Плацебо-контролируемое исследование

Рецептурные плацебо, используемые в исследованиях и практике

Плацебо-контролируемые исследования — это способ тестирования медицинской терапии, при котором в дополнение к группе субъектов, получающих оцениваемое лечение, отдельная контрольная группа получает фиктивное лечение « плацебо », которое специально разработано так, чтобы не оказывать реального эффекта. . Плацебо чаще всего используются в слепых исследованиях, в которых субъекты не знают, получают ли они реальное лечение или лечение плацебо. Часто существует еще одна группа «естественных заболеваний», которая вообще не получает никакого лечения.

Целью группы плацебо является учет эффекта плацебо , то есть эффектов лечения, которые не зависят от самого лечения. К таким факторам относятся знание о том, что человек получает лечение, внимание со стороны медицинских работников и ожидания эффективности лечения со стороны тех, кто проводит исследование. Без группы плацебо, с которой можно было бы сравнивать, невозможно узнать, имело ли само лечение какой-либо эффект.

Пациенты часто демонстрируют улучшение, даже если им проводят фиктивное или «фальшивое» лечение. Такие намеренно инертные методы лечения плацебо могут принимать разные формы, например, таблетки, содержащие только сахар, хирургическое вмешательство, при котором фактически не делается ничего эффективного (только разрез, а иногда и незначительное прикосновение или манипуляция с лежащими в основе структурами), или медицинское устройство (например, ультразвуковой аппарат ) , который на самом деле не включен. Кроме того, благодаря естественной способности организма к исцелению и статистическим эффектам, таким как регрессия к среднему значению , многим пациентам становится лучше, даже если они вообще не получают никакого лечения. Таким образом, актуальным вопросом при оценке лечения является не «работает ли лечение?» но «работает ли лечение лучше, чем лечение плацебо, или лечение вообще не проводится?» Как писал один из первых исследователей клинических испытаний , «первая цель терапевтического исследования состоит в том, чтобы выяснить, выздоравливают ли пациенты, получающие исследуемое лечение, быстрее, полнее или чаще, чем они бы выздоравливали без него». ^{[1] с.195} В более широком смысле, цель клинического исследования состоит в том, чтобы определить, какое лечение, проводимое при каких обстоятельствах, каким пациентам и в каких условиях, является наиболее эффективным. ^{[2] [3]}

Таким образом, использование плацебо является стандартным компонентом контроля большинства клинических исследований, в которых пытаются провести своего рода количественную оценку эффективности лекарственных препаратов или методов лечения. Такой тест или клиническое исследование называется плацебо-контролируемым исследованием, а его контроль имеет отрицательный тип. Исследование, контролем которого является ранее протестированное лечение, а не отсутствие лечения, называется исследованием с положительным контролем , поскольку его контроль относится к положительному типу. Государственные регулирующие органы одобряют новые лекарства только после того, как тесты подтвердят не только, что пациенты реагируют на них, но и что их эффект выше, чем у плацебо (за счет воздействия на большее количество пациентов, за счет более сильного воздействия на тех, кто отвечает на лечение, или за счет того и другого).

Эта тесная связь эффектов плацебо с РКИ оказывает глубокое влияние на то, как эффекты плацебо понимаются и ценятся в научном сообществе. ^[4]

Методология

Ослепление

Ослепление — это сокрытие от участников информации, которая может каким-либо образом на них повлиять, до завершения эксперимента. Хорошее ослепление может уменьшить или устранить экспериментальные предвзятости , такие как предвзятость подтверждения , эффект плацебо , эффект наблюдателя и другие. Слепой может быть наложен на любого участника эксперимента, включая испытуемых, исследователей, технических специалистов, аналитиков данных и оценщиков. В некоторых случаях, хотя ослепление было бы полезно, оно невозможно или неэтично. Например, невозможно скрыть от пациента информацию о его лечении при физиотерапевтическом вмешательстве. Хороший клинический протокол гарантирует, что слепое исследование будет максимально эффективным с учетом этических и практических ограничений. ^{[ нужна цитата ]}

В ходе эксперимента участник становится незамеченным , если он выводит или иным образом получает информацию, которая была для него замаскирована. Раскрытие информации, которое происходит до завершения исследования, является источником экспериментальной ошибки, поскольку смещение, которое было устранено методом ослепления, вновь вводится. Раскрытие результатов часто встречается в слепых экспериментах, и их необходимо измерять и сообщать о них. ^{[ нужна цитата ]}

Группы естествознания

Появилась практика использования дополнительной группы естествоиспытателей в качестве так называемой « третьей руки » судебного разбирательства ; и испытания проводятся с использованием трех случайно выбранных , одинаково подобранных групп испытаний, Рейли ^[5] писал: «...необходимо помнить, что прилагательное «случайный» [в термине «случайная выборка»] должно применяться к методу составления выборки. образцу, а не самому образцу».

• Группа активного препарата ( А ): те, кто получает активный тестируемый препарат.
• Группа препаратов плацебо ( P ): те, кто получает препарат плацебо, имитирующий активное лекарство.
• Группа естественного течения болезни ( NH ): те, кто не получает никакого лечения (и чье состояние, следовательно, может протекать естественным путем).

Результаты внутри каждой группы наблюдаются и сравниваются друг с другом, что позволяет нам измерить:

• Эффективность лечения активным препаратом : разница между A и NH (т.е. A-NH ).
• Эффективность действующего вещества лекарственного средства : разница между А и Р (т. е. АР ).
• Величина реакции плацебо : разница между P и NH (т.е. P-NH ).

Вопрос интерпретации, указывает ли значение P-NH на эффективность всего процесса лечения или на величину «реакции плацебо» . Результаты этих сравнений затем определяют, считается ли конкретное лекарство эффективным.

Группы естествознания дают полезную информацию, когда отдельные группы субъектов используются в параллельном или продольном исследовании. Однако в перекрестных исследованиях , когда каждый субъект последовательно проходит оба вида лечения, естественная история исследуемого хронического состояния (например, прогрессирование) хорошо понятна, а продолжительность исследования выбирается таким образом, чтобы интенсивность состояния была более или менее стабильной. в течение этого периода. (Ванг и др. приводят пример диабета поздней фазы, естественная история которого достаточно длинна, поэтому приемлемо даже перекрестное исследование продолжительностью один год. ^[6] ). В этих обстоятельствах не ожидается, что группа естественной истории болезни предоставит полезную информацию. .

Индексирование

В некоторых клинических исследованиях отдельных препаратов может случиться так, что уровень «реакции плацебо», проявляемый участниками исследования, будет либо значительно выше, либо ниже (по отношению к эффектам «активного» препарата), чем можно было бы ожидать от других исследований подобные препараты. В этих случаях, при прочих равных условиях , разумно заключить, что:

• степень, в которой уровень «реакции плацебо» значительно выше , чем можно было бы ожидать , является показателем степени неэффективности активного ингредиента препарата .
• степень, в которой уровень «реакции на плацебо» значительно ниже , чем можно было бы ожидать, является показателем того, в какой степени плацебо каким-то конкретным образом не имитирует активный препарат соответствующим образом.

Однако в особых случаях, таких как использование циметидина для лечения язв, значительный уровень ответа на плацебо также может оказаться показателем того, насколько лечение было направлено на неверную цель.

Проблемы реализации

Приверженность

Целью проекта Coronary Drug Project ^[7] было изучение безопасности и эффективности препаратов для длительного лечения ишемической болезни сердца у мужчин. У тех в группе плацебо, кто придерживался лечения плацебо (регулярно принимал плацебо в соответствии с инструкциями), уровень смертности был почти вдвое ниже , чем у тех, кто не придерживался лечения. Аналогичное исследование с участием женщин также показало, что выживаемость была почти в 2,5 раза выше у тех, кто придерживался плацебо. ^[8] Этот очевидный эффект плацебо мог возникнуть по следующим причинам:

• Соблюдение протокола имело психологический эффект, то есть настоящий эффект плацебо.
• Люди, которые уже были более здоровы, были более способны или более склонны следовать протоколу.
• Уступчивые люди были более усердными и заботились о своем здоровье во всех аспектах своей жизни.

Ослепление

В некоторых случаях участник исследования может сделать вывод или иным образом получить информацию, которая была для него скрыта. Например, пациент, принимающий психоактивный препарат, может осознать, что он принимает наркотик. Когда это происходит, это называется «расслеплением» . Этот вид раскрытия информации можно уменьшить с помощью активного плацебо , которое представляет собой препарат ^, который оказывает действие, аналогичное активному препарату, что затрудняет для пациентов определение того, в какой группе они ^{находятся .}

Активное плацебо использовалось в эксперименте «Марш-Чапел» , слепом исследовании , в котором экспериментальная группа получала психоделическое вещество псилоцибин , а контрольная группа получала большую дозу ниацина , вещества, которое оказывает заметные физические эффекты, призванные заставить контрольную группу поверить в они получили психоактивный препарат. ^[9]

История

Джеймс Линд и цинга

Портрет шотландского врача Джеймса Линда (1716–1794).

В 1747 году Джеймс Линд (1716–1794), корабельный врач HMS Salisbury , провел первое клиническое испытание , исследовав эффективность цитрусовых в случаях цинги . Он случайным образом разделил двенадцать пациентов с цингой, чьи «случаи были настолько похожими, насколько я мог себе представить», на шесть пар. Каждой паре давали разные лекарства. Согласно «Трактату о цинге в трех частях» Линда 1753 года, содержащему исследование природы, причин и лечения болезни, а также критический и хронологический обзор того, что было опубликовано по этому вопросу , лекарствами были: одна кварта сидра. в день двадцать пять капель купоросного эликсира ( серной кислоты ) три раза в день, две ложки уксуса три раза в день, курс морской воды (полпинты каждый день), два апельсина и один лимон каждый день, и электуарий (смесь, содержащая чеснок , горчицу , перуанский бальзам и мирру ). ^[10]

Он отметил, что пара, которой давали апельсины и лимоны, настолько выздоровела за шесть дней лечения, что один из них вернулся к работе, а другой был достаточно здоров, чтобы оказать помощь остальным больным. ^[10]

Животный магнетизм

В 1784 году французская королевская комиссия исследовала существование животного магнетизма , сравнивая эффекты якобы «намагниченной» воды с эффектами простой воды. ^{[11] [12] [13]} Он не исследовал практики Франца Месмера , но исследовал существенно отличающиеся практики его соратника Шарля д'Эслона (1739–1786). ^{[ нужна цитата ]}

Тракторы Перкинс

В 1799 году Джон Хейгарт ^[14] исследовал эффективность медицинских инструментов, названных « тракторами Перкинса », сравнивая результаты, полученные от макетов деревянных тракторов, с набором якобы «активных» металлических тракторов, и опубликовал свои выводы в книге « О воображении как Причина и лечение заболеваний организма . ^{[15] [16]}

Сравнение активного лечения Флинтом и плацебо

В 1863 году Остин Флинт (1812–1886) провел первое в истории исследование, в котором напрямую сравнивалась эффективность манекена-симулятора с эффективностью активного лечения; хотя экспертиза Флинта не сравнивала их друг с другом в одном судебном процессе. Несмотря на это, это было существенным отходом от (тогда) принятой практики противопоставления последствий активного лечения тому, что Флинт назвал «естественным течением [нелеченного] заболевания». ^{[17] : 18}

Статья Флинта — это первый случай, когда он использовал термины «плацебо» или «плацебо-лекарство» для обозначения манекена-симулятора в клиническом исследовании.

... чтобы обеспечить моральный эффект лекарства, назначенного специально для лечения этого заболевания, пациентам было предложено использовать плацебо, которое почти во всех случаях состояло из сильно разбавленной настойки кассии . Его давали регулярно, и он стал широко известен в моих подопечных как плацебоное средство от ревматизма .

Флинт ^{[17] : 21} лечил 13 заключенных больницы, больных ревматизмом ; 11 из них были « острыми », а 2 — «подострыми». Затем он сравнил результаты своего фиктивного «плацебо-лекарства» с уже хорошо изученными результатами активного лечения. (Флинт ранее проверял и сообщал об эффективности активного лечения.) В 12 случаях не было значительной разницы между результатами активного лечения и его «плацебо-препаратом» с точки зрения продолжительности заболевания, продолжительности выздоровления, количества поражения суставов и возникновение осложнений . ^{[17] : 32–34} В тринадцатом случае Флинт выразил некоторое сомнение в том, что возникшие конкретные осложнения (а именно, перикардит , эндокардит и пневмония ) можно было бы предотвратить, если бы этому субъекту немедленно было проведено «активное лечение». ^{[17] : 36}

Джеллинек и ингредиенты средства от головной боли

Джеллинека в 1946 году ^[18] попросили проверить, снизится ли общая эффективность лекарства от головной боли, если исключить определенные ингредиенты. В 1946 году, после Второй мировой войны , на фармацевтические химикаты были наложены ограничения, и один американский производитель средств от головной боли продавал лекарство, состоящее из трех ингредиентов: а , b и с , причем химического вещества b было особенно не хватает. ^{[ нужна цитата ]}

Еллинек организовал комплексное исследование с участием 199 пациентов, у всех из которых были « частые головные боли ». Испытуемые были случайным образом разделены на четыре тестовые группы. Он подготовил четыре тестовых препарата, включающие различные комбинации трех компонентов препарата, используя плацебо в качестве научного контроля . Структура этого исследования имеет большое значение, поскольку в те дни плацебо применялось только для того, чтобы выразить эффективность или неэффективность лекарства с точки зрения того, «насколько лучше» это лекарство, чем «плацебо ». ^{[18] : 88} (Обратите внимание, что исследование, проведенное Остином Флинтом, является примером такого исследования эффективности лекарства по сравнению с исследованием эффективности плацебо.) Четыре тестируемых препарата были идентичны по форме, размеру, цвету и вкусу: ^{[ нужна ссылка ]}

• Препарат А : содержал а , б и с .
• Препарат Б : содержал а и с .
• Препарат С : содержал а и б .
• Препарат D : «симулятор», содержащий «обычный лактат ».

Каждый раз, когда у испытуемых болела голова, они принимали назначенный для их группы тестируемый препарат и записывали, уменьшилась ли головная боль (или нет). Хотя «у некоторых испытуемых было только три приступа головной боли в течение двухнедельного периода, в то время как у других было до десяти приступов за тот же период», данные показали «большую согласованность» среди всех испытуемых ^{[18] : 88} Каждые две недели наркотики группы были изменены; так что к концу восьми недель все группы протестировали все лекарства. Указанный препарат (т. е. A , B , C или D ) принимался так часто, как это было необходимо, в течение каждого двухнедельного периода, а двухнедельная последовательность для каждой из четырех групп была следующей:

1. А , Б , В , Д
2. Б , А , Д , С
3. С , Д , А , Б
4. Д , С , Б , А.​

Из всей популяции из 199 субъектов было 120 «субъектов, реагирующих на плацебо» и 79 «субъектов, не реагирующих на плацебо». ^{[18] : 89}

При первоначальном анализе не было разницы между «показательами успеха» препаратов А , В и С , о которых сообщали сами люди (84%, 80% и 80% соответственно) («показатель успеха» имитирующего плацебо препарата D был 52%); и, следовательно, оказалось, что ингредиент b совершенно не нужен.

Однако дальнейший анализ исследования показал, что ингредиент b внес значительный вклад в эффективность лекарства. Изучая свои данные, Еллинек обнаружил, что существует очень значительная разница в ответах между 120 ответчиками на плацебо и 79 не ответившими на него. Отчеты 79 не ответивших показали, что, если их рассматривать как совершенно отдельную группу, существует значительная разница в «показателях успеха» препаратов A , B и C : а именно: 88%, 67% и 77%. , соответственно. И поскольку эта значительная разница в облегчении от тестируемых препаратов могла быть объяснена только наличием или отсутствием ингредиента b , он пришел к выводу, что ингредиент b необходим.

В результате этого испытания были сделаны два вывода:

• Еллинек ^{[18] :90} , идентифицировав 120 «реакторов плацебо», предположил, что все они могли иметь либо «психологические головные боли» (с сопутствующей « ипохондрией » или без нее), либо «настоящие физиологические головные боли, [которые были] доступны». к предложению». Таким образом, согласно этой точке зрения, степень присутствия «реакции плацебо» имеет тенденцию быть показателем психогенного происхождения рассматриваемого состояния. ^{[19] : 777}
• Было указано, что, хотя любое плацебо было инертным, ответ на это конкретное плацебо может реагировать по широкому ряду причин, не связанных с активными ингредиентами препарата; и поэтому может быть важно провести предварительный скрининг потенциальных тестируемых групп и рассматривать тех, у кого проявляется реакция на плацебо, как особую группу, или вообще исключить их из тестируемой популяции!

MRC и рандомизированные исследования

Раньше считалось ^[20] , что первым рандомизированным клиническим исследованием было исследование ^[21] , проведенное Советом медицинских исследований (MRC) в 1948 году, по изучению эффективности стрептомицина при лечении туберкулеза легких . ^В этом испытании было две тестовые ^{группы :}

1. те, кто «лечился стрептомицином и соблюдал постельный режим », и
2. те, кого «[лечили] только постельным режимом» (контрольная группа).

Новизной этого испытания было то, что испытуемые были случайным образом распределены по своим тестовым группам. Существовавшая до того времени практика заключалась в том, чтобы поочередно распределять субъектов в каждую группу в зависимости от порядка, в котором они обращались за лечением. Эта практика могла быть предвзятой , поскольку те, кто принимал каждого пациента, знали, к какой группе этот пациент будет отнесен (и поэтому на решение о госпитализации или не госпитализации конкретного пациента могло повлиять знание экспериментатором природы его болезни, а также его знания группы, в которую они будут входить).

Недавно было высказано предположение, что более раннее исследование MRC по антибиотику патулину при лечении простудных заболеваний ^[22] было первым рандомизированным исследованием. ^[23] Другое раннее и до недавнего времени игнорируемое рандомизированное исследование было опубликовано по строфантину в местном финском журнале в 1946 году. ^[24]

Хельсинкская декларация

Со времен Клятвы Гиппократа вопросы этики медицинской практики широко обсуждались, и кодексы практики постепенно разрабатывались как ответ на достижения научной медицины. Нюрнбергский кодекс , изданный в августе 1947 года в результате так называемого суда над врачами , в ходе которого рассматривались эксперименты на людях , проводимые нацистскими врачами во время Второй мировой войны , предлагает десять принципов законных медицинских исследований, включая информированное согласие , отсутствие принуждение и благодеяние по отношению к участникам эксперимента.

В 1964 году Всемирная медицинская ассоциация издала Хельсинкскую декларацию , ^[25] которая конкретно ограничивала свои директивы медицинскими исследованиями, проводимыми врачами, и подчеркивала ряд дополнительных условий в обстоятельствах, когда «медицинские исследования сочетаются с медицинской помощью». Существенная разница между Нюрнбергским кодексом 1947 года и Хельсинкской декларацией 1964 года заключается в том, что первый представлял собой набор принципов, предложенных медицинской профессии судьями «Врачебного процесса», тогда как второй был навязан медицинской профессией самой себе. . В пункте 29 Декларации конкретно упоминается плацебо:

29. Преимущества, риски, трудности и эффективность нового метода следует сравнивать с лучшими современными профилактическими, диагностическими и терапевтическими методами. Это не исключает использования плацебо или отсутствия лечения в исследованиях, в которых не существует доказанного профилактического, диагностического или терапевтического метода.

В 2002 году Всемирная медицинская ассоциация опубликовала следующее подробное заявление:

Примечание к параграфу 29 Хельсинкской декларации WMA.

WMA настоящим подтверждает свою позицию о том, что необходимо соблюдать крайнюю осторожность при использовании плацебо-контролируемых исследований и что в целом эту методологию следует использовать только при отсутствии существующей проверенной терапии. . Однако плацебо-контролируемое исследование может быть этически приемлемым, даже если доступна доказанная терапия, при следующих обстоятельствах:

— когда по убедительным и научно обоснованным методологическим причинам его использование необходимо для определения эффективности или безопасности профилактического, диагностического или терапевтического метода; или

— Если профилактический, диагностический или терапевтический метод исследуется при незначительном заболевании, и пациенты, получающие плацебо, не подвергаются какому-либо дополнительному риску серьезного или необратимого вреда.

Все остальные положения Хельсинкской декларации должны соблюдаться, особенно необходимость проведения соответствующей этической и научной экспертизы.

Помимо требования информированного согласия всех участников испытаний лекарств, стандартной практикой также является информирование всех испытуемых о том, что они могут получать тестируемый препарат или плацебо.

Немедикаментозное лечение

«Разговорные методы лечения» (такие как гипнотерапия , психотерапия , консультирование и немедикаментозная психиатрия ) теперь должны иметь научное подтверждение клиническими испытаниями. Однако существуют разногласия по поводу того, что может быть или не быть подходящим плацебо для такого терапевтического лечения. Кроме того, существуют методологические проблемы, такие как ослепление человека, проводящего психологическое немедикаментозное вмешательство. В 2005 году Журнал клинической психологии посвятил выпуск ^[26] теме « Концепция плацебо в психотерапии », в котором содержался ряд статей по этому вопросу. Как отмечается в аннотации к одной статье: «В отличие от медицины, где логика плацебо относительно проста, концепция плацебо применительно к психотерапии чревата как концептуальными, так и практическими проблемами». ^[27]

Смотрите также

• Академические клинические исследования
• Биоэтика
• Слепой эксперимент
• Сбор клинических данных
• Управление клиническими исследованиями
• Смешивающий фактор
• Экспериментальная дизайн
• Медицинская этика
• Философия медицины
• Плацебо
• Рандомизированное контролируемое исследование
• Королевская комиссия по животному магнетизму
• Научный контроль
• Научный метод

Рекомендации

1. Гаддум Дж. Х. (март 1954 г.). "Клиническая фармакология". Учеб. Р. Сок. Мед . 47 (3): 195–204. ПМК  1918604 . ПМИД  13155508.
2. Chambless DL, Hollon SD (февраль 1998 г.). «Определение эмпирически поддерживаемой терапии». J Проконсультируйтесь в Clin Psychol . 66 (1): 7–18. CiteSeerX 10.1.1.586.4638 . дои : 10.1037/0022-006X.66.1.7. ПМИД  9489259. 
3. Лор Дж.М., Олатунджи Б.О., Паркер Л., ДеМайо С. (июль 2005 г.). «Экспериментальный анализ конкретных факторов лечения: эффективность и практические последствия». Дж. Клин Психол . 61 (7): 819–34. дои : 10.1002/jclp.20128. ПМИД  15827994.
4. Ди Блази, Зельда; Харкнесс, Элейн; Эдзард, Эрнст; Георгиу, Аманда; Клейнен, Йос (2019). «Влияние контекстных эффектов на состояние здоровья: систематический обзор». Ланцет . 357 (9258): 757–762. дои : 10.1016/S0140-6736(00)04169-6. PMID  11253970. S2CID  6740675.
5. Рейли, Дэвид (2002). «Креативный консалтинг: что изменяет реакцию исцеления». Студент БМЖ . 10 : 1–44.стр.28
6. Ван Т, Мэлоун Дж, Фу Х, Хейльманн С, Цюй Ю, Хастер В.Дж. Кроссоверный дизайн и его применение в исследованиях диабета на поздней стадии. Дж. Диабет. Сентябрь 2016 г.;8(5):610-8. Идентификатор PubMed: 27100270
7. Исследовательская группа проекта по лечению коронарных заболеваний (октябрь 1980 г.). «Влияние приверженности к лечению и реакции холестерина на смертность в рамках проекта по лечению коронарных заболеваний». Н. англ. Дж. Мед . 303 (18): 1038–41. дои : 10.1056/NEJM198010303031804. ПМИД  6999345.
8. Галлахер, Э.Дж.; Висколи, СМ; Хорвиц, Род-Айленд (1993). «Взаимосвязь приверженности лечению с риском смерти после инфаркта миокарда у женщин». Журнал Американской медицинской ассоциации . 270 (6): 742–4. дои : 10.1001/jama.270.6.742. ПМИД  8336377.
9. Харман В.В., МакКим Р.Х., Могар Р.Э., Фадиман Дж., Столарофф М.Дж. (август 1966 г.). «Психоделические агенты в творческом решении проблем: пилотное исследование». Представитель Психол . 19 (1): 211–27. дои : 10.2466/pr0.1966.19.1.211. PMID  5942087. S2CID  16508547.
10. Данн, Питер М. (1 января 1997 г.). «Джеймс Линд (1716-94) из Эдинбурга и лечение цинги». Архив детских болезней: издание для плода и новорожденного . 76 (1): F64–5. дои : 10.1136/fn.76.1.F64. ПМК 1720613 . ПМИД  9059193. 
11. Голд, Алан (1992). История гипноза . Кембридж, Великобритания: Издательство Кембриджского университета. ISBN 978-0-521-48329-2.
12. Дональдсон IM (декабрь 2005 г.). «Предложение Месмера 1780 года о контролируемом исследовании для проверки его метода лечения с использованием «животного магнетизма»». JR Soc Med . 98 (12): 572–5. дои : 10.1177/014107680509801226. ПМК 1299353 . ПМИД  16319443. 
13. Бест М., Нойхаузер Д., Славин Л. (июнь 2003 г.). «Оценка месмеризма, Париж, 1784 год: споры по поводу слепых плацебо-контролируемых испытаний не прекратились». Медицинская помощь Куал Саф . 12 (3): 232–3. дои : 10.1136/qhc.12.3.232. ПМЦ 1743715 . ПМИД  12792017. 
14. Стенд C (август 2005 г.). «Жезл эскулапов: Джон Хейгарт (1740–1827) и металлические тракторы Перкинса». J Мед Биогр . 13 (3): 155–61. дои : 10.1177/096777200501300310. PMID  16059528. S2CID  208293370.
15. Green SA (декабрь 2002 г.). «Истоки современных клинических исследований». Клин. Ортоп. Отн. Рез . 405 (405): 311–9. дои : 10.1097/00003086-200212000-00039. ПМИД  12461388.
16. Хейгарт, Дж. (1801). О воображении как причине и как средстве лечения телесных расстройств; На примере вымышленных тракторов и эпидемических судорог (новое издание, с дополнительными примечаниями) (PDF) . Бат: Крутвелл. Архивировано из оригинала (PDF) 16 мая 2008 г. Проверено 9 января 2009 г.
17. Флинт, А., «Вклад в естественную историю суставного ревматизма, состоящий из отчета о тринадцати случаях лечения исключительно паллиативными мерами», Американский журнал медицинских наук , том 46, (июль 1863 г.), стр. 17–36. [1] Архивировано 1 марта 2009 г. в Wayback Machine.
18. Jellinek, EM JSTORE «Клинические испытания сравнительной эффективности анальгетиков», Бюллетень биометрии , Том 2, № 5 (октябрь 1946 г.), стр. 87–91.
19. Лазанья Л., Мостеллер Ф., фон Фельсингер Дж. М., Бичер Х. К. (июнь 1954 г.). «Исследование реакции плацебо». Являюсь. Дж. Мед . 16 (6): 770–9. дои : 10.1016/0002-9343(54)90441-6. ПМИД  13158365.
20. Ёсиока А (октябрь 1998 г.). «Использование рандомизации в клиническом исследовании стрептомицина при туберкулезе легких, проведенном Советом медицинских исследований в 1940-х годах». БМЖ . 317 (7167): 1220–3. дои : 10.1136/bmj.317.7167.1220. ПМЦ 1114162 . ПМИД  9794865. 
21. «Лечение туберкулеза легких стрептомицином». Бр Мед Дж . 2 (4582): 769–82. Октябрь 1948 г. doi :10.1136/bmj.2.4582.769. ПМК 2091872 . ПМИД  18890300. см. также. Архивировано 25 октября 2008 г. на Wayback Machine.
22. Комитет клинических испытаний Патулина, Совет медицинских исследований (апрель 2004 г.). «Клинические испытания патулина при простуде. 1944 год». Int J Epidemiol . 33 (2): 243–6. дои : 10.1093/ije/dyh028 . ПМИД  15082620.
23. Чалмерс I, Кларк М (апрель 2004 г.). «Комментарий: испытание патулина 1944 года: первое должным образом контролируемое многоцентровое исследование, проведенное под эгидой Британского совета медицинских исследований». Int J Epidemiol . 33 (2): 253–60. дои : 10.1093/ije/dyh162 . ПМИД  15082623.
24. Хемминки Э (2005). «Комментарий к раннему плацебо-контролируемому исследованию в Финляндии». Библиотека Джеймса Линда. Архивировано из оригинала 28 августа 2008 г.
25. https://web.archive.org/web/20090220183350/http://www.wma.net/e/policy/b3.htm
26. "Журнал клинической психологии: Том 61, № 7" . дои : 10.1002/jclp.v61:7. {{cite journal}}: Требуется цитировать журнал |journal=( помощь )
27. Герберт Джеймс Д. (2005). «Переход от эмпирически подтвержденных списков лечения к практическим рекомендациям в психотерапии: роль концепции плацебо». Журнал клинической психологии . 10 (7): 893–908. дои : 10.1002/jclp.20133. ПМИД  15827997.

Внешние ссылки

• Библиотека Джеймса Линда Источник исторических текстов о справедливых испытаниях методов лечения в здравоохранении.