Бактериальные адгезины — это компоненты клеточной поверхности или придатки бактерий, которые облегчают адгезию или прилипание к другим клеткам или поверхностям, обычно у хозяина, которого они инфицируют или в котором живут. Адгезины — это тип фактора вирулентности .
Адгезия является важным этапом в патогенезе бактерий или инфекции , необходимым для колонизации нового хозяина . [1] Адгезия и бактериальные адгезины также являются потенциальной целью как для профилактики , так и для лечения бактериальных инфекций. [2]
Бактерии обычно прикрепляются к поверхностям и живут в тесной связи с ними. В течение своей жизни бактерия подвергается частым сдвиговым усилиям . В самом грубом смысле, бактериальные адгезины служат якорями, позволяющими бактериям преодолевать эти сдвиговые усилия окружающей среды, таким образом оставаясь в желаемой среде. Однако бактериальные адгезины не служат своего рода универсальной бактериальной липучкой. Скорее, они действуют как специфические молекулы распознавания поверхности, позволяя нацеливать конкретную бактерию на определенную поверхность, такую как корневая ткань у растений, ткани слезных протоков у млекопитающих или даже зубная эмаль. [3]
Большинство фимбрий грамотрицательных бактерий функционируют как адгезины, но во многих случаях именно минорная субъединица белка на кончике фимбрий является фактическим адгезином. У грамположительных бактерий специфическим адгезином служит поверхностный слой белка или полисахарида . Для эффективного прилипания к поверхностям хозяина многие бактерии вырабатывают несколько факторов адгезии, называемых адгезинами .
Бактериальные адгезины обеспечивают тропизм видов и тканей . Адгезины экспрессируются как патогенными, так и сапрофитными бактериями . Такая распространенность делает их ключевыми факторами микробной вирулентности в дополнение к способности бактерий вырабатывать токсины и противостоять иммунной защите хозяина.
Благодаря механизмам эволюции, различные виды бактерий разработали различные решения проблемы прикрепления рецептор-специфических белков к поверхности бактерий. Сегодня в литературе можно наблюдать множество различных типов и подклассов бактериальных адгезинов.
Типичная структура бактериального адгезина представляет собой фимбрию или пилю . [ 3] Бактериальный адгезин в основном состоит из внутримембранного структурного белка, который обеспечивает каркас, к которому могут быть прикреплены несколько внеклеточных адгезинов. [3] Однако, как и в случае фимбрий CFA1, сам структурный белок иногда может действовать как адгезин, если часть белка простирается в ВКМ .
Наиболее охарактеризованным бактериальным адгезином является фимбриальный адгезин FimH типа 1. Этот адгезин отвечает за адгезию, чувствительную к D-маннозе . [3] Бактерия синтезирует белок-предшественник, состоящий из 300 аминокислот , затем обрабатывает белок, удаляя несколько сигнальных пептидов, в конечном итоге оставляя белок из 279 аминокислот. [3] Зрелый FimH отображается на поверхности бактерий как компонент фимбриальной органеллы типа 1. [3]
В 1999 году структура FimH была определена с помощью рентгеновской кристаллографии . FimH сложен в два домена. N-концевой адгезивный домен играет главную роль в распознавании поверхности, в то время как C-концевой домен отвечает за интеграцию органелл. [5] Тетрапептидная петля связывает два домена. Кроме того, на кончике N-концевого адгезивного домена был идентифицирован карман для связывания углеводов. [5] Эта базовая структура сохраняется во всех фимбриальных адгезинах типа 1, хотя недавние исследования показали, что мутации, вызванные in vitro, могут приводить к добавлению специфичности C-концевого домена, что приводит к бактериальной адгезии с двойными участками изгиба и связанными с ними фенотипами связывания. [6]
Большинство бактериальных патогенов используют специфическую адгезию к клеткам хозяина в качестве своего основного фактора вирулентности . «Было идентифицировано большое количество бактериальных адгезинов с индивидуальной рецепторной специфичностью». [3] Многие бактериальные патогены способны экспрессировать множество различных адгезинов. Экспрессия этих адгезинов на разных фазах во время инфекции играет важнейшую роль в вирулентности, основанной на адгезии. [3] Многочисленные исследования показали, что ингибирование одного адгезина в этих скоординированных усилиях часто может быть достаточным, чтобы сделать патогенную бактерию невирулентной . Это привело к исследованию прерывания активности адгезина как метода лечения бактериальных инфекций.
Изучение адгезинов как точки использования для вакцин началось с ранних исследований, которые показали, что важный компонент защитного иммунитета против определенных бактерий исходит из способности предотвращать связывание адгезинов. [7] Кроме того, адгезины являются привлекательными кандидатами на вакцины, поскольку они часто необходимы для инфекции и располагаются на поверхности, что делает их легкодоступными для антител .
Эффективность антител против адгезина проиллюстрирована исследованиями с FimH, адгезином уропатогенной Escherichia coli (UPEC). Работа с E. coli основана на наблюдениях за приобретенным иммунитетом человека. Дети в странах третьего мира могут страдать от нескольких эпизодов диареи , связанной с E. coli , в течение первых трех лет жизни. Если ребенок переживает этот начальный период восприимчивости, уровень инфицирования обычно существенно снижается. Полевые исследования показывают, что этот приобретенный иммунитет направлен в первую очередь против бактериальных адгезинов. [3]
Недавние исследования Вустерского политехнического института показывают, что потребление клюквенного сока может подавлять действие адгезинов UPEC. Используя атомно-силовую микроскопию, исследователи показали, что силы адгезии уменьшаются со временем после потребления клюквенного сока . [8] Это исследование открыло дверь для дальнейшего изучения перорально вводимых вакцин, которые используют бактериальные адгезины.
Ряд проблем создают трудности для исследователя, изучающего концепцию антиадгезинового иммунитета. Во-первых, большое количество различных бактериальных адгезинов нацелены на одни и те же ткани человека. Кроме того, отдельная бактерия может производить несколько различных типов адгезинов в разное время, в разных местах и в ответ на различные экологические триггеры. [3] Наконец, многие адгезины представляют собой различные иммунологически отличные антигенные разновидности, даже в пределах одного клона (как в случае Neisseria gonorrhoeae ). [9]
Несмотря на эти проблемы, в создании противоадгезионных вакцин наблюдается прогресс. В животных моделях пассивная иммунизация анти-FimH-антителами и вакцинация белком значительно снизили колонизацию UPEC. [10] Более того, адгезины Bordetella pertussis FHA и пертактин являются компонентами трех из четырех бесклеточных вакцин против коклюша, в настоящее время лицензированных для использования в США. Кроме того, противоадгезионные вакцины изучаются как решение для лечения инфекций мочевыводящих путей (ИМП). Было показано, что использование синтетических адгезионных пептидов FimH предотвращает урогенитальную слизистую инфекцию E. coli у мышей. [11]
Семейство адгезинов Dr связывается с компонентом антигена группы крови Dr фактора, ускоряющего распад (DAF). [12] Эти белки содержат как фимбриальные, так и афимбриальные адгезионные структуры и опосредуют прилипание уропатогенной Escherichia coli к мочевыводящим путям. [13] Они делают это, вызывая развитие длинных клеточных отростков, которые обволакивают бактерии. [12] Они также придают фенотип гемагглютинации, устойчивый к маннозе, который может быть ингибирован хлорамфениколом . Считается, что N-концевая часть зрелого белка отвечает за чувствительность к хлорамфениколу. [14] Кроме того, они вызывают активацию нескольких каскадов передачи сигнала , включая активацию киназы PI-3 . [12]
Семейство адгезинов Dr особенно связано с циститом и пиелонефритом , связанным с беременностью . [12]
Молекулы мультивалентной адгезии
Молекулы мультивалентной адгезии (MAM) представляют собой широко распространенное семейство адгезинов, обнаруженных в грамотрицательных бактериях, включая E. coli , Vibrio , Yersinia и Pseudomonas aeruginosa . [15] MAM содержат тандемные повторы доменов входа в клетку млекопитающих (MCE), которые специфически связываются с белками внеклеточного матрикса и анионными липидами в тканях хозяина. Поскольку они широко распространены во многих патогенах, имеющих клиническое значение, молекулы мультивалентной адгезии являются потенциальной мишенью для профилактических или терапевтических противоинфекционных средств. Было показано, что использование ингибитора адгезии, нацеленного на MAM, значительно снижает колонизацию ожоговых ран полирезистентной Pseudomonas aeruginosa у крыс. [16]
N. gonorrhoeae является хозяином, почти полностью ограниченным людьми. [3] «Обширные исследования установили тип 4 фимбриальных адгезиновфакторов вирулентности N. gonorrhoeae ». [3] Эти исследования показали, что патогенными являются только штаммы, способные экспрессировать фимбрии. Высокая выживаемость полиморфноядерных нейтрофилов (ПМН) характеризует инфекции Neisseria gonorrhoeae . Кроме того, недавние исследования из Стокгольма показали, что Neisseria может перемещаться по ПМН, используя свои адгезионные пили, таким образом скрывая их от фагоцитарной активности нейтрофилов . Это действие облегчает распространение патогена по всему слою эпителиальных клеток. [17]
Штаммы Escherichia coli, наиболее известные тем, что вызывают диарею, можно обнаружить в кишечной ткани свиней и людей, где они экспрессируют K88 и CFA1. [18] для прикрепления к слизистой оболочке кишечника. Кроме того, UPEC вызывает около 90% инфекций мочевыводящих путей . [19] Из тех E. coli , которые вызывают ИМП , 95% экспрессируют фимбрии типа 1. FimH в E. coli преодолевает иммунный ответ на основе антител путем естественного преобразования из состояния с высоким сродством в состояние с низким сродством. Благодаря этому преобразованию адгезия FimH может сбрасыватьсвязанные с ней антитела . FimH Escherichia coli представляет собой пример конформационно-специфического иммунного ответа, который усиливает воздействие на белок. [19] Изучая эту конкретную адгезию, исследователи надеются разработать вакцины, специфичные для адгезии, которые могут служить моделью для опосредования антителами адгезии патогена. [19]
Адгезины также используются в клеточной коммуникации и связываются с поверхностными коммуникаторами. Также могут использоваться для связывания с другими бактериями.