморфизм цитокинов фактически являются следствием их гомологичных рецепторов, многие авторы полагают, что классификация цитокиновых рецепторов была бы более полезной с клинической и экспериментальной точки зрения.
Поэтому была предпринята попытка классификации цитокиновых рецепторов на основе их трехмерной структуры. Такая классификация, хотя и кажется громоздкой, открывает несколько уникальных перспектив для привлекательных фармакотерапевтических целей.
Семейство интерферонов (тип 2), члены которого являются рецепторами IFN β и γ.
Семейство факторов некроза опухоли (TNF) (тип 3), члены которого имеют общий внеклеточный связывающий домен, богатый цистеином , и включают несколько других нецитокиновых лигандов , таких как CD40 , CD27 и CD30 , помимо лигандов, по которым это семейство названо.
Семейство семи трансмембранных спиралей , вездесущий тип рецепторов животного царства. Все рецепторы, связанные с G-белком (гормонов и нейротрансмиттеров), принадлежат к этому семейству. К этому семейству также принадлежат хемокиновые рецепторы, два из которых действуют как связывающие белки ВИЧ ( CD4 и CCR5 ). [ нужна цитата ]
Семейство рецепторов интерлейкина-17 (IL-17R), которое мало гомологично с любым другим семейством цитокиновых рецепторов. Структурные мотивы, консервативные между членами этого семейства, включают: внеклеточный домен, подобный фибронектину III, трансмембранный домен и цитоплазматический домен SERIF. Известные представители этого семейства: Ил-17РА, Ил-17РБ, Ил-17RC, Ил17РД и Ил-17РЕ. [22]
Клеточные эффекты
Каждому цитокину соответствует соответствующий рецептор на клеточной поверхности . Последующие каскады внутриклеточной передачи сигналов затем изменяют функции клеток. Это может включать активацию и/или подавление нескольких генов и их факторов транскрипции , что приводит к выработке других цитокинов, увеличению числа поверхностных рецепторов для других молекул или подавлению их собственного эффекта путем ингибирования по принципу обратной связи . Эффект конкретного цитокина на данную клетку зависит от цитокина, его внеклеточного содержания, присутствия и распространенности комплементарного рецептора на поверхности клетки, а также нижестоящих сигналов, активируемых связыванием рецептора; эти последние два фактора могут варьироваться в зависимости от типа клеток. Цитокины характеризуются значительной избыточностью, поскольку многие цитокины, по-видимому, имеют схожие функции. Кажется парадоксальным, что цитокины, связывающиеся с антителами, оказывают более сильный иммунный эффект, чем цитокин в отдельности. Это может привести к снижению терапевтических доз.
Было показано, что воспалительные цитокины вызывают IL-10-зависимое ингибирование [23] экспансии и функционирования Т-клеток путем повышения уровня PD-1 на моноцитах, что приводит к продукции IL-10 моноцитами после связывания PD-1. 1 от ПД-Л. [23] Побочные реакции на цитокины характеризуются местным воспалением и/или изъязвлением в местах инъекций. Иногда такие реакции сопровождаются более распространенными папулезными высыпаниями . [24]
Роль в здоровье и болезни
Цитокины участвуют в нескольких процессах развития во время эмбрионального развития . [25] [nb 1] [26] [nb 2] Цитокины высвобождаются из бластоцисты , а также экспрессируются в эндометрии и играют решающую роль на стадиях хетчинга зоны и имплантации . [27] Цитокины имеют решающее значение для борьбы с инфекциями и другими иммунными реакциями. [28] Однако они могут стать нарушенными и патологическими при воспалении , травме, сепсисе , [28] и геморрагическом инсульте . [29] Нарушение регуляции секреции цитокинов у пожилых людей может привести к воспалению и сделать этих людей более уязвимыми к возрастным заболеваниям, таким как нейродегенеративные заболевания и диабет 2 типа. [30]
Побочные эффекты
Побочные эффекты цитокинов связаны со многими болезненными состояниями и состояниями, начиная от шизофрении , большой депрессии [31] и болезни Альцгеймера [32] до рака . [33] Т-регуляторные клетки ( Treg ) и родственные цитокины эффективно участвуют в процессе выхода опухоли из иммунного ответа и функционально ингибируют иммунный ответ против опухоли. Белок 3 Forkhead Box ( Foxp3 ) как фактор транскрипции является важным молекулярным маркером Treg- клеток. Полиморфизм Foxp3 (rs3761548) может быть вовлечен в прогрессирование рака, такого как рак желудка , посредством влияния на функцию Treg и секрецию иммуномодулирующих цитокинов, таких как IL-10 , IL-35 и TGF-β . [34]
Целостность нормальной ткани сохраняется за счет обратных взаимодействий между различными типами клеток, опосредованных молекулами адгезии и секретируемыми цитокинами; нарушение нормальных механизмов обратной связи при раке угрожает целостности тканей. [35]
Чрезмерная секреция цитокинов может вызвать опасный синдром цитокинового шторма . Цитокиновые бури могли быть причиной серьезных побочных эффектов во время клинического исследования TGN1412 . Предполагается, что цитокиновые бури являются основной причиной смертности во время пандемии «испанки» 1918 года . Смертность в большей степени была связана с людьми со здоровой иммунной системой из-за их способности вызывать более сильные иммунные реакции с резким увеличением уровня цитокинов. Другой пример цитокинового шторма наблюдается при остром панкреатите . Цитокины являются неотъемлемой частью и участвуют во всех углах каскада, что приводит к синдрому системного воспалительного ответа и полиорганной недостаточности, связанной с этой внутрибрюшной катастрофой. [36] Во время пандемии COVID-19 некоторые случаи смерти от COVID-19 были связаны с бурями выброса цитокинов. [37] [38] [39] Текущие данные свидетельствуют о том, что цитокиновые бури могут быть источником обширного повреждения легочной ткани и дисфункции коагуляции при инфекциях COVID-19 . [40]
Медицинское использование в качестве лекарств
Некоторые цитокины были преобразованы в белковые терапевтические средства с использованием технологии рекомбинантной ДНК . [41] Рекомбинантные цитокины, используемые в качестве лекарств по состоянию на 2014 год, включают: [42]
^ Сайто объясняет: «Множество данных свидетельствует о том, что цитокины и хемокины играют очень важную роль в репродукции, то есть имплантации эмбриона, развитии эндометрия, а также росте и дифференцировке трофобласта путем модуляции иммунной и эндокринной систем». (15)
^ Чен объясняет регуляторную активность LIF в человеческих и мышиных эмбрионах: «В заключение, преимплантационные эмбрионы человека экспрессируют мРНК LIF и LIF-R. Экспрессия этих транскриптов указывает на то, что предимплантационные эмбрионы могут реагировать на LIF, происходящий либо из окружающей среды, либо на LIF. из самих эмбрионов и осуществляя свою функцию паракринным или аутокринным образом». (719)
^ Айзекс А, Линденманн Дж (сентябрь 1957 г.). «Вирусное вмешательство. I. Интерферон». Учеб. Р. Сок. Лонд. Б Биол. Наука . 147 (927): 258–267. Бибкод : 1957РСПСБ.147..258И. дои :10.1098/rspb.1957.0048. PMID 13465720. S2CID 202574492.
^ Уилок EF (июль 1965 г.). «Ингибитор интерфероноподобного вируса, индуцируемый в лейкоцитах человека фитогемагглютинином». Наука . 149 (3681): 310–311. Бибкод : 1965Sci...149..310W. дои : 10.1126/science.149.3681.310. PMID 17838106. S2CID 1366348.
^ Блум БР, Беннетт Б (июль 1966 г.). «Механизм реакции in vitro, связанной с гиперчувствительностью замедленного типа». Наука . 153 (3731): 80–82. Бибкод : 1966Sci...153...80B. дои : 10.1126/science.153.3731.80. PMID 5938421. S2CID 43168526.
^ Дэвид-младший (июль 1966 г.). «Гиперчувствительность замедленного типа in vitro: ее опосредование бесклеточными веществами, образующимися в результате взаимодействия лимфоидных клеток с антигеном». Учеб. Натл. акад. наук. США . 56 (1): 72–77. Бибкод : 1966PNAS...56...72D. дои : 10.1073/pnas.56.1.72 . ПМК 285677 . ПМИД 5229858.
^ Дюмонд, округ Колумбия, Вольстенкрофт Р.А., Панайи Г.С., Мэтью М., Морли Дж., Хаусон В.Т. (октябрь 1969 г.). "«Лимфокины»: неантителые медиаторы клеточного иммунитета, генерируемые активацией лимфоцитов». Nature . 224 (5214): 38–42. Bibcode : 1969Natur.224...38D. doi : 10.1038/224038a0. PMID 5822903. S2CID 4172811.
^ Коэн С., Бигацци П.Е., Ёсида Т. (апрель 1974 г.). «Комментарий. Сходство функций Т-клеток в клеточном иммунитете и выработке антител». Клетка. Иммунол . 12 (1): 150–159. дои : 10.1016/0008-8749(74)90066-5. ПМИД 4156495.
^ Розварски Д.А., Гроненборн А.М., Клор Г.М., Базан Дж.Ф., Бом А., Влодавер А. и др. (март 1994 г.). «Структурные сравнения короткоцепочечных спиральных цитокинов». Состав . 2 (3): 159–173. дои : 10.1016/s0969-2126(00)00018-6 . ПМИД 8069631.
^ Рече ПА (апрель 2019 г.). «Третичная структура цитокинов γc определяет совместное использование рецепторов». Цитокин . 116 : 161–168. doi :10.1016/j.cyto.2019.01.007. PMID 30716660. S2CID 73449371.
^ Влахопулос С., Болдох I, Касола А., Бразье А.Р. (сентябрь 1999 г.). «Ядерный фактор-каппаВ-зависимая индукция экспрессии гена интерлейкина-8 с помощью фактора некроза опухоли альфа: доказательства наличия антиоксидантно-чувствительного пути активации, отличного от ядерной транслокации». Кровь . 94 (6): 1878–1879. doi :10.1182/blood.V94.6.1878.418k03_1878_1889 (неактивен 11 февраля 2024 г.). PMID 10477716. S2CID 25974629.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на февраль 2024 г. ( ссылка )
^ Дэвид Ф., Фарли Дж., Хуан Х., Лавуа Дж.П., Лаверти С. (апрель 2007 г.). «Экспрессия генов цитокинов и хемокинов IL-1beta стимулировала суставные хондроциты лошадей». Ветеринарный хирург . 36 (3): 221–227. дои : 10.1111/j.1532-950X.2007.00253.x. ПМИД 17461946.
^ Чоккалингам В., Тел Дж., Виммерс Ф., Лю Х, Семенов С., Тиле Дж. и др. (Декабрь 2013). «Изучение клеточной гетерогенности в иммунных клетках, секретирующих цитокины, с использованием капельной микрофлюидики». Лабораторный чип . 13 (24): 4740–4744. дои : 10.1039/c3lc50945a. ПМИД 24185478.
^ Карпентер Л.Р., Мой Дж.Н., Робак К.А. (март 2002 г.). «Респираторно-синцитиальный вирус и TNF-альфа-индукция экспрессии генов хемокинов включает дифференциальную активацию Rel A и NF-каппа B1». БМК Инфекция. Дис . 2 :5. дои : 10.1186/1471-2334-2-5 . ПМК 102322 . ПМИД 11922866.
^ Чжан Дж. М., Ан Дж. (2007). «Цитокины, воспаление и боль». Международная анестезиологическая клиника . 45 (2): 27–37. doi : 10.1097/AIA.0b013e318034194e. ПМК 2785020 . ПМИД 17426506.
^ Gaffen SL (август 2009 г.). «Структура и передача сигналов в семействе рецепторов IL-17». Нат. Преподобный Иммунол . 9 (8): 556–567. дои : 10.1038/nri2586. ПМК 2821718 . ПМИД 19575028.
^ ab Саид Э.А., Дюпюи Ф.П., Траутманн Л., Чжан Ю., Ши Ю., Эль-Фар М. и др. (апрель 2010 г.). «Продукция моноцитами интерлейкина-10, индуцированная запрограммированной смертью-1, нарушает активацию CD4 + Т-клеток во время ВИЧ-инфекции». Природная медицина . 16 (4): 452–459. дои : 10.1038/нм.2106. ПМК 4229134 . ПМИД 20208540.
^ Сайто С (2001). «Цитокиновая перекрестная связь между матерью и эмбрионом/плацентой». Дж. Репрод. Иммунол . 52 (1–2): 15–33. дои : 10.1016/S0165-0378(01)00112-7. ПМИД 11600175.
^ Чен HF, Шью JY, Хо HN, Сюй WL, Ян YS (октябрь 1999 г.). «Экспрессия фактора, ингибирующего лейкоз, и его рецептора в предимплантационных эмбрионах». Плодородный. Стерильный . 72 (4): 713–719. дои : 10.1016/S0015-0282(99)00306-4 . ПМИД 10521116.
^ Сешагири П.Б., Вани В., Мадулика П. (март 2016 г.). «Цитокины и вылупление бластоцист». Американский журнал репродуктивной иммунологии . 75 (3): 208–217. дои : 10.1111/aji.12464 . PMID 26706391. S2CID 11540123.
^ ab Dinarello, Калифорния (август 2000 г.). «Провоспалительные цитокины». Грудь . 118 (2): 503–508. дои : 10.1378/сундук.118.2.503. ПМИД 10936147.
^ Чжу Х, Ван З, Ю Дж и др. (март 2019 г.). «Роль и механизмы цитокинов при вторичном повреждении головного мозга после внутримозгового кровоизлияния». Прог. Нейробиол . 178 : 101610. doi :10.1016/j.pneurobio.2019.03.003. PMID 30923023. S2CID 85495400.
^ Франчески С., Бонафе М., Валенсен С., Оливьери Ф., Де Лука М., Оттавиани Э. и др. (июнь 2000 г.). «Воспаление старения. Эволюционный взгляд на иммуностарение». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 908 (1): 244–254. Бибкод : 2000NYASA.908..244F. doi :10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x. ISSN 0077-8923. PMID 10911963. S2CID 1843716.
^ Довлати Ю., Херрманн Н., Свардфагер В., Лю Х., Шам Л., Рейм Е.К. и др. (март 2010 г.). «Метаанализ цитокинов при большой депрессии». Биол. Психиатрия . 67 (5): 446–457. doi :10.1016/j.biopsych.2009.09.033. PMID 20015486. S2CID 230209.
^ Свардфагер В., Ланкто К., Ротенбург Л., Вонг А., Каппелл Дж., Херрманн Н. (ноябрь 2010 г.). «Метаанализ цитокинов при болезни Альцгеймера». Биол. Психиатрия . 68 (10): 930–941. doi :10.1016/j.biopsych.2010.06.012. PMID 20692646. S2CID 6544784.
^ Эззеддини Р., Соми М.Х., Тагихани М., Моаддаб С.Ю., Маснади Ширази К., Ширмохаммади М. и др. (февраль 2021 г.). «Связь полиморфизма Foxp3 rs3761548 с концентрацией цитокинов у пациентов с аденокарциномой желудка». Цитокин . 138 : 155351. doi : 10.1016/j.cyto.2020.155351. ISSN 1043-4666. PMID 33127257. S2CID 226218796.
^ Влахопулос С.А., Сен О, Хенген Н, Аган Дж, Мошови М, Крицелис Э и др. (август 2015 г.). «Динамический аберрантный NF-κB стимулирует онкогенез: новая модель, охватывающая микроокружение». Цитокиновый фактор роста Rev. 26 (4): 389–403. doi :10.1016/j.cytogfr.2015.06.001. ПМЦ 4526340 . ПМИД 26119834.
^ Махия Р., Кингснорт АН (2002). «Цитокиновый шторм при остром панкреатите». Журнал гепато-билиарной-поджелудочной хирургии . 9 (4): 401–410. дои : 10.1007/s005340200049. ПМИД 12483260.
↑ Крон Р., Чатем WW (12 марта 2020 г.). «Как врачи потенциально могут значительно снизить количество смертей от Covid-19». Вокс . Проверено 14 марта 2020 г.
↑ Жуань Ц, Ян К., Ван В, Цзян Л, Сун Дж (май 2020 г.). «Клинические предикторы смертности от COVID-19 на основе анализа данных 150 пациентов из Ухани, Китай». Интенсивная медицина . 46 (5): 846–848. doi : 10.1007/s00134-020-05991-x. ПМК 7080116 . ПМИД 32125452.
^ Мехта П., Маколи Д.Ф., Браун М., Санчес Э., Таттерсолл Р.С., Мэнсон Дж.Дж. (март 2020 г.). «COVID-19: рассмотрим синдромы цитокинового шторма и иммуносупрессию». Ланцет . 395 (10229): 1033–1034. дои : 10.1016/S0140-6736(20)30628-0. ПМК 7270045 . ПМИД 32192578.
^ Каселла М., Райник М., Куомо А. и др. (4 октября 2020 г.). Особенности, оценка и лечение коронавируса. Издательство StatPearls. ПМИД 32150360 . Проверено 4 декабря 2020 г.
^ Де Рут А.С., Скотт Д.В. (ноябрь 2007 г.). «Иммуногенность белковой терапии». Тенденции в иммунологии . 28 (11): 482–490. дои : 10.1016/j.it.2007.07.011. ПМИД 17964218.
^ Вудман Р.К., Эриксон Р.В., Рэй Дж., Джаффе Х.С., Кернатт Дж.Т. (март 1992 г.). «Длительная рекомбинантная терапия гамма-интерфероном при хронической гранулематозной болезни: данные против повышенной активности оксидазы нейтрофилов». Кровь . 79 (6): 1558–1562. doi : 10.1182/blood.v79.6.1558.bloodjournal7961558 (неактивен 11 февраля 2024 г.). ПМИД 1312372.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на февраль 2024 г. ( ссылка )
^ Ки Л.Л., Родригис Р.М., Вилли С.М., Райт Н.М., Хэтчер Х.К., Эйр Д.Р. и др. (июнь 1995 г.). «Длительное лечение остеопетроза рекомбинантным человеческим гамма-интерфероном». Н. англ. Дж. Мед . 332 (24): 1594–1599. дои : 10.1056/NEJM199506153322402 . ПМИД 7753137.
Внешние ссылки
Викискладе есть медиафайлы по теме цитокинов .
Форум по передаче цитокиновых сигналов
Учебное пособие по цитокинам
Сводная информация о генах цитокинов, онтология, пути и многое другое: Портал базы данных и анализа иммунологии (ImmPort)