stringtranslate.com

Костный морфогенетический белок

Костные морфогенетические белки ( BMP ) представляют собой группу факторов роста, также известных как цитокины и метабологены . [1] Первоначально обнаруженные благодаря их способности индуцировать образование костей и хрящей , BMP теперь считаются группой основных морфогенетических сигналов, управляющих архитектурой тканей по всему телу. [2] Важное функционирование сигналов BMP в физиологии подчеркивается множеством ролей дисрегулируемой передачи сигналов BMP в патологических процессах. Раковое заболевание часто связано с нарушением регуляции сигнальной системы BMP. Отсутствие передачи сигналов BMP является, например, важным фактором прогрессирования рака толстой кишки [3] и, наоборот, чрезмерная активация передачи сигналов BMP после эзофагита, индуцированного рефлюксом, провоцирует пищевод Барретта и, таким образом, играет важную роль в развитии аденокарциномы пищевода . [4]

Рекомбинантные человеческие BMP (rhBMP) используются в ортопедических целях, таких как спондилодез , несращения и оральная хирургия. rhBMP-2 и rhBMP-7 одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для некоторых применений. rhBMP-2 вызывает большее разрастание костей, чем любые другие BMP, и широко используется не по назначению .

Медицинское использование

BMP для клинического использования производятся с использованием технологии рекомбинантной ДНК (рекомбинантные BMP человека; rhBMP). Рекомбинантные BMP-2 и BMP-7 в настоящее время одобрены для использования человеком. [5]

rhBMPs используются в хирургических операциях в полости рта. [6] [7] [8] BMP-7 также недавно нашел применение при лечении хронической болезни почек (ХБП). На моделях мышей было показано, что BMP-7 обращает вспять потерю клубочков вследствие склероза .

Исследование, проведенное в 2022 году исследователями из клиники Майо , Маастрихтского университета и биотехнологической компании Ethris GmBH, специализирующейся на РНК-терапии, показало, что химически модифицированная мРНК, кодирующая BMP-2, способствует дозозависимому заживлению остеотомии бедренной кости у самцов крыс. Молекулы мРНК образовывали комплекс с невирусными липидными частицами , загружали на губки и хирургически имплантировали в дефекты кости. Они оставались локализованными вокруг места нанесения. По сравнению с прямым получением rhBMP-2, костные ткани, регенерированные после обработки мРНК, демонстрировали более высокую прочность и меньшее образование массивной мозоли. [9]

Использование не по назначению

Хотя rhBMP-2 и rhBMP-7 используются для лечения различных заболеваний, связанных с костями, включая спондилодез и несращения позвонков , риски этого неправомерного лечения не изучены. [10] Хотя rhBMP одобрены для конкретных применений (спондилодез позвоночника с передним доступом и несращение большеберцовой кости), до 85% всех случаев использования BMP происходит не по назначению . [10] rhBMP-2 широко используется в других методах спондилодеза поясничного отдела позвоночника (например, с использованием заднего доступа, переднего или заднего шейного спондилодеза [10] ).

Альтернатива аутотрансплантату при несращении длинных костей

В 2001 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило rhBMP-7 (также известный как OP-1 ; Stryker Biotech ) для освобождения от использования гуманитарных устройств в качестве альтернативы аутотрансплантату при несращении длинных костей. [10] В 2004 году освобождение от использования гуманитарных устройств было продлено в качестве альтернативы аутотрансплантату при заднелатеральном спондилодезе. [10] В 2002 году rhBMP-2 (Infuse; Medtronic ) был одобрен для использования в переднем поясничном межтеловом спондилодезе (ALIF) с помощью устройства для поясничного спондилодеза. [10] В 2008 году был одобрен метод лечения задне-латерального поясничного псевдоартроза , открытых переломов диафиза большеберцовой кости с интрамедуллярной фиксацией гвоздями . [10] В этих продуктах BMP доставляются к месту перелома путем включения в костный имплантат и постепенно высвобождаются, обеспечивая формирование кости, поскольку стимуляция роста BMP должна быть локализована и поддерживаться в течение нескольких недель. BMP элюируются через очищенную коллагеновую матрицу, которую имплантируют в место перелома. [5] rhBMP-2 способствует росту костей лучше, чем любой другой rhBMP, поэтому он гораздо шире используется в клинической практике. [5] Существует «мало споров или разногласий» по поводу эффективности rhBMP-2 для роста костей для достижения спондилодеза, [5] и Medtronic генерирует 700 миллионов долларов годового дохода от своего продукта. [11]

Противопоказания

передняя шейная дискэктомия и спондилодез

Костный морфогенетический белок (rhBMP) не следует рутинно использовать при любом типе спондилодеза переднего шейного отдела позвоночника, например, при передней дискэктомии шейного отдела позвоночника и спондилодезе . [12] Есть сообщения о том, что эта терапия вызывает отек мягких тканей , что, в свою очередь, может вызвать опасные для жизни осложнения из-за затруднения глотания и давления на дыхательные пути . [12]

Функция

BMP взаимодействуют со специфическими рецепторами на поверхности клеток, называемыми рецепторами костных морфогенетических белков (BMPR).

Передача сигнала через BMPRs приводит к мобилизации членов семейства белков SMAD . Сигнальные пути, включающие BMP, BMPR и SMAD, важны для развития сердца, центральной нервной системы и хрящей, а также постнатального развития костей.

Они играют важную роль во время эмбрионального развития в формировании эмбрионального паттерна и раннем формировании скелета. Таким образом, нарушение передачи сигналов BMP может повлиять на строение тела развивающегося эмбриона. Например, BMP4 и его ингибиторы noggin и chordin помогают регулировать полярность эмбриона (т.е. формирование рисунка задом наперед). В частности, BMP-4 и его ингибиторы играют важную роль в нейруляции и развитии нервной пластинки . BMP-4 сигнализирует клеткам эктодермы о развитии в клетки кожи, но секреция ингибиторов подлежащей мезодермой блокирует действие BMP-4, позволяя эктодерме продолжать нормальный курс развития нервных клеток. Кроме того, секреция BMPs крышей развивающегося спинного мозга помогает специфицировать дорсальные сенсорные интернейроны. [13]

Будучи членом суперсемейства трансформирующих факторов роста-бета, передача сигналов BMP регулирует различные паттерны эмбрионального развития во время развития плода и эмбриона. Например, передача сигналов BMP контролирует раннее формирование мюллерова протока (MD), который представляет собой трубчатую структуру на ранней стадии эмбрионального развития и в конечном итоге становится женскими репродуктивными путями. Химическое ингибирование сигналов BMP в курином эмбрионе вызывало нарушение инвагинации MD и блокировало утолщение эпителия области, формирующей MD, указывая на то, что сигналы BMP играют роль в раннем развитии MD. [14] Более того, передача сигналов BMP участвует в формировании передней и задней кишки, [15] формировании паттерна кишечных ворсин и дифференцировке эндокарда. Ворсинки способствуют повышению эффективного всасывания питательных веществ за счет увеличения площади поверхности тонкой кишки. Приобретение или потеря функции передачи сигналов BMP изменяло формирование паттерна кластеров и появление ворсинок на модели кишечника мышей. [16] Сигнал BMP, полученный из миокарда, также участвует в дифференцировке эндокарда во время развития сердца. Ингибирование сигнала BMP на эмбриональной модели рыбок данио вызывало сильное снижение дифференцировки эндокарда, но оказывало лишь незначительный эффект на развитие миокарда. [17] Кроме того, перекрестные помехи Notch-Wnt-Bmp необходимы для формирования радиального паттерна во время развития улитки мыши антагонистическим образом. [18]

Мутации BMP и их ингибиторов связаны с рядом заболеваний человека, влияющих на скелет.

Некоторые BMP также называются «морфогенетическим белками хрящевого происхождения» (CDMP), тогда как другие называются « факторами дифференциации роста » (GDF).

BMP также участвуют в адипогенезе и функциональной регуляции жировой ткани. [19] BMP4 способствует адипогенезу белого цвета, тогда как BMP7 активирует функциональность бурого жира; Ингибиторы BMP также участвуют в этой регуляции [19].

Типы

Первоначально было обнаружено семь таких белков. Из них шесть (от BMP2 до BMP7) принадлежат к суперсемейству белков трансформирующего фактора роста бета . BMP1 представляет собой металлопротеазу . С тех пор было обнаружено еще тринадцать BMP, все из которых относятся к семейству TGF-бета, в результате чего их общее число достигло двадцати. [5] Текущая номенклатура признает только 13, так как многие другие вместо этого отнесены к факторам дифференциации роста.

Отношения последовательностей среди морфогенетических белков костей млекопитающих (мышь/человек). Изменено на основе Дьюси и Карсенти, 2000 г. [20]

История

Со времен Гиппократа было известно, что кость обладает значительным потенциалом регенерации и восстановления. Николас Сенн, хирург из Медицинского колледжа Раш в Чикаго, описал полезность антисептических декальцинированных костных имплантатов при лечении остеомиелита и некоторых деформаций костей. [21] Пьер Лакруа предположил, что может существовать гипотетическое вещество остеогенин, которое может инициировать рост костей. [22]

Биологическую основу костного морфогенеза показал Маршалл Р. Урист . Урист сделал ключевое открытие: деминерализованные, лиофилизированные сегменты кости вызывают образование новой кости при имплантации в мышечные мешочки кроликов. Это открытие было опубликовано в 1965 году журналом Urist in Science . [23] Урист предложил название «костный морфогенетический белок» в научной литературе в « Журнале стоматологических исследований» в 1971 году. [24]

Костная индукция представляет собой последовательный многоступенчатый каскад. Ключевыми этапами этого каскада являются хемотаксис , митоз и дифференцировка . Ранние исследования Хари Редди раскрыли последовательность событий, связанных с морфогенезом кости, вызванным костным матриксом. [25] На основании вышеизложенной работы казалось вероятным, что морфогены присутствуют в костном матриксе. Используя серию биоанализов костеобразования, было проведено систематическое исследование с целью выделения и очистки предполагаемых костных морфогенетических белков.

Основным камнем преткновения на пути очистки была нерастворимость деминерализованного костного матрикса. Чтобы преодолеть это препятствие, Хари Редди и Кубер Сампат использовали диссоциативные экстрагенты, такие как 4M гуанидина HCL , 8M мочевина или 1% SDS . [26] Только растворимый экстракт или нерастворимые остатки были неспособны к индукции новой кости. Эта работа предположила, что оптимальная остеогенная активность требует синергии между растворимым экстрактом и нерастворимым коллагеновым субстратом. Это не только представляло собой значительный прогресс в окончательной очистке костных морфогенетических белков в лаборатории Редди [27] [28] , но в конечном итоге также позволило Джону Возни и его коллегам из Института генетики клонировать BMP. [29]

Общество

Расходы

При цене от 6000 до 10 000 долларов США за типичное лечение BMP может быть дорогостоящим по сравнению с другими методами, такими как костная пластика . [ нужна цитация ] Однако эта стоимость часто намного меньше, чем затраты, необходимые при ортопедической ревизии при нескольких операциях.

Хотя мало споров о клиническом успехе rhBMP, [5] существуют разногласия по поводу их использования. Хирургам-ортопедам обычно платят за вклад в разработку нового продукта, [30] [31] , но некоторые из хирургов, ответственных за оригинальные исследования эффективности rhBMP-2 при поддержке Medtronic, были обвинены в предвзятость и конфликт интересов. [32] Например, один хирург, ведущий автор четырех из этих исследовательских работ, не раскрыл никаких финансовых связей с компанией в трех из них; [33] компания Medtronic заплатила ему более 4 миллионов долларов. [33] В другом исследовании ведущий автор не раскрыл никаких финансовых связей с Medtronic; компания заплатила ему не менее 11 миллионов долларов. [33] В серии из 12 публикаций средние финансовые связи авторов с Medtronic составили 12–16 миллионов долларов. [34] В тех исследованиях, в которых участвовало более 20 и 100 пациентов, один или несколько авторов имели финансовые связи в размере 1 миллиона долларов и 10 миллионов долларов США соответственно. [34] В ранних клинических исследованиях с использованием rhBMP-2 не сообщалось о побочных эффектах, связанных с лечением. В 13 оригинальных публикациях, спонсируемых промышленностью, посвященных безопасности, у 780 пациентов не было зарегистрировано никаких побочных эффектов. [34] С тех пор было обнаружено, что в результате использования могут возникнуть потенциальные осложнения, включая смещение имплантата, проседание, инфекцию , урогенитальные явления и ретроградную эякуляцию . [33] [34]

По данным исследования, проведенного кафедрой семейной медицины Орегонского университета здравоохранения и науки, использование BMP быстро возросло: с 5,5% случаев слияния в 2003 году до 28,1% случаев слияния в 2008 году. Использование BMP было выше среди пациентов с предыдущим хирургическое вмешательство и среди тех, кто перенес сложные процедуры спондилодеза (комбинированный передний и задний доступ или более 2 уровней диска). Основные медицинские осложнения, раневые осложнения и частота 30-дневных повторных госпитализаций были практически одинаковыми как с BMP, так и без него. Частота повторных операций также была очень похожей, даже после стратификации по предыдущей операции или сложности хирургического вмешательства, а также после поправки на демографические и клинические особенности. В среднем скорректированные больничные расходы на операции с использованием BMP были примерно на 15 000 долларов больше, чем больничные расходы на спондилодез без BMP, хотя возмещение в рамках системы диагностических групп Medicare в среднем составляло всего лишь примерно на 850 долларов больше. Значительно меньше пациентов, получавших BMP, были выписаны в учреждения квалифицированного сестринского ухода. [35]

Рекомендации

  1. ^ Редди А.Х., Редди А. (2009). «Костные морфогенетические белки (BMP): от морфогенов к метабологенам». Обзоры цитокинов и факторов роста . 20 (5–6): 341–2. doi :10.1016/j.cytogfr.2009.10.015. ПМИД  19900831.
  2. ^ Bleuming SA, He XC, Kodach LL, Hardwick JC, Купман FA, Тен Кейт FJ, ван Девентер SJ, Hommes DW, Peppelenbosch MP, Offerhaus GJ, Li L, ван ден Бринк GR (сентябрь 2007 г.). «Передача сигналов костного морфогенетического белка подавляет онкогенез в переходных зонах эпителия желудка у мышей». Исследования рака . 67 (17): 8149–55. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-06-4659 . ПМИД  17804727.
  3. ^ Кодах Л.Л., Верчинска Э., де Миранда Н.Ф., Блюминг С.А., Муслер А.Р., Пеппеленбош М.П., ​​Деккер Э., ван ден Бринк Г.Р., ван Нозель С.Дж., Морро Х., Хоммес Д.В., Тен Дейке П., Offerhaus GJ, Хардвик Дж.К. (май 2008 г.) ). «Путь костного морфогенетического белка инактивируется в большинстве спорадических колоректальных раков». Гастроэнтерология . 134 (5): 1332–41. дои : 10.1053/j.gastro.2008.02.059 . ПМИД  18471510.
  4. ^ Милано Ф., ван Баал Дж.В., Буттар Н.С., Ригиэль А.М., де Корт Ф., ДеМарс К.Дж., Росмолен В.Д., Бергман Дж.Дж., Ван Марл Дж., Ван К.К., Пеппеленбош MP, Кришнадат К.К. (июнь 2007 г.). «Костный морфогенетический белок 4, экспрессируемый при эзофагите, индуцирует столбчатый фенотип в плоских клетках пищевода». Гастроэнтерология . 132 (7): 2412–21. дои : 10.1053/j.gastro.2007.03.026 . ПМИД  17570215.
  5. ^ abcdef Эвен Дж, Эскандер М, Кан Дж (сентябрь 2012 г.). «Костный морфогенетический белок в хирургии позвоночника: текущее и будущее использование». Журнал Американской академии хирургов-ортопедов . 20 (9): 547–52. дои : 10.5435/JAAOS-20-09-547 . ПМИД  22941797.
  6. ^ «Medtronic получает одобрение на выпуск на рынок вливания костного трансплантата для определенных применений в челюстно-лицевой и стоматологической регенерации» . Проверено 19 января 2011 г.
  7. ^ Викешё У.М., Кахаш М., Хуан Ю.Х., Ксиропаидис А., Полимени Г., Сусин С. (август 2009 г.). «Костные морфогенетические белки для пародонтальных и альвеолярных показаний; биологические наблюдения - клиническое значение». Ортодонтия и черепно-лицевые исследования . 12 (3): 263–270. дои : 10.1111/j.1601-6343.2009.01461.x. PMID  19627529. Архивировано из оригинала 5 января 2013 г.
  8. ^ Могадам Х.Г., Урист М.Р., Шандор Г.К., Клоки СМ (март 2001 г.). «Успешная реконструкция нижней челюсти с использованием биоимплантата BMP». Журнал черепно-лицевой хирургии . 12 (2): 119–127. дои : 10.1097/00001665-200103000-00005. ПМИД  11314620.
  9. ^ Де Ла Вега, Родольфо Э.; ван Гриенсвен, Мартин; Чжан, Вэнь; Коэнен, Майкл Дж.; Наджелли, Кристофер В.; Панос, Джозеф А.; Пенише Сильва, Карлос Х.; Гейгер, Йоханнес; Планк, Кристиан; Эванс, Кристофер Х.; Балмайор, Элизабет Р. (18 февраля 2022 г.). «Эффективное заживление крупных сегментарных дефектов кости с использованием оптимизированной химически модифицированной информационной РНК, кодирующей BMP-2». Достижения науки . 8 (7): eabl6242. Бибкод : 2022SciA....8.6242D. doi : 10.1126/sciadv.abl6242. ISSN  2375-2548. ПМЦ 8849297 . ПМИД  35171668. 
  10. ^ abcdefg Онг КЛ, Вильяррага М.Л., Лау Э., Карреон Л.И., Курц С.М., Глассман С.Д. (сентябрь 2010 г.). «Использование костных морфогенетических белков не по назначению в США с использованием административных данных». Позвоночник . 35 (19): 1794–800. doi : 10.1097/brs.0b013e3181ecf6e4. PMID  20700081. S2CID  11664755.
  11. ^ Джон Фаубер (22 октября 2011 г.). «Врачи не раскрыли в журнале риск рака продуктов позвоночника». Милуоки Журнал Страж . Проверено 12 мая 2013 г.
  12. ^ ab Североамериканское общество позвоночника (февраль 2013 г.), «Пять вопросов, которые должны задать врачи и пациенты», Мудрый выбор : инициатива Фонда ABIM , Североамериканское общество позвоночника , получено 25 марта 2013 г., который цитирует
    • Шульц, Дэниел Г. (1 июля 2008 г.). «Уведомления общественного здравоохранения (медицинские устройства) - Уведомление общественного здравоохранения FDA: опасные для жизни осложнения, связанные с рекомбинантным морфогенетическим белком человеческой кости при сращении шейного отдела позвоночника». FDA.gov . Проверено 25 марта 2014 г.
    • Ву, EJ (октябрь 2012 г.). «Рекомбинантный костный морфогенетический белок-2 человека: нежелательные явления, зарегистрированные в базе данных об опыте работы устройств производителей и пользователей». Журнал позвоночника . 12 (10): 894–9. дои : 10.1016/j.spinee.2012.09.052. ПМИД  23098616.
  13. ↑ Эндрюс, Мэдлин (19 сентября 2017 г.). «BMP направляют идентичность сенсорных интернейронов в развивающемся спинном мозге, используя сигнал-специфическую, а не морфогенную активность». электронная жизнь . 6 . дои : 10.7554/eLife.30647 . ПМК 5605194 . ПМИД  28925352. 
  14. ^ Юджи, Ёсико (2016). «Раннее формирование мюллерова протока регулируется последовательными действиями передачи сигналов BMP/Pax2 и FGF/Lim1». Разработка . 143 (19): 3549–3559. дои : 10.1242/dev.137067 . hdl : 2433/252845 . ПМИД  27578782.
  15. ^ Мариана и др. (2017). «Геномная интеграция сигналов Wnt/β-катенина и BMP/Smad1 координирует программы транскрипции передней и задней кишки». Разработка . 144 (7): 1283–1295. дои : 10.1242/dev.145789 . ПМК 5399627 . ПМИД  28219948. 
  16. ^ Кэтрин и др. (2016). «Виллификация у мышей: сигналы Bmp контролируют формирование рисунка ворсинок кишечника». Разработка . 143 (3): 427–436. дои : 10.1242/dev.130112 . ПМЦ 4760312 . ПМИД  26721501. 
  17. ^ Шарина и др. (2015). «Передача сигналов миокарда и BMP необходима для дифференцировки эндокарда». Разработка . 142 (13): 2304–2315. дои : 10.1242/dev.118687 . ПМЦ 4510589 . ПМИД  26092845. 
  18. ^ Видхья и др. (2016). «Перекрестные помехи Notch-Wnt-Bmp регулируют формирование радиального паттерна в улитке мыши пространственно-временным образом». Разработка . 143 (21): 4003–4015. дои : 10.1242/dev.139469 . ПМК 5117145 . ПМИД  27633988. 
  19. ^ аб Бласкес-Медела, Ана М.; Джумабай, Медет; Бострем, Кристина И. (04 января 2019 г.). «За пределами кости: передача сигналов костного морфогенетического белка в жировой ткани». Обзоры ожирения . 20 (5): 648–658. дои : 10.1111/обр.12822. ISSN  1467-789X. ПМК 6447448 . ПМИД  30609449. 
  20. ^ Дьюси П., Карсенти Г. (2000). «Семейство костных морфогенетических белков». Почки Int . 57 (6): 2207–14. дои : 10.1046/j.1523-1755.2000.00081.x . ПМИД  10844590.
  21. ^ Сенн Н (1889). «О заживлении асептических полостей костей путем имплантации антисептической декальцинированной кости». Американский журнал медицинских наук . 98 (3): 219–243. дои : 10.1097/00000441-188909000-00001.
  22. ^ Лакруа П. (1945). «Недавнее исследование роста костей». Природа . 156 (3967): 576. Бибкод : 1945Natur.156..576L. дои : 10.1038/156576a0 . S2CID  46630297.
  23. ^ Урист MR (ноябрь 1965 г.). «Кость: формирование путем аутоиндукции». Наука . 150 (3698): 893–899. Бибкод : 1965Sci...150..893U. дои : 10.1126/science.150.3698.893. PMID  5319761. S2CID  83951938.
  24. ^ Урист М.Р., Стратс, Бэзил С. (1971). «Костный морфогенетический белок». Журнал стоматологических исследований . 50 (6): 1392–1406. дои : 10.1177/00220345710500060601. PMID  4943222. S2CID  44381411.
  25. ^ Редди А.Х., Хаггинс С. (1972). «Биохимические последовательности трансформации нормальных фибробластов у крыс-подростков». Учеб. Натл. акад. наук. США . 69 (6): 1601–5. Бибкод : 1972PNAS...69.1601R. дои : 10.1073/pnas.69.6.1601 . ПМК 426757 . ПМИД  4504376. 
  26. ^ Сампат Т.К., Редди А.Х. (декабрь 1981 г.). «Диссоциативное извлечение и восстановление компонентов внеклеточного матрикса, участвующих в локальной дифференцировке кости». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 78 (12): 7599–7603. Бибкод : 1981PNAS...78.7599S. дои : 10.1073/pnas.78.12.7599 . ПМК 349316 . ПМИД  6950401. 
  27. ^ Сампат Т.К., Мутукумаран Н., Редди А.Х. (октябрь 1987 г.). «Выделение остеогенина, белка, индуцирующего кость, связанного с внеклеточным матриксом, с помощью аффинной хроматографии с гепарином». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (20): 7109–7113. Бибкод : 1987PNAS...84.7109S. дои : 10.1073/pnas.84.20.7109 . ПМК 299239 . ПМИД  3478684. 
  28. ^ Люйтен Ф.П., Каннингем Н.С., Ма С., Мутукумаран Н., Хаммондс Р.Г., Невинс В.Б., Вудс В.И., Редди А.Х. (август 1989 г.). «Очистка и частичная аминокислотная последовательность остеогенина, белка, инициирующего дифференцировку костей». Журнал биологической химии . 264 (23): 13377–13380. дои : 10.1016/S0021-9258(18)80003-5 . ПМИД  2547759.
  29. ^ Возни Дж. М., Розен В., Селеста А. Дж., Митсок Л. М., Уиттерс М. Дж., Криз Р. В., Хьюик Р. М., Ван Э. А. (декабрь 1988 г.). «Новые регуляторы костеобразования: молекулярные клоны и активность». Наука . 242 (4885): 1528–1534. Бибкод : 1988Sci...242.1528W. дои : 10.1126/science.3201241. ПМИД  3201241.
  30. ^ Той Уильямс (20 декабря 2012 г.). «Medtronic обвиняется в редактировании исследований продуктов». ДК Прогрессив . Проверено 12 мая 2013 г.
  31. ^ Ребекка Фарбо (16 января 2013 г.). «Всемирно известный хирург-ортопед подает в суд на компанию по производству медицинского оборудования за нарушение контракта» . Пиар-новости . Проверено 12 мая 2013 г.
  32. ^ Сьюзан Перри (26 октября 2012 г.). «Отчет раскрывает тревожные подробности роли Medtronic в формировании статей InFuse». МиннПост . Проверено 13 мая 2013 г.
  33. ^ abcd Джон Керрейру и Том МакГинти (29 июня 2011 г.). «Хирурги Medtronic сдерживаются, говорится в исследовании» . Журнал "Уолл Стрит . Проверено 12 мая 2013 г.
  34. ^ abcd Carragee EJ, Hurwitz EL, Weiner BK (июнь 2011 г.). «Критический обзор исследований рекомбинантного костного морфогенетического белка-2 человека в хирургии позвоночника: возникающие проблемы безопасности и извлеченные уроки». Журнал позвоночника . 11 (6): 471–91. дои : 10.1016/j.spinee.2011.04.023. ПМИД  21729796.
  35. ^ Спондилодез и костный морфогенетический белок

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В Wikimedia Commons есть медиафайлы, связанные с морфогенетическим белками костей .