Синдром ZTTK (синдром Чжу-Токита-Такеноучи-Кима) — редкое мультисистемное заболевание, вызванное у людей генетической мутацией гена SON . К общим симптомам относятся задержка развития и часто легкая или тяжелая умственная отсталость . [1] [2]
Характерные аномалии включают в себя пороки развития коры головного мозга, проблемы со зрением, аномалии опорно-двигательного аппарата и врожденные дефекты . [1] У людей с мутацией в гене SON могут не все проявляться эти особенности. Однако варианты потери функции SON (LoF) по-видимому вызывают клинически различимый фенотип. [1]
Основные признаки и симптомы, связанные с синдромом ЗТТК, включают глазные, лицевые и системные особенности. [ необходима цитата ]
Отличительными особенностями глаз при синдроме ZTTK являются глубоко посаженные глаза, наклоненные вниз глазные щели и горизонтальные брови. [1] У детей с синдромом ZTTK могут наблюдаться проблемы со зрением, включая атрофию зрительного нерва и церебральное нарушение зрения, что приводит к плохой зрительной реакции. [1] Косоглазие ; несовпадение или скрещивание глаз при взгляде на объект, прямая гиперметропия; дальнозоркость и нистагм ; глаза совершают повторяющиеся и неконтролируемые движения, часто присутствуют. [3]
У людей с синдромом ZTTK наблюдаются характерные незначительные или умеренные лицевые дисморфизмы. Отличительные черты лица включают асимметрию лица, низко посаженные уши, втянутость средней части лица, выступающие лобные бугры, [4] вдавленную и/или широкую переносицу и гладкий или короткий желобок. [1]
При синдроме ZTTK часто встречаются мультисистемные аномалии. Большинство людей с диагнозом синдрома ZTTK демонстрируют врожденные пороки развития, такие как урогенитальные и мальформации, пороки сердца и высокое или расщелинное небо. [1]
Также были отмечены врожденные дефекты, такие как истонченная межпредсердная перегородка, дефекты межжелудочковой перегородки , открытый артериальный проток , диспластическая почка и агенезия легкого и желчного пузыря. [4] У пациентов с синдромом ЗТТК наблюдались аномалии опорно-двигательного аппарата всего тела, включая полупозвонки, сколиоз или кифоз , контрактуры, слабость суставов, [4] гипермобильность суставов и гипотония . [1] В неонатальный период постоянные трудности с кормлением связаны с задержкой роста и низким ростом у большинства людей с синдромом ЗТТК. [4]
Задержка развития распространена у пациентов с синдромом ZTTK и, по-видимому, постепенно увеличивает тяжесть умственной отсталости с возрастом. [1] Показано, что развитие крупной и мелкой моторики, а также навыков беглой и рецептивной речи задерживается в возрасте развития. Также наблюдались макроцефалия и аномалии белого вещества мозга. [5] Приступы часто развиваются в возрасте от 1 до 6 лет. [3]
Мутации гена SON могут влиять на метаболизм и митохондриальную функцию у новорожденных с синдромом ZTTK. Метаболический скрининг подтвердил митохондриальную дисфункцию и дефекты O-гликозилирования у лиц с синдромом ZTTK. [1] Снижение уровня иммуноглобулина A и/или иммуноглобулина G, выявленное у пациентов с синдромом ZTTK, привело к нарушениям коагуляции. [2]
Синдром ZTTK вызывается гетерозиготными мутациями в гене SON. [5] Как аутосомно-доминантное заболевание, дети родителей, несущих мутацию SON, имеют 50% риск унаследовать мутацию. Однако большинство затронутых лиц имеют мутации de novo в гене SON. [3]
У многих людей с синдромом ZTTK была выявлена гетерозиготность по делеции de novo 4-основной пары [5] [6] мутации de novo в экзоне 3 в гене SON [1] и вставке de novo 2-основной точки в экзоне, [1] что приводит к гаплонедостаточности или сдвигу рамки считывания и преждевременному завершению в домене аргинина / серина (RS). Периферические клетки крови от пациентов, у которых были отобраны образцы, подтвердили сниженные уровни мутантного транскрипта РНК, что согласуется с гаплонедостаточностью. [1] Другие наблюдаемые мутации включают бессмысленную мутацию , делецию аминокислот в рамке считывания и делецию всего гена. [1] Гетерозиготная дупликация de novo 1-основной точки в экзоне 3 и делеция 1-основной точки в экзоне 4 гена SON привели к сдвигу рамки считывания и преждевременному завершению. [4] Родительская ДНК подтвердила, что мутации de novo распространены у пациентов с синдромом ZTTK. [1] Показано, что мутации de novo LoF и гаплонедостаточность гена SON вызывают серьезные пороки развития во время эмбрионального развития , что видно по фенотипическим проявлениям синдрома ZTTK. [4]
SON — это большой белок, состоящий из 2426 аминокислот и повторяющихся последовательностей. [7] SON расположен в хромосомном регионе человека 21q22.11 в ядерных спеклах и состоит из 12 экзонов. [8] Экзон 3 гена SON особенно большой, составляя 82% всей кодирующей области. [1] Большинство вариантов SON, обнаруженных у людей с синдромом ZTTK, локализованы в экзоне 3. [4]
Ген SON кодирует белок SON, который способен связываться с ДНК и РНК. [9] Белок SON в основном локализован в ядерных спеклах и участвует в различных клеточных процессах, таких как транскрипция, регуляция клеточного цикла и субъядерная организация сплайсинга пре-мессенджерной РНК (мРНК). [9] [10]
SON содержит различные домены, такие как домен, богатый RS, домен G-patch и мотив связывания двухцепочечной РНК. [7] [11] Наличие этих доменов необходимо для SON для опосредования конститутивного и альтернативного сплайсинга. [1] Домен, богатый RS, служит для локализации SON в ядерных спеклах с факторами процессинга пре-мРНК. [9] Функциональные домены и специфическая локализация SON в ядерных спеклах указали на его роль в сплайсинге пре-мРНК. [9]
SON также играет ключевую роль в альтернативном сплайсинге экзонов. SON необходим для стабильности генома, обеспечивая эффективность сплайсинга РНК слабых конститутивных и альтернативных сайтов сплайсинга. Гены клеточного цикла, зависящие от SON, обладают слабым 5'- или 3'-сайтом сплайсинга и зависят от SON для обеспечения эффективного сплайсинга и распознавания сплайсосомы. [7]
Ген SON также играет важную роль в процессе развития. SON экспрессируется преимущественно в недифференцированных стволовых клетках. [9] Истощение SON приводит к дифференциации стволовых клеток. [9]
Человеческие эмбриональные стволовые клетки (hESC) способны подвергаться дифференциации, специфичной для определенной линии, в определенные типы клеток, что известно как плюрипотентность . [12] Плюрипотентные стволовые клетки, такие как hESC, могут подвергаться гаструляции , давая начало трем зародышевым слоям. [9]
Значительный уровень экспрессии SON в фетальной ткани предполагает регуляторную роль SON в клеточной пролиферации и/или дифференциации во время эмбрионального развития путем влияния на сплайсинг генов поддержания плюрипотентности. [13] Экспрессия факторов транскрипции, таких как фактор SON и эпигенетические модификаторы, регулирует плюрипотентность эмбриональных стволовых клеток человека, обеспечивая сплайсинг генов РНК для создания зрелого транскрипта РНК. [14]
Ген SON необходим для РНК-сплайсинга транскриптов, кодирующих белок клеточного цикла TUBG1 и гены, поддерживающие плюрипотентность эмбриональных стволовых клеток человека; PRDM14, OCTA, E4F1 и MED24 в эмбриональных стволовых клетках человека. [12] Поскольку OCT4 участвует в основной транскрипционной схеме в эмбриональных стволовых клетках человека, неправильная регуляция OCT4 вызывает дифференциацию клеток. PRDM14 является регулятором плюрипотентности, а MED24 является комплексом-медиатором, необходимым для поддержания плюрипотентности. [12] В эмбриональных стволовых клетках дикого типа связывание SON с РНК-транскриптами генов, регулирующих плюрипотентность, таких как PRDM14 и OCT4, приводит к правильному сплайсингу и поддержанию плюрипотентности. [14]
Понижение уровня SON может повлиять на регуляцию транскриптов митотического регулятора и вызвать дефекты в выживании клеток и процессе развития. [9] Истощение SON приводит к снижению роста клеток, [7] [15] [16] нарушению процессов микротрубочек и нарушению разделения полюсов веретена, что приводит к остановке митоза в метафазе и серьезному нарушению целостности генома. [7] [15] [16] Митотические клетки без функционального SON имеют повышенное количество разрывов двухцепочечной ДНК и образование микроядер. [15] Следовательно, стабильность генома и регуляция клеточного цикла нарушаются, что способствует развитию полиорганных дефектов у пациентов с синдромом ZTTK. [7]
Аберрантный сплайсинг и гетерозиготные мутации LoF de novo в гене SON нарушают процесс экспрессии генов и могут привести к гаплонедостаточности SON. [17] [5] У людей с синдромом ZTTK и гаплонедостаточностью SON наблюдается снижение экспрессии мРНК и аномальные продукты сплайсинга РНК многочисленных генов, которые необходимы для миграции нейронных клеток, метаболических процессов и нейроразвития мозга. [5]
Анализы РНК у лиц с синдромом ZTTK подтвердили снижение экспрессии генов, необходимых для нейронной миграции и организации коры ( TUBG1 , FLNA , PNKP , WDR62 , PSMD3 , HDAC6 ) и метаболизма ( PCK2 , PFKL , IDH2 , ACY1 и ADA ). [1] Аберрантный сплайсинг РНК, опосредованный SON, является результатом накопления неправильно сплайсированных транскриптов. [1] Продукты неправильно сплайсированной РНК вызваны значительным удержанием интронов (TUBG1, FLNA, PNKP, WDR62, PSMD3, PCK2, PFKL, IDH2 и ACY1) и пропуском экзонов (HDAC6 и ADA). [1] Напротив, у родителей лиц с синдромом ZTTK наблюдается отсутствие неправильно сплайсированных продуктов РНК. [1]
Истощение SON подавляет и вызывает аберрантный сплайсинг факторов плюрипотентности, OCT4 , PRDM14 , MED24 и E4F1 , вызывая спонтанную дифференциацию эмбриональных стволовых клеток человека с последующей широко распространенной гибелью клеток. [12] [14] Поскольку SON действует как активатор сплайсинга интронов , истощение SON приводит к увеличению задержки интронов и пропуску экзонов в эмбриональных стволовых клетках человека в регуляторных генах клеточного цикла и идентичности эмбриональных стволовых клеток человека. [18] Мутации в гене SON и/или гаплонедостаточность SON нарушают опосредованный SON сплайсинг РНК и способствуют сложным дефектам развития, наблюдаемым у людей с синдромом ZTTK. [1] Ошибочная функция SON вызывает недостаточное производство нижестоящих мишеней, нестабильность генома и нарушенную прогрессию клеточного цикла, которые являются основополагающими для дефектов развития и аномалий органов у людей с синдромом ZTTK. Например, гаплонедостаточность FLNA, наблюдаемая у людей с синдромом ZTTK, является основной причиной редкого заболевания мозга, перивентрикулярной узелковой гетеротопии . Мутации LoF de novo в TUBG1 могут приводить к микроцефалии и кортикальным порокам развития из-за нарушенного SON-опосредованного сплайсинга РНК у людей с синдромом ZTTK. [19]
Последствия гаплонедостаточности SON для эмбрионального развития также изучались на животных моделях данио-рерио ( Danio rerio). Был отмечен ряд дефектов развития, включая изогнутые, укороченные или узловатые хвосты, массивные искривления тела с деформированными осями тела, пороки развития глаз и микроцефалию. [1] Эмбрионы, которые выживали в течение более длительного периода времени, имели более серьезные фенотипы, такие как пороки развития позвоночника с отеком мозга, имитирующие особенности, наблюдаемые у людей с синдромом ZTTK. [1]
Ранняя диагностика синдрома ZTTK может быть проведена с помощью визуализации мозга. Магнитно-резонансная томография (МРТ) мозга пациентов с синдромом ZTTK выявила значительные отклонения. [1]
Были обнаружены аномальные паттерны извилистости, включая полимикрогирию ; множество необычно маленьких складок в мозге, упрощенные извилины; уменьшенное количество и неглубокий вид извилин, а также перивентрикулярная узловая гетеротопия; неспособность нейронов правильно мигрировать во время раннего развития мозга плода. [3] [20]
Вентрикуломегалию также можно наблюдать на МРТ, когда боковые желудочки расширяются у плода и могут способствовать задержкам развития у людей с синдромом ZTTK. [3] Другой распространенной особенностью, наблюдаемой у пациентов с синдромом ZTTK, являются мальформации Арнольда-Киари , которые представляют собой структурные дефекты мозжечка, проявляющиеся во время развития плода и могущие привести к проблемам со зрением, сколиозу или кифозу у пациентов с синдромом ZTTK. [21]
Другие патологические особенности, наблюдаемые при МРТ-сканировании у лиц с синдромом ЗТТК, включают арахноидальные кисты , гипоплазию мозолистого тела и полушарий мозжечка, а также потерю перивентрикулярного белого вещества. [1]
Большинство людей с синдромом ZTTK диагностируются в раннем детстве из-за задержек развития и умственной отсталости. [22] Однако формальный диагноз умственной отсталости может быть поставлен только при выполнении теста IQ ниже 70. [21]
Полное секвенирование экзома (WES) может использоваться как беспристрастный инструмент при диагностической оценке лиц с предполагаемыми генетическими нарушениями, такими как синдром ZTTK. [1] С помощью WES были выявлены лица с усеченными вариантами SON и перекрывающимися клиническими признаками. [ необходима ссылка ]
Синдром ZTTK был идентифицирован как нейроразвивающееся расстройство, связанное с мутацией de novo в гене SON с использованием WES. Известно, что ген SON является основной причиной тяжелой умственной отсталости и последующих нарушений развития. [22] Первый de novo укороченный вариант в SON был обнаружен у группы лиц с тяжелой умственной отсталостью. [5] Секвенирование по Сэнгеру или использование WES родительских образцов подтвердило de novo статус укороченных и миссенс-мутаций гена SON у отобранных лиц с синдромом ZTTK. [1] Идентифицированные варианты включали преждевременный стоп-вариант в экзоне 3, варианты со сдвигом рамки считывания в экзоне 3 и вариант со сдвигом рамки считывания в экзоне 4. [1]
В настоящее время не существует лечения синдрома ZTTK. Однако физиотерапия и решение конкретных проблем полиорганных расстройств могут быть полезны. [3]
По состоянию на 2024 год группа пациентов пытается собрать деньги на исследование лечения, включающего генную терапию или редактирование генов. [23]