Эпилепсия с умственной отсталостью у женщин, также известная как эпилепсия, связанная с геном PCDH19, или эпилептическая энцефалопатия, ранняя инфантильная, 9 ( EIEE9 ), представляет собой редкий тип эпилепсии , поражающий преимущественно женщин и характеризующийся кластерами коротких припадков, которые начинаются в младенчестве или возрасте. в раннем детстве и иногда сопровождается когнитивными нарушениями различной степени . [4] [5] [6] [7] Поразительная картина начала приступов в молодом возрасте, результаты генетического тестирования и лабораторных исследований, потенциальные задержки развития или регрессия развития и связанные с ними расстройства облегчают диагностику.
Национальные институты здравоохранения и исследования редких заболеваний характеризуют эпилепсию, связанную с геном PCDH19, как редкое заболевание. [8] Хотя официальные эпидемиологические данные недоступны, результаты диагностических обследований показывают, что примерно 1 из 10 девочек, у которых приступы начались в возрасте до пяти лет, могут иметь мутации PCDH19. [9] [10] [11]
Эпилепсия, связанная с геном PCDH19, представляет собой весьма вариабельный и редкий эпилептический синдром, характеризующийся ранним началом приступов с диапазоном от 4 до 60 месяцев и средним началом в 12,9 месяцев. [4] [5] [6] [7] Другие аспекты, такие как разная степень когнитивных нарушений, поведенческие и психиатрические проблемы, также распространены, но не являются существенными для диагностики эпилепсии, связанной с геном PCDH19. [4] [5] [6] [7] [12] [13] [14] [15] [16] [ чрезмерное цитирование ]
Эпилепсия, связанная с геном PCDH19, имеет несколько общих клинических особенностей с другими эпилептическими энцефалопатиями с ранним началом, такими как синдром Драве , генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (GEFS+), FIRES (синдром эпилепсии, связанной с фебрильной инфекцией), синдром Леннокса-Гасто или эпилепсия неизвестного происхождения. . [11] Однако заболевание имеет четкую эволюцию симптомов и связано со специфическими генетическими мутациями гена PCDH19. [11]
Отличительной чертой эпилепсии, связанной с геном PCDH19, являются кластерные приступы с ранним началом, которые часто вызывают приступы цианоза, которые начинаются в младенчестве или раннем детстве. [4] [5] [6] [7] Начало первой группы судорог обычно совпадает с лихорадкой ( фебрильные судороги ), однако последующие судороги могут быть фебрильными или афебрильными. [4] [5] [17] Группы приступов обычно представляют собой короткие приступы продолжительностью 1–5 минут, часто сопровождающиеся испуганными криками, наблюдаемыми у 63% девочек. [4] [5] [11] [15] [17] [18] [ чрезмерное цитирование ] Эти кластерные приступы могут возникать более 10 раз в день в течение нескольких дней с разным интервалом времени между кластерами приступов. [4] [11]
Со временем у детей с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, наблюдается тенденция к развитию нескольких типов приступов, включая фокальные , генерализованные тонико-клонические , тонические , атонические , миоклонусные и абсансные приступы . [15] [16] В небольшом исследовании 35 женщин с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, редкие эпизоды эпилептического статуса возникали примерно у 30% пациентов на раннем этапе заболевания. [18]
При эпилепсии, связанной с геном PCDH19, приступы часто не поддаются лечению, особенно в младенчестве и детстве. [11] [12] [18] Кроме того, судороги обычно характеризуются постоянством кластерных судорог с различной частотой. [11] [18] В исследовании 35 женщин с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, примерно у 30% из них в детстве (средний возраст 12 лет) приступы прекратились, однако у некоторых из них приступы продолжались и во взрослом возрасте. [18] В том же исследовании у нескольких пациентов все еще наблюдались рецидивирующие кластерные припадки, которые в детстве или раннем подростковом возрасте переросли в эпилептический статус . [18]
Помимо кластерных припадков с ранним началом и резистентностью к лечению, эпилепсия, связанная с геном PCDH19, обычно, но не всегда, связана с когнитивными и сенсорными нарушениями различной степени, а также психиатрическими и поведенческими проблемами. [4] [5] [6] [7] [11] [12] [13] [14] [15] [ чрезмерное цитирование ] По оценкам, от 60 до 75% женщин имеют когнитивный дефицит, варьирующийся от умственная отсталость от легкой до тяжелой степени, которая, по-видимому, не связана с частотой или тяжестью судорог. [6] [7] [11] [12] [13] [14] Развитие в детстве пациенток женского пола может идти по одному из трех направлений: задержка с рождения, которая сохраняется и во взрослом возрасте, нормальное развитие, а затем регресс или нормальное интеллектуальное развитие. [6] [11] Пока неясно, почему у некоторых людей наблюдается задержка интеллектуального развития, а у других наблюдается регресс с эпилепсией. [14] [19]
По данным исследования Мельбурнского университета, две трети пациентов с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, имеют пограничное интеллектуальное функционирование или умственную отсталость , в то время как одна треть имеет нормальный интеллект. [14] При эпилепсии, связанной с геном PCDH19, наблюдалась связь с депрессией , аутизмом , навязчивым и агрессивным поведением и другими расстройствами. [4] [5] [6] [7] [11] [12] [13] [14] [ чрезмерное цитирование ] Примерно 40-60% девочек с диагнозом мутация PCDH19 относятся к аутистическому спектру . [6] [13] [14] [17]
У многих из людей с мутациями гена PCDH19 также наблюдаются поведенческие и психологические проблемы, включая СДВГ , агрессию, обсессивно-компульсивное расстройство и тревогу. [6] [13] [14] [17] Могут наблюдаться и другие неврологические нарушения, в том числе нарушения сна, иктальное апноэ, двигательный дефицит, гипотония , задержка речи , проблемы сенсорной интеграции и дизавтономия . [6]
Исследование 2008 года выявило связь между геном PCDH19 и ранними приступами у женщин, а последующие исследования подтвердили эту связь. [14] [15] [19] [20]
Эпилепсия, связанная с геном PCDH19, может возникнуть как единичный случай в семье из-за ошибки de novo в репликации клеток или может передаваться по наследству. [11] [12] [13] В большой серии случаев, в которых было установлено наследование, половина мутаций PCDH19 возникла de novo, а половина была унаследована от здоровых отцов, у которых не было признаков судорог или когнитивных расстройств. . [11] [12] [13]
Мужчины и женщины могут передавать мутацию PCDH19, хотя у женщин, но не у мужчин, обычно, но не всегда, наблюдаются симптомы, которые могут быть очень легкими. У женщин с мутацией вероятность рождения детей-носителей составляет 50%. У мужчин есть 100%-ная вероятность передачи мутации дочери и 0%-ная вероятность передачи мутации сыну. [11] [12] [13] [14]
Хотя у мужчин обычно не наблюдается анамнеза, связанного с геном PCDH19, такого как кластерные судороги, в исследовании с участием четырех семей с мутациями гена PCDH19 5 отцов имели навязчивые и контролирующие тенденции. [14] Связь хромосомы Xq22.1 с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, у женщин была подтверждена во всех семьях. [14]
Характер наследования очень необычен: мужчины, несущие мутацию гена PCDH19 на единственной Х-хромосоме, обычно не страдают, за исключением редких случаев соматического мозаицизма . [11] [11] С другой стороны, примерно у 90% женщин, имеющих мутацию в одной из двух Х-хромосом, проявляются симптомы. [11] [12] [13] Было высказано предположение, что более частое возникновение PCDH19-эпилепсии у женщин может быть связано с инактивацией Х-хромосомы через гипотетический механизм, называемый клеточной интерференцией . [5] [11]
Исследование 2011 года выявило случаи, когда у пациентов была мутация PCDH19, а у их родителей — нет. Они обнаружили, что « гонадный мозаицизм » мутации PCDH19 у родителя является важным молекулярным механизмом, связанным с наследованием мутированного гена PCDH19. [5] [11] [21]
Ген PCDH19 расположен на длинном (q) плече Х-хромосомы в положении 22.1. [4] [9] [12] [15] Ген кодирует протокадгерин 19, трансмембранный белок кальций-зависимых молекул межклеточной адгезии, который сильно экспрессируется в нервной ткани, такой как гиппокамп, кора головного мозга, таламус и миндалевидное тело. [11] [12] [15] Протокадгерин 19, по-видимому, связан с синаптической передачей и формированием синаптических связей во время развития мозга. [12] [15]
Мутация в гене PCDH19 может привести к деформации белка протокадгерина 19, снижению его функции или его полному отсутствию. [12] Эта аномальная экспрессия протокадгерина 19 вызывает дефицит ГАМКергической передачи сигналов, вызывая возникновение судорог, начинающихся в первые годы жизни. [12]
Экспрессия мутации PCDH19 сильно варьируется: у некоторых людей заболевание остается неизменным, а у других наблюдается тяжелое заболевание. [5] Даже монозиготные близнецы с мутацией могут иметь различия в частоте припадков и степени когнитивных нарушений. [5]
В настоящее время ген PCDH19 является вторым наиболее клинически значимым геном в области эпилепсии; Второе по величине количество охарактеризованных на данный момент мутаций, связанных с эпилепсией, происходит в гене PCDH19. [4] [5] [15] [17] Ген SCN1A , связанный с синдромом Драве , является наиболее клинически значимым. [22] [23]
Эпилепсия, связанная с геном PCDH19, клинически основана на анамнезе пациентов и членов их семей, когнитивной и поведенческой нейропсихологической оценке, неврологическом обследовании, электроэнцефалограмме (ЭЭГ) и долгосрочном наблюдении. Диагноз подтверждается с помощью молекулярного тестирования на мутации PCDH19. [17] [22]
Тест особенно показан детям, у которых неоднократно наблюдались кластерные припадки. Его также рекомендуют пациентам с диагнозом GEFS+, а также когда судороги связаны с лихорадкой, инфекцией, регрессией, задержкой когнитивного развития или поведенческими проблемами. Тест обычно назначают неврологи . Диагностический тест можно провести путем взятия крови или слюны пациента и его ближайших родственников. Его анализируют в лабораториях, специализирующихся на генетическом тестировании . Генетическое тестирование может помочь в более точном диагнозе и понимании заболевания, может помочь в определении оптимального плана лечения, а в случае положительного результата тестирование родителей может определить, являются ли они носителями. [ нужна цитата ]
Из-за недавнего открытия эпилепсия, связанная с геном PCDH19, не имеет конкретной классификации согласно Международной лиге борьбы с эпилепсией .
Считается, что эпилепсия, связанная с геном PCDH19, развивается в результате дефицита гена кальций-зависимой клеточной адгезии PCDH19 (протокадгерин 19). [24] [nb 1] Ее причина и патофизиология (причина и механизмы возникновения повреждения) отличаются от других эпилепсий, хотя симптомы очень похожи на другие эпилептические синдромы, такие как генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (GEFS+), Драве синдром с отрицательным SCN1A , FIRES (синдром эпилепсии, связанной с фебрильной инфекцией), синдром Леннокса-Гасто или эпилепсия неясного генеза. [25]
Противоэпилептические препараты (ПЭП) используются в большинстве случаев для контроля судорог, однако эпилепсия, связанная с геном PCDH19, обычно связана с ранним развитием приступов, устойчивых к лекарствам. [9] [11] [16] Существующие данные подтверждают использование «рациональной полипрагмазии», которая заключается в поэтапном добавлении ПЭП до тех пор, пока у пациента не появится положительный ответ или не возникнут непереносимые побочные эффекты. [9] В целом, как и при других типах неконтролируемой эпилепсии, применение препаратов с разными механизмами действия оказывается более эффективным, чем комбинирование препаратов со схожим механизмом действия. [9]
Ни один из имеющихся в настоящее время на рынке ПЭП не был тщательно изучен при эпилепсии, связанной с геном PCDH19, и не существует установленной стратегии лечения девочек с диагнозом эпилепсия, связанная с геном PCDH19. [16] [22] Пациенты могут хорошо реагировать на лечение леветирацетамом , а в случаях лекарственной устойчивости — стирипентолом , который не одобрен в США, но доступен в рамках процесса IND расширенного доступа FDA. [5] [22] С возрастом судороги легче контролировать, особенно после второго десятилетия жизни. Однако некоторые публикации показали, что отмена лекарств во многом связана с рецидивом приступов. [26]
В больнице врачи следуют стандартному протоколу лечения судорог. Кластерные припадки обычно контролируются бензодиазепинами , такими как диазепам , мидазолам , лоразепам или клоназепам . Использование кислорода рекомендуется в США, но в Европе его рекомендуют только в случаях длительного эпилептического статуса. [27]
Национальный институт здравоохранения и исследований редких заболеваний характеризует эпилепсию, связанную с геном PCDH19, как редкое заболевание. [8] По определению, редкие заболевания — это заболевания, от которых страдают менее 200 000 человек в США. Поскольку мутация, связанная с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, была выявлена лишь недавно, в 2008 году, истинная частота заболевания в целом неизвестна. [12]
Хотя официальных эпидемиологических данных нет, результаты диагностического скрининга показывают, что примерно у 1 из 10 девочек, у которых приступы начались в возрасте до пяти лет, могут быть мутации гена PCDH19. [9] [10] [11] Кроме того, скрининг PCDH19 нескольких больших когорт женщин с эпилепсией, связанной с лихорадкой, с ранним началом привел к выявлению примерно 10% мутационно-положительных лиц. [11] [17] [22]
Джуберг и Хеллман первоначально описали это расстройство в 1971 году в «Журнале педиатрии» , где они сообщили о семье, в которой 15 родственниц, которые были родственниками либо сестрами, либо двоюродными сестрами по отцу, имели ранние приступы с когнитивными нарушениями. [4] [8] [16] В последующей рецензируемой литературе это расстройство было названо «эпилепсия и умственная отсталость, ограниченная женщинами» (EFMR), а позже названо EIEE9 или синдромом Юберга-Хеллмана. [4] [8] [ 12] Синдром в этой семье характеризовался возникновением детских судорог. У некоторых девочек наблюдалась регрессия в развитии с умственными отклонениями, которые варьировались от легких до глубоких. Заболевание имеет необычный тип наследования. У мужчин-носителей он считается Х-сцепленным доминантным. Женщины и мужчины с пораженным геном могут передавать заболевание. Мужчины имели нормальный фенотип . Было показано, что расстройство связано с мутациями через микросателлитные маркеры Xq22.[nb 4] [4]
Из-за очевидной ограниченности проявления этого заболевания у женщин, оно ускользало от генетического картирования до 1997 года, когда Райан и соавт. сопоставили ответственный ген с Х-хромосомой. [29]
Через одиннадцать лет после успеха Райана и др., в 2008 году, систематическое секвенирование экзонов Х-хромосомы в семи больших семьях с диагнозом EFMR выявило мутации гена PCDH19 как причину. Это привело к изменению описания EMFR как эпилепсии, связанной с геном PCDH19. [9] [13] [14] [17] [29] Открытие мутации гена PCDH19 привело к разработке генетического теста на эпилепсию, связанную с геном PCDH19. [ нужна цитата ]
В 2009 году Депьен и др. идентифицировали мужчину с соматическим мозаицизмом из-за делеции гена PCDH19 и судорожного расстройства, подобного Драве. [9] [11] [29] [30] [31] Результаты исследования Depienne et al. для выявления мутаций PCDH19 у пациентов с SCN1A-негативным синдромом Драве. [9] [11] [29] Это привело к появлению дополнительных сообщений о PCDH19-положительных пациентах, что расширило клинический спектр заболевания. [29] [30] [31]
Лица, осуществляющие уход за людьми, живущими с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, могут обращаться за поддержкой и информацией к различным ресурсам, включая Альянс PCDH19, Фонд милого синдрома и Insieme per la Ricerca PCDH19 - ONLUS (Италия). [ нужна цитата ]
Всемирная конференция PCDH19, организованная Insieme per la Ricerca PCDH19 - ONLUS, проводится раз в два года, в нечетные годы, в Риме, Италия. В разные годы в Сан-Франциско, Калифорния, проводится Профессиональный и семейный симпозиум по эпилепсии PCDH19. [ нужна цитата ]
В 2014 году был создан реестр PCDH19, который организован и финансируется Альянсом PCHD19, Бостонской детской больницей и Калифорнийским университетом в Сан-Франциско. [6] Международный день осведомленности о PCDH19 проводится ежегодно 9 ноября .
Реестр PCDH19 был создан Альянсом PCDH19, Бостонской детской больницей и Калифорнийским университетом в Сан-Франциско , чтобы обеспечить значимый ресурс пациентов с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, и лучше понять эпилепсию и поведенческие аспекты, связанные с мутацией. [6] [32]
Параллельные ассоциации, европейские семьи спонсируют фундаментальные и прикладные исследования австралийской команды, а также проводят исследования в других проектах с целью поиска лекарственного средства против эпилепсии PCDH19. [28]
Энн Подури и Алекс Ротенберг из Бостонской детской больницы в настоящее время проводят исследование эпилепсии, связанной с PCDH19, у рыбок данио. [32] [33] Исследование, финансируемое за счет грантов Фонда милого синдрома и Инновационного фонда президента Ричарда А. и Сьюзан Ф. Смит Бостонской детской больницы, надеется создать животную модель эпилепсии, связанной с геном PCDH19. которые затем можно использовать для скрининга потенциальных терапевтических средств и методов лечения. [32] [33]
Доктор Джек Пэрент и его исследовательская группа из Мичиганского университета в настоящее время проводят исследования, чтобы понять, как мутации гена PCHD19 приводят к нарушениям в развитии мозга. [34] [35] Исследование, финансируемое за счет гранта Фонда Cute Syndrome Foundation, направлено на перепрограммирование фибробластов субъектов с мутацией PCHD19 в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC), которые затем будут использоваться для создания нейронов, специфичных для пациента. в среде клеточной культуры. [34] [35] Исследователи стремятся выяснить, производят ли эти нейроны, специфичные для пациента, активность, подобную эпилептической, а также обнаружить механизм, лежащий в основе судорог и когнитивной дисфункции, связанных с мутациями PCDH19. [34] [35]
Фонд милого синдрома и Insieme per la Ricerca PCDH19 - ONLUS недавно предоставили двухлетний исследовательский грант докторам. Мария Пассафаро и Елена Баттальоли из Института неврологии CNR и Миланского университета соответственно. [35] [36] Исследователи планируют разгадать молекулярный механизм мутаций гена PCDH19. [35] [36] Предложение также включает использование пропуска экзонов AON, что станет первым применением этого метода при эпилепсии. [35] [36]
Параллельные ассоциации, европейские семьи спонсируют фундаментальные и прикладные исследования австралийской команды, а также проводят исследования в других проектах с целью поиска лекарственного средства против эпилепсии PCDH19. [37] [ нужны разъяснения ]
Предполагалось, что все энцефалопатии или когнитивные нарушения необратимы, однако эксперимент на мышах показал, что это не всегда так. [38] В этом эксперименте белок MECP2 был заблокирован; самцы умерли, а у самок развился синдром Ретта (судороги, когнитивные и психомоторные проблемы, проблемы с дыханием и т. д.). Когда исследователи изменили ситуацию и позволили белку MECP2 работать правильно, мыши выздоровели. [ необходимы разъяснения ] Это исследование произвело революцию в понимании генетических синдромов, которые проявляются неврологическими нарушениями или умственными нарушениями. [ нужна цитата ]
В феврале 2015 года компания Marinus Pharmaceuticals начала вторую фазу клинических испытаний для оценки безопасности и эффективности ганаксолона , синтетического аналога нейростероида аллопрегнанолона , для лечения неконтролируемых судорог у педиатрических женщин с эпилепсией, связанной с геном PCDH19. [39] [40] В исследовании примут участие до 10 педиатрических пациентов женского пола в возрасте от 2 до 10 лет с подтвержденной генетической мутацией PCDH19. [34] [35] [40] Первичной конечной точкой исследования является процентное изменение частоты приступов за 28 дней по сравнению с исходным уровнем. [39] [40]
Исследовательский центр эпилепсии и медицинский факультет Мельбурнского университета работают над созданием препарата для лечения этого заболевания. 26 мая 2011 года компания запатентовала метод диагностики и лечения эпилепсии, связанной с геном PCDH19. [41]