Комбретастатин представляет собой дигидростильбеноид , обнаруженный в Combretum afrum .
Комбретастатины — это класс природных фенолов . В коре C. afrum , широко известной как южноафриканская кустарниковая ива, присутствуют различные молекулы природного комбретастатина . Несмотря на схожее название, комбретастатины не связаны со статинами — семейством препаратов, снижающих уровень холестерина.
Молекулы, которые относятся к семейству комбретастатинов, обычно имеют 3 общие структурные особенности: триметокси-кольцо «A», кольцо «B», содержащее заместители, часто в положениях C3' и C4', и [часто] этеновый мостик между двумя кольцами, который обеспечивает необходимую структурную жесткость. [1] Молекулы с таким этеновым мостиком также являются стильбеноидами , молекулы с неэтеновым мостиком являются дигидростильбеноидами .
Молекулы с C3' амино и гидроксильными заместителями очень активны, а молекулы с C4' гидроксильными или метокси заместителями также цитотоксичны. Из известных в настоящее время природных продуктов комбретастатин А-4 является наиболее мощным в отношении как способности связывать тубулин, так и цитотоксичности . Комбретастатин А-1 также является мощным цитотоксическим агентом. [2] Другая молекула — комбретастатин В-1 . [2]
Считается, что он помогает защитить растение от вредителей и паразитов. [3]
Члены семейства комбретастатинов обладают различной способностью вызывать сосудистые нарушения в опухолях . Комбретастатин связывается с β-субъединицей тубулина в так называемом участке колхицина, ссылаясь на ранее обнаруженный сосудистый разрушающий агент колхицин . Ингибирование полимеризации тубулина не позволяет раковым клеткам производить микротрубочки . Микротрубочки необходимы для производства цитоскелета , межклеточного движения, движения клеток и формирования митотического веретена, используемого при сегрегации хромосом и клеточном делении . Противораковая активность этого действия является результатом изменения формы эндотелиальных клеток сосудистой сети . Эндотелиальные клетки, обработанные комбретастатином, быстро раздуваются, вызывая различные эффекты, которые приводят к некрозу ядра опухоли. Край опухоли поддерживается нормальной сосудистой сетью и остается, по большей части, незатронутым. В результате, вероятно, что любое терапевтическое использование будет включать комбинацию препаратов или вариантов лечения.
Возможны различные пути к скелету комбретастатина. Один из достаточно простых синтезов выглядит следующим образом:
Для непосредственного получения цис-форм можно использовать реакцию конденсации Перкина . [4]
Комбретастатин А-4 , самый мощный из известных природных комбретастатинов, его фосфатное пролекарство ( CA-4-P ) и другие аналоги CA-4, такие как омбрабулин, в настоящее время изучаются в ряде клинических испытаний .