Агонист дофамина — это соединение, которое активирует дофаминовые рецепторы. Существует два семейства дофаминовых рецепторов : D 1 -подобные и D 2 -подобные. Все они являются рецепторами, сопряженными с G-белком . Рецепторы D 1 и D 5 относятся к семейству D 1 -подобных , а семейство D 2 -подобных включает рецепторы D 2 , D 3 и D 4 . [1] Агонисты дофамина в основном используются при лечении двигательных симптомов болезни Паркинсона и в меньшей степени при гиперпролактинемии и синдроме беспокойных ног . [2] [3] Они также используются не по назначению при лечении клинической депрессии . Расстройства контроля импульсов связаны с использованием агонистов дофамина при любом состоянии. [3]
Агонисты дофамина в основном используются при лечении болезни Паркинсона . [2] Причина болезни Паркинсона до конца не известна, но генетические факторы, например, определенные генетические мутации , и экологические триггеры были связаны с заболеванием. [4] При болезни Паркинсона дофаминергические нейроны , которые вырабатывают нейромедиатор дофамин в мозге, медленно разрушаются и в конечном итоге могут умереть. При снижении уровня дофамина мозг не может нормально функционировать и вызывает аномальную мозговую активность, что в конечном итоге приводит к симптомам болезни Паркинсона. [5]
Существует два основных способа лечения болезни Паркинсона: либо путем замены дофамина, либо путем имитации его эффекта. [1]
Агонисты дофамина действуют непосредственно на рецепторы дофамина и имитируют эффект дофамина. [1] Агонисты дофамина имеют два подкласса: эрголиновые и неэрголиновые агонисты. Оба подкласса нацелены на рецепторы дофамина D 2 -типа. Типы агонистов эрголина - каберголин и бромокриптин , а примеры неэрголиновых агонистов - прамипексол , ропинирол и ротиготин . Агонисты эрголина в настоящее время используются гораздо реже из-за риска образования хрящей в клапанах сердца. [6] [7]
Депрессивные симптомы и расстройства распространены у пациентов с болезнью Паркинсона и могут влиять на качество их жизни. [8] Повышенная тревожность может усиливать симптомы болезни Паркинсона и поэтому необходима для лечения. Вместо обычных антидепрессантов при лечении депрессии было предложено лечение агонистами дофамина. [9] В основном считается, что агонисты дофамина помогают в лечении депрессивных симптомов и расстройств, облегчая двигательные осложнения, которые являются одним из основных симптомов болезни Паркинсона. Хотя предварительные данные клинических испытаний показали интересные результаты, дальнейшие исследования имеют решающее значение для установления антидепрессивных эффектов агонистов дофамина при лечении депрессивных симптомов и расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона. [8] [10]
Дофамин является пролактин-ингибирующим фактором (ПИФ), поскольку он снижает синтез и секрецию пролактин-рилизинг-факторов (ПРФ) через D2 - подобные рецепторы. [11] Вот почему агонисты дофамина являются терапией первой линии при гиперпролактинемии . [12] В основном для лечения используются производные эрголина, бромокриптин и каберголин . Исследования показывают, что эти агенты уменьшают размер пролактином , подавляя гиперсекрецию пролактина, что приводит к нормальной функции половых желез . [13]
Было проведено множество клинических испытаний для оценки использования агонистов дофамина для лечения синдрома беспокойных ног (СБН). СБН определяется сильным желанием двигаться и является дофаминозависимым расстройством. Симптомы СБН уменьшаются при использовании препаратов, которые стимулируют дофаминовые рецепторы и повышают уровень дофамина, таких как агонисты дофамина. [14]
Агонисты дофамина в основном используются для лечения болезни Паркинсона , а также гиперпролактинемии и синдрома беспокойных ног . [15] Побочные эффекты в основном собираются из исследований болезни Паркинсона, где агонисты дофамина обычно используются в качестве терапии первой линии с леводопой . [16]
Агонисты дофамина делятся на две подгруппы или классы препаратов: первое поколение и более новые агенты. Агонисты, полученные из эрголина, составляют первое поколение; более широко используемые сегодня — это неэрголиновые производные агенты. Агонисты, полученные из эрголина, как правило, менее селективны и, как правило, взаимодействуют с рецепторами, отличными от дофаминовых рецепторов, что может вызывать больше побочных эффектов. Бромокриптин , каберголин , перголид и лизурид являются примерами агонистов, полученных из эрголина. Неэрголиновые агонисты включают прамипексол , ропинирол , ротиготин , пирибедил и апоморфин . [1]
Наиболее распространенными побочными эффектами являются запор , тошнота и головные боли . Другие серьезные побочные эффекты — галлюцинации , периферические отеки , желудочно-кишечные язвы, легочный фиброз и психоз . [1] [16]
Агонисты дофамина связаны с проблемами с сердцем, побочными эффектами которых являются гипотония , инфаркт миокарда , застойная сердечная недостаточность, сердечный фиброз, перикардиальный выпот и тахикардия . [1] Установлен высокий риск клапанных заболеваний сердца в связи с агонистами, полученными из спорыньи, особенно у пожилых пациентов с гипертонией. [17]
В некоторых исследованиях сообщается, что почти 30% пациентов страдали от сонливости и приступов сна при использовании агонистов дофамина. Дневная сонливость, бессонница и другие нарушения сна также часто связаны с использованием этих препаратов. [1] [18] [19]
Расстройство контроля над импульсами , которое проявляется в таком поведении, как азартные игры, гиперсексуальность, компульсивный шопинг или переедание, может быть еще одним серьезным побочным эффектом агонистов дофамина. [15]
После длительного применения агонистов дофамина может возникнуть синдром отмены при прекращении приема препарата или снижении дозы. Возможны следующие побочные эффекты: тревога, панические атаки, дисфория , депрессия, возбуждение, раздражительность, суицидальные мысли, усталость, ортостатическая гипотензия , тошнота, рвота, потоотделение , генерализованная боль и тяга к наркотикам. У некоторых людей эти симптомы отмены кратковременны, и они полностью выздоравливают. У других может возникнуть затяжной синдром отмены с симптомами, сохраняющимися в течение месяцев или лет. [20]
Агонисты дофамина взаимодействуют с рядом препаратов , но мало доказательств того, что они взаимодействуют с другими препаратами для лечения болезни Паркинсона . В большинстве случаев нет причин не назначать препараты для лечения болезни Паркинсона совместно, но есть указания на то, что одновременное применение агонистов дофамина с L-ДОФА может вызвать психоз , и поэтому в этих случаях рекомендуется либо прекратить прием агонистов дофамина, либо уменьшить дозу L-ДОФА . Поскольку агонисты спорыньи-дофамина обладают антигипертензивными свойствами, разумно контролировать артериальное давление при использовании агонистов дофамина с антигипертензивными препаратами, чтобы убедиться, что у пациента не возникнет гипотония . Это включает в себя препарат силденафил , который обычно используется для лечения эректильной дисфункции , но также используется при легочной гипертензии . [21]
Существуют данные, которые предполагают, что поскольку агонисты дофамина спорыньи метаболизируются ферментом CYP3A4, концентрация повышается при использовании ингибиторов CYP3A4. Например, в одном исследовании бромокриптин принимался с ингибитором CYP3A4, и AUC (площадь под кривой) увеличилась на 268%. Ропинирол является агонистом дофамина, не полученным из спорыньи , и одновременное использование с ингибитором CYP1A2 может привести к более высокой концентрации ропинирола. При прекращении приема ингибитора CYP1A2 , если используются оба препарата, есть вероятность, что потребуется корректировка дозы ропинирола. Также имеются данные, что агонисты дофамина ингибируют различные ферменты CYP , и поэтому они могут ингибировать метаболизм определенных препаратов. [16]
Фармакокинетика — это изучение того, как лекарство перемещается по организму, включая четыре основных процесса: абсорбция, распределение, метаболизм и выведение. Абсорбция относится к тому, как лекарство попадает в кровоток после введения. Распределение описывает, как лекарство распространяется по тканям и органам организма. Метаболизм включает в себя расщепление лекарства, как правило, в печени. Наконец, экскреция — это то, как лекарство или его метаболиты выводятся из организма, часто через мочу или кал (Gibaldi & Perrier, 1982). [22]
Абсорбция пероральной дозы бромокриптина составляет приблизительно 28%; однако только 6% достигает системного кровотока в неизмененном виде из-за существенного эффекта первого прохождения . Бромокриптин достигает средних пиковых уровней в плазме примерно через 1–1,5 часа после однократного перорального приема . Препарат имеет высокую степень связывания с белками , в диапазоне от 90 до 96% связывается с сывороточным альбумином . Бромокриптин метаболизируется CYP3A4 и выводится в основном с калом через желчную секрецию. Метаболиты и исходные препараты в основном выводятся через печень , но также 6% через почки . Период полувыведения составляет 2–8 часов. [1]
Перголид имеет длительный период полураспада около 27 часов и достигает среднего пикового уровня в плазме примерно через 2–3 часа после однократного приема внутрь. Связывание с белками составляет 90%, и препарат в основном метаболизируется в печени с помощью CYP3A4 и CYP2D6 . Основной путь выведения — через почки. [1] [23]
Прамипексол достигает максимальной концентрации в плазме через 1–3 часа после приема дозы. Он примерно на 15% связан с белками плазмы, а метаболизм минимален. Прамипексол имеет длительный период полувыведения, около 27 часов. Препарат в основном выводится с мочой, около 90%, но также и с калом. [1]
Ропинирол быстро всасывается после однократного приема внутрь, достигая концентрации в плазме примерно через 1–2 часа. Период полувыведения составляет около 5–6 часов. Ропинирол интенсивно метаболизируется печенью, и исследования in vitro показывают, что фермент, участвующий в метаболизме ропинирола, — это CYP1A2 . [24]
Поскольку ротиготин является трансдермальным пластырем , он обеспечивает непрерывную доставку препарата в течение 24 часов. [25] Период его полувыведения составляет 3 часа, а связывание с белками составляет около 92% in vitro и 89,5% in vivo . Ротиготин интенсивно и быстро метаболизируется в печени и ферментами CYP. Препарат в основном выводится с мочой (71%), но также и с калом (23%). [1]
Рецепторы дофамина являются членами суперсемейства рецепторов, сопряженных с G-белком , с семью трансмембранными доменами. Рецепторы дофамина имеют пять подтипов, от D 1 до D 5 , подтипы можно разделить на два подкласса из-за их механизма действия на фермент аденилатциклазу , D 1 -подобные рецепторы (D 1 и D 5 ) и D 2 -подобные рецепторы (D 2 , D 3 и D 4 ). D 1 -подобные рецепторы в основном сопряжены с белками Gα s/olf и активируют аденилатциклазу, которая увеличивает внутриклеточные уровни цАМФ , они также активируют комплекс G βγ и канал Ca 2+ N-типа . D 2 -подобные рецепторы снижают внутриклеточные уровни вторичного мессенджера цАМФ путем ингибирования аденилатциклазы. [26] [27]
Бромокриптин — производное спорыньи, полусинтетическое. Бромокриптин — агонист рецепторов D2 и антагонист рецепторов D1 со связывающим сродством к рецепторам D2 клеток передней доли гипофиза, исключительно на лактотрофах. Бромокриптин стимулирует активность Na + , K + -АТФазы и/или повышение цитозольного Ca2 + и, следовательно, снижение пролактина, что приводит к отсутствию продукции цАМФ.
Прамипексол является высокоактивным неспорыньевым агонистом D 2 -подобных рецепторов с более высокой аффинностью связывания с рецепторами D 3 , чем с рецепторами D 2 или D 4 . Механизм действия прамипексола в основном неизвестен, считается, что он участвует в активации дофаминовых рецепторов в области мозга, где расположены полосатое тело и черная субстанция. Эта стимуляция дофаминовых рецепторов в полосатом теле может привести к лучшей двигательной активности. [28]
При работе с агонистами может быть чрезвычайно сложно подтвердить связь между структурой и биологической активностью. Агонисты вызывают ответы от живых тканей . Поэтому их активность зависит как от их эффективности активации рецепторов, так и от их сродства к связыванию с рецепторами. [29]
Многие молекулы не способны пересекать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Молекулы должны быть маленькими, неполярными и липофильными, чтобы пересечь его. Соединения без этих качеств должны иметь определенный транспортер, который может транспортировать их через ГЭБ. [30] Дофамин не может диффундировать через ГЭБ из-за катехольной группы, он слишком полярный и поэтому не может проникнуть в мозг. Катехольная группа представляет собой дигидроксибензольное кольцо .
Синтез дофамина состоит из трех стадий. Процесс синтеза начинается с аминокислоты, называемой L -тирозин . На второй стадии образуется L -ДОФА (леводопа) путем присоединения фенольной группы к бензольному кольцу L -тирозина. Образование L -ДОФА из L-тирозина катализируется ферментом тирозингидроксилазой. Третья стадия — образование дофамина путем удаления карбоксильной группы из L -ДОФА, катализируемое ферментом дофадекарбоксилазой. [31]
Леводопа также слишком полярна, чтобы преодолеть гематоэнцефалический барьер, но это аминокислота и у нее есть специализированный транспортер, называемый транспортером аминокислот L-типа или LAT-1 , который помогает ей диффундировать через барьер. [32]
Когда дофамин взаимодействует с АТФ, который является компонентом некоторых дофаминовых рецепторов, он имеет значительное предпочтение транс-конформации молекулы дофамина. Комплекс дофамин-АТФ стабилизируется водородными связями между гидроксилами катехола и пуриновыми азотами и электростатическими взаимодействиями между протонированной аммониевой группой дофамина и отрицательной фосфатной группой. Были идентифицированы два конформера дофамина как альфа- и бета-конформеры, в которых катехольное кольцо копланарно с плоскостью боковой цепи этиламина . Они существенны во взаимодействиях агониста и рецептора. [33]
Установлены центральные дофаминергические агонисты свойств полусинтетических производных эрголина лерготрила, перголида , бромокриптина и лисурида . Некоторые исследования показывают, что алкалоиды спорыньи обладают свойствами смешанных агонистов-антагонистов в отношении определенных пресинаптических и постсинаптических рецепторов. Nn- Пропильные группы (химическая формула: –CH 2 CH 2 CH 3 ) часто усиливают эффекты агонистов дофамина в производных эрголина.
(+)- энантиомер проявляет заметно сниженную активность, тогда как (-)-энантиомер обладает мощными свойствами агониста дофамина. [33]
Бромокриптин имеет структуру алкалоида спорыньи. Алкалоиды спорыньи делятся на 2 группы: аминокислотные алкалоиды спорыньи и аминные алкалоиды спорыньи, бромокриптин является частью первой группы. [34] Он содержит галоген брома в структуре спорыньи, что увеличивает сродство к D 2 -рецептору, но часто снижает эффективность. Сходство между структурой дофамина и эрголиновым кольцом в бромокриптине, вероятно, является причиной его действия на дофаминовые рецепторы. [35] Было показано, что он имеет одинаковое сродство к D 2 - и D 3 -рецептору и гораздо более низкое сродство к D 1 -рецептору. [36]
Неэрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов имеют более высокую аффинность связывания с дофаминовыми D 3 -рецепторами, чем с дофаминовыми D 2 -рецепторами. Эта аффинность связывания связана с гомологией рецепторов D 2 и D 3 , гомология между ними имеет высокую степень последовательности и наиболее близка в их трансмембранных доменах, где они разделяют около 75% аминокислот. [37]
Апоморфин имеет катехольный элемент и принадлежит к классу, называемому β-фенилэтиламинами , и его основные компоненты похожи на структуру дофамина. Эффект, который апоморфин оказывает на дофаминовые рецепторы, также может быть связан со сходством между его структурой и дофамином. [38] Это хиральная молекула и, таким образом, может быть получена как в форме R, так и в форме S, форма R является той, которая используется в терапии. Когда апоморфин взаимодействует с рецептором дофамина или АТФ на рецепторе, катехол и азот важны для стабилизации структуры с помощью водородных связей. Положение гидроксильных групп также важно, и было обнаружено, что моногидроксипроизводные менее эффективны, чем дигидроксигруппы. Существует ряд проблем со стабильностью, связанных с апоморфином, таких как окисление и рацемизация. [39]
Ротиготин является фенольным амином и, таким образом, имеет плохую пероральную биодоступность и быстрое выведение из организма. Поэтому он был разработан в виде трансдермального пластыря , в первую очередь, для предотвращения метаболизма первого прохода в печени. [40]
Примеры агонистов дофамина включают:
Некоторые из них, такие как фенолдопам , селективны для дофаминовых рецепторов D1 . [45]
Существует два класса препаратов , которые действуют как непрямые агонисты дофаминовых рецепторов: ингибиторы обратного захвата дофамина и агенты, высвобождающие дофамин . Они не считаются агонистами дофамина, поскольку не обладают специфической агонистической активностью в отношении дофаминовых рецепторов , но тем не менее они связаны. Непрямые агонисты назначаются при более широком спектре состояний, чем стандартные агонисты дофамина.
Наиболее часто назначаемые непрямые агонисты дофаминовых рецепторов включают:
Другие примеры включают в себя:
С конца 1960-х годов леводопа (L-ДОФА) использовалась для лечения болезни Паркинсона , но всегда велись споры о том, стоит ли лечение побочных эффектов . [47] Около 1970 года врачи начали использовать агонист дофамина апоморфин вместе с L-ДОФА, чтобы минимизировать побочные эффекты, вызванные L-ДОФА, агонисты дофамина связываются с рецептором дофамина в отсутствие дофамина. Апоморфин имел ограниченное применение, поскольку имел значительные побочные эффекты и трудности с введением. В 1974 году бромокриптин стал широко использоваться после того, как врачи обнаружили его преимущества при лечении болезни Паркинсона . [48] При совместном использовании двух классов препаратов есть возможность уменьшить количество L-ДОФА на 20-30% и, таким образом, свести к минимуму флуктуирующие двигательные реакции. [7] Агонисты дофамина часто используются у молодых людей в качестве монотерапии и в качестве начальной терапии вместо L-ДОФА. [7] Хотя важно знать, что между этими двумя препаратами существует взаимосвязь, если L-ДОФА не работает, агонисты дофамина также неэффективны. [1]
Ранние агонисты дофамина, такие как бромокриптин, были получены из спорыньи и активировали рецептор D2 . [ 7] Они вызывали серьезные побочные эффекты, такие как фиброз сердечных клапанов. Считается, что причина, по которой они вызывали такие побочные эффекты, заключается в том, что они активируют многие типы рецепторов. [1]
Из-за серьезных побочных эффектов агонистов дофамина, полученных из спорыньи, они, как правило, не используются в современной медицине и в основном были заброшены в пользу агонистов, не являющихся спорыньей, таких как прамипексол , ропинирол и ротиготин . Они не вызывают серьезных побочных эффектов, хотя распространенными побочными эффектами являются тошнота , отек и гипотония . У пациентов также наблюдались нарушения контроля импульсов, такие как чрезмерные траты , гиперсексуальность и азартные игры . [49]