stringtranslate.com

Анандамид

Анандамид (ANA) , также известный как N -арахидоноилэтаноламин (AEA), является жирнокислотным нейромедиатором, принадлежащим к группе производных жирных кислот, известной как N-ацилэтаноламин (NAE). Анандамид получил свое название от санскритского слова ananda , что означает «радость, блаженство, наслаждение», плюс амид . Анандамид, первый обнаруженный эндоканнабиноид , взаимодействует с эндоканнабиноидной системой организма , связываясь с теми же каннабиноидными рецепторами , на которые действует ТГК , обнаруженный в каннабисе . Анандамид можно обнаружить в тканях у самых разных животных. [1] [2] Он также был обнаружен в растениях, таких как дерево какао. [3]

Анандамид образуется в результате неокислительного метаболизма арахидоновой кислоты , незаменимой жирной кислоты омега-6 . Он синтезируется из N -арахидоноилфосфатидилэтаноламина несколькими путями. [4] Он расщепляется в первую очередь ферментом жирнокислотной амидгидролазой (FAAH), который превращает анандамид в этаноламин и арахидоновую кислоту. Таким образом, ингибиторы FAAH приводят к повышению уровня анандамида и изучаются для возможного терапевтического использования. [5] [6]

Открытие

Анандамид был открыт Рафаэлем Мешуламом и его коллегами в 1992 году. Это было первое вещество, похожее на марихуану, вырабатываемое человеческим организмом, которое было обнаружено. Исследуя мозг свиньи и кишечник собаки, они смогли выделить АНА с помощью масс-спектрометрии и ядерно-магнитной резонансной спектроскопии . [7] АНА работает в системе мозга, связанной с чувством вознаграждения, и как таковой был темой многих научных исследований. [8] После результатов 1992 года было проведено много исследований для дальнейшего изучения АНА, включая исследования поведенческих и молекулярных эффектов.

Исследовать

Согласно исследованиям in vitro, эффекты анандамида опосредованы в первую очередь каннабиноидными рецепторами CB 1 в центральной нервной системе и каннабиноидными рецепторами CB 2 на периферии. [9] Последние, по-видимому, участвуют в функциях иммунной системы . Каннабиноидные рецепторы были первоначально обнаружены как чувствительные к Δ 9 - тетрагидроканнабинолу (Δ 9 -THC, обычно называемому THC), который является основным психоактивным каннабиноидом, обнаруженным в каннабисе . Открытие анандамида произошло в результате исследований CB 1 и CB 2 , поскольку было неизбежно, что будет обнаружено встречающееся в природе (эндогенное) химическое вещество, влияющее на эти рецепторы.

Анандамид исследуется на предмет его потенциального участия в имплантации эмбриона на ранней стадии в форме бластоцисты в матку . Таким образом, каннабиноиды, такие как Δ 9 -THC, могут влиять на процессы на самых ранних стадиях беременности человека. [10] Пик анандамида в плазме происходит во время овуляции и положительно коррелирует с пиковыми уровнями эстрадиола и гонадотропина , что позволяет предположить, что они могут участвовать в регуляции уровней анандамида. [11] Впоследствии анандамид был предложен в качестве биомаркера бесплодия , но до сих пор не имеет какой-либо прогностической ценности для клинического использования. [ 12]

Поведение

Рецепторы CB1 и CB2 (место связывания анандамида) изучаются на предмет возможной роли в позитивной и негативной интерпретации окружающей среды и обстановки. [13] Связывающая связь анандамида и CB1/CB2 может влиять на нейротрансмиссию дофамина, серотонина, ГАМК и глутамата. [14]

Эндоканнабиноиды могут нарушать гомеостаз несколькими способами: усиливая чувство голода , способствуя увеличению потребления пищи и сдвигая энергетический баланс в сторону накопления энергии . В результате наблюдается снижение расхода энергии. [15]

Кортикальная глутаматергическая передача может модулироваться эндоканнабиноидами во время привыкания к стрессу и страху . [16]

Ожирение и заболевания печени

Было обнаружено, что блокада рецепторов CB1 улучшает липидную резистентность и липидный профиль у тучных людей с диабетом 2 типа . [17] Повышенные уровни анандамида обнаруживаются у людей с неалкогольной жировой болезнью печени , неалкогольным стеатогепатитом и фиброзом печени . [18]

Местные эффекты

Американская академия дерматологии назвала местный анандамид перспективной терапией при кожной красной волчанке . [19] [20]

Биосинтез

У людей анандамид биосинтезируется из N- арахидоноилфосфатидилэтаноламина (NAPE). В свою очередь, NAPE возникает путем переноса арахидоновой кислоты из лецитина в свободный амин цефалина через фермент N -ацилтрансферазу . [21] [22] Синтез анандамида из NAPE происходит несколькими путями и включает такие ферменты, как фосфолипаза A2 , фосфолипаза C и N-ацетилфосфатидилэтаноламин-гидролизующая фосфолипаза D (NAPE-PLD). [4]

Кристаллическая структура NAPE-PLD в комплексе с фосфатидилэтаноламином и дезоксихолатом показывает, как каннабиноид анандамид образуется из мембранных N -ацилфосфатидилэтаноламинов (NAPE), и показывает, что желчные кислоты , которые в основном участвуют в абсорбции липидов в тонком кишечнике , модулируют его биогенез. [23]

Метаболизм

Эндогенный анандамид присутствует в очень низких концентрациях и имеет очень короткий период полураспада из-за действия фермента гидролазы амидов жирных кислот (FAAH), который расщепляет его на свободную арахидоновую кислоту и этаноламин . Исследования поросят показывают, что диетические уровни арахидоновой кислоты и других незаменимых жирных кислот влияют на уровни анандамида и других эндоканнабиноидов в мозге. [24] Кормление мышей диетой с высоким содержанием жиров повышает уровни анандамида в печени и усиливает липогенез . [25] Анандамид может иметь отношение к развитию ожирения, по крайней мере, у грызунов.

Парацетамол (известный как ацетаминофен в США и Канаде) метаболически соединяется с арахидоновой кислотой посредством FAAH, образуя AM404 . [26] Этот метаболит является мощным агонистом ваниллоидного рецептора TRPV1 , слабым агонистом как рецепторов CB 1 , так и рецепторов CB 2 и ингибитором обратного захвата анандамида. Следовательно, уровни анандамида в организме и мозге повышаются. Таким образом, парацетамол действует как пролекарство для каннабимиметического метаболита, который может быть частично или полностью ответственен за его анальгетическое действие. [27] [28]

Черный перец содержит алкалоид гвинезин , который является ингибитором обратного захвата анандамида. Поэтому он может усиливать физиологические эффекты анандамида. [29]

Транспорт

Эндоканнабиноидные транспортеры анандамида и 2-арахидоноилглицерина включают белки теплового шока ( Hsp70 ) и белки, связывающие жирные кислоты (FABP). [30] [31]

Анандамид проявляет предпочтение к связыванию с холестерином и церамидом по сравнению с другими мембранными липидами. Холестерин действует как связывающий партнер для анандамида. Первоначально водородная связь облегчает их взаимодействие. После этого анандамид тянется к внутренней части мембраны, где он образует молекулярный комплекс с холестерином. Этот процесс включает конформационную адаптацию анандамида к неполярной мембранной среде. Затем комплекс анандамид-холестерин направляется к каннабиноидному рецептору (CB1) и затем выходит. [32]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G и др. (декабрь 1992 г.). «Выделение и структура мозгового компонента, связывающегося с каннабиноидным рецептором». Science . 258 (5090): 1946–1949. Bibcode :1992Sci...258.1946D. doi :10.1126/science.1470919. PMID  1470919.
  2. ^ Мартин BR, Мешулам R, Раздан RK (июль 1999). «Открытие и характеристика эндогенных каннабиноидов». Life Sciences . 65 (6–7): 573–595. doi :10.1016/S0024-3205(99)00281-7. PMID  10462059.
  3. ^ ди Томазо Э., Бельтрамо М., Пиомелли Д. (август 1996 г.). «Мозговые каннабиноиды в шоколаде». Nature . 382 (6593): 677–678. Bibcode :1996Natur.382..677D. doi :10.1038/382677a0. PMID  8751435.
  4. ^ ab Wang J, Ueda N (сентябрь 2009 г.). «Биология системы синтеза эндоканнабиноидов». вторичный. Простагландины и другие липидные медиаторы . 89 (3–4): 112–119. doi :10.1016/j.prostaglandins.2008.12.002. PMID  19126434.
  5. ^ Gaetani S, Dipasquale P, Romano A, Righetti L, Cassano T, Piomelli D, et al. (2009). Эндоканнабиноидная система как мишень для новых анксиолитических и антидепрессантных препаратов . Международный обзор нейробиологии. Т. 85. С. 57–72. doi :10.1016/S0074-7742(09)85005-8. ISBN 978-0-12-374893-5. PMID  19607961.
  6. ^ Fazio D, Criscuolo E, Piccoli A, Barboni B, Fezza F, Maccarrone M (июль 2020 г.). «Достижения в открытии ингибиторов гидролазы амидов жирных кислот: что нас ждет в будущем?». Мнение экспертов по открытию лекарств . 15 (7): 765–778. doi :10.1080/17460441.2020.1751118. PMID  32292082.
  7. ^ Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G и др. (декабрь 1992 г.). «Выделение и структура мозгового компонента, связывающегося с каннабиноидным рецептором». Science . 258 (5090): 1946–1949. Bibcode :1992Sci...258.1946D. doi :10.1126/science.1470919. PMID  1470919.
  8. ↑ Шерма М, Масия П, Сатта В, Фратта В, Фадда П, Танда Г (март 2019 г.). «Мозговая активность анандамида: полезное блаженство?». Акта Фармакологика Синика . 40 (3): 309–323. дои : 10.1038/s41401-018-0075-x. ПМК 6460372 . ПМИД  30050084. 
  9. ^ Pacher P, Bátkai S, Kunos G (сентябрь 2006 г.). «Эндоканнабиноидная система как новая цель фармакотерапии». Pharmacological Reviews . 58 (3): 389–462. doi :10.1124/pr.58.3.2. PMC 2241751 . PMID  16968947. 
  10. ^ Piomelli D (январь 2004). «THC: умеренность во время имплантации». Nature Medicine . 10 (1): 19–20. doi :10.1038/nm0104-19. PMID  14702623. S2CID  29207064.
  11. ^ El-Talatini MR, Taylor AH, Konje JC (апрель 2010 г.). «Взаимосвязь между уровнями эндоканнабиноида, анандамида, половых стероидов и гонадотропинов в плазме во время менструального цикла». Fertility and Sterility . 93 (6): 1989–1996. doi : 10.1016/j.fertnstert.2008.12.033 . PMID  19200965.
  12. ^ Рапино С, Баттиста Н, Бари М, Маккарроне М (2014). «Эндоканнабиноиды как биомаркеры репродукции человека». Human Reproduction Update . 20 (4): 501–516. doi : 10.1093/humupd/dmu004 . PMID  24516083.
  13. ^ Crane NA, Schuster RM, Fusar-Poli P, Gonzalez R (июнь 2013 г.). «Влияние каннабиса на нейрокогнитивное функционирование: последние достижения, влияние на развитие нервной системы и половые различия». Neuropsychology Review . 23 (2): 117–137. doi :10.1007/s11065-012-9222-1. PMC 3593817. PMID  23129391 . 
  14. ^ Fantegrossi WE, Wilson CD, Berquist MD (февраль 2018 г.). «Пропсихотические эффекты синтетических каннабиноидов: взаимодействие с центральными дофаминергическими, серотониновыми и глутаматными системами». Drug Metabolism Reviews . 50 (1): 65–73. doi :10.1080/03602532.2018.1428343. PMC 6419500 . PMID  29385930. 
  15. ^ Шульц П., Григорович С., Рихтер А.М., Завада А., Сломский Р., Добровольская А. и др. (январь 2021 г.). «Какую роль играет эндоканнабиноидная система в патогенезе ожирения?». Питательные вещества . 13 (2): 373. doi : 10.3390/nu13020373 . PMC 7911032. PMID  33530406. 
  16. ^ Kamprath K, Plendl W, Marsicano G, Deussing JM, Wurst W, Lutz B и др. (март 2009 г.). «Эндоканнабиноиды опосредуют адаптацию к острому страху через глутаматергические нейроны независимо от сигнализации кортикотропин-рилизинг-гормона». Genes, Brain, and Behavior . 8 (2): 203–211. doi : 10.1111/j.1601-183X.2008.00463.x . PMID  19077175. S2CID  21922344.
  17. ^ Gruden G, Barutta F, Kunos G, Pacher P (апрель 2016 г.). «Роль эндоканнабиноидной системы при диабете и диабетических осложнениях». British Journal of Pharmacology . 173 (7): 1116–1127. doi :10.1111/bph.13226. PMC 4941127. PMID  26076890 . 
  18. ^ Kimberly WT, O'Sullivan JF, Nath AK, Keyes M, Shi X, Larson MG и др. (май 2017 г.). «Профилирование метаболитов определяет анандамид как биомаркер неалкогольного стеатогепатита». JCI Insight . 2 (9): e92989. doi :10.1172/jci.insight.92989. PMC 5414569. PMID  28469090 . 
  19. ^ Маккормик Э., Нуссбаум Д., Драгански А., Гарсия С., Десаи С., Фридман Дж. и др. (2023). «43357 Инкапсулированный анандамид: перспективная терапия кожной красной волчанки». Журнал Американской академии дерматологии . 89 (3): AB1. doi :10.1016/j.jaad.2023.07.014.
  20. ^ «Новое лечение в новой упаковке кожной красной волчанки». 19 марта 2023 г.
  21. ^ Natarajan V, Reddy PV, Schmid PC, Schmid HH (август 1982 г.). «N-ацилирование этаноламинных фосфолипидов в миокарде собак». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 712 (2): 342–355. doi :10.1016/0005-2760(82)90352-6. PMID  7126608.
  22. ^ Кадас Х, ди Томазо Э, Пиомелли Д (февраль 1997 г.). «Возникновение и биосинтез эндогенного предшественника каннабиноидов, N-арахидоноил фосфатидилэтаноламина, в мозге крыс». Журнал нейронауки . 17 (4): 1226–1242. doi : 10.1523/JNEUROSCI.17-04-01226.1997 . PMC 6793739. PMID  9006968 . 
  23. ^ Magotti P, Bauer I, Igarashi M, Babagoli M, Marotta R, Piomelli D и др. (март 2015 г.). «Структура человеческой N-ацилфосфатидилэтаноламин-гидролизующей фосфолипазы D: регуляция биосинтеза этаноламида жирных кислот желчными кислотами». Structure . 23 (3): 598–604. doi :10.1016/j.str.2014.12.018. PMC 4351732 . PMID  25684574. 
  24. ^ Berger A, Crozier G, Bisogno T, Cavaliere P, Innis S, Di Marzo V (май 2001 г.). «Анандамид и диета: включение в рацион арахидоната и докозагексаеноата приводит к повышению уровня соответствующих N-ацилэтаноламинов в мозге поросят». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (11): 6402–6406. Bibcode : 2001PNAS...98.6402B. doi : 10.1073/pnas.101119098 . PMC 33480. PMID  11353819 . 
  25. ^ Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, Liu J, Radaeva S, Bátkai S, et al. (Май 2005). «Эндоканнабиноидная активация печеночных рецепторов CB1 стимулирует синтез жирных кислот и способствует ожирению, вызванному диетой». Журнал клинических исследований . 115 (5): 1298–1305. doi :10.1172/JCI23057. PMC 1087161. PMID  15864349 . 
  26. ^ Högestätt ED, Jönsson BA, Ermund A, Andersson DA, Björk H, Alexander JP и др. (сентябрь 2005 г.). «Преобразование ацетаминофена в биоактивный N-ацилфеноламин AM404 посредством зависимой от гидролазы амида жирной кислоты конъюгации арахидоновой кислоты в нервной системе». Журнал биологической химии . 280 (36): 31405–31412. doi : 10.1074/jbc.M501489200 . PMID  15987694.
  27. ^ Бертолини А, Феррари А, Оттани А, Герцони С, Такки Р, Леоне С (сентябрь 2006 г.). «Парацетамол: новые перспективы старого препарата». Обзоры препаратов для ЦНС . 12 (3–4): 250–275. дои : 10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x. ПМК 6506194 . ПМИД  17227290. 
  28. ^ Sinning C, Watzer B, Coste O, Nüsing RM, Ott I, Ligresti A и др. (декабрь 2008 г.). «Новые анальгетики, синтетически полученные из метаболита парацетамола N-(4-гидроксифенил)-(5Z,8Z,11Z,14Z)-икозатетра-5,8,11,14-енамида». Журнал медицинской химии . 51 (24): 7800–7805. doi :10.1021/jm800807k. PMID  19053765.
  29. ^ Nicolussi S, Viveros-Paredes JM, Gachet MS, Rau M, Flores-Soto ME, Blunder M и др. (февраль 2014 г.). «Guineensine — новый ингибитор поглощения эндоканнабиноидов, проявляющий каннабимиметические поведенческие эффекты у мышей BALB/c». Pharmacological Research . 80 : 52–65. doi : 10.1016/j.phrs.2013.12.010. PMID  24412246.
  30. ^ Kaczocha M, Glaser ST, Deutsch DG (апрель 2009 г.). «Идентификация внутриклеточных переносчиков эндоканнабиноида анандамида». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (15): 6375–6380. Bibcode : 2009PNAS..106.6375K. doi : 10.1073 /pnas.0901515106 . PMC 2669397. PMID  19307565. 
  31. ^ Oddi S, Fezza F, Pasquariello N, D'Agostino A, Catanzaro G, De Simone C, et al. (Июнь 2009). «Молекулярная идентификация альбумина и Hsp70 как цитозольных анандамид-связывающих белков». Химия и биология . 16 (6): 624–632. doi :10.1016/j.chembiol.2009.05.004. PMID  19481477.
  32. ^ Di Scala C, Fantini J, Yahi N, Barrantes FJ, Chahinian H (май 2018 г.). «Повторный обзор анандамида: как холестерин и церамиды контролируют рецептор-зависимые и рецептор-независимые пути передачи сигнала липидного нейротрансмиттера». Biomolecules . 8 (2): 31. doi : 10.3390/biom8020031 . PMC 6022874 . PMID  29789479. 

Внешние ссылки