stringtranslate.com

Эпилепсия-умственная отсталость у женщин

Эпилепсия с умственной отсталостью у женщин, также известная как эпилепсия, связанная с геном PCDH19, или эпилептическая энцефалопатия, ранняя инфантильная, 9 ( EIEE9 ), представляет собой редкий тип эпилепсии , поражающий преимущественно женщин и характеризующийся кластерами коротких припадков, которые начинаются в младенчестве или возрасте. в раннем детстве и иногда сопровождается когнитивными нарушениями различной степени . [4] [5] [6] [7] Поразительная картина начала приступов в молодом возрасте, результаты генетического тестирования и лабораторных исследований, потенциальные задержки развития или регрессия развития и связанные с ними расстройства облегчают диагностику.

Национальные институты здравоохранения и исследования редких заболеваний характеризуют эпилепсию, связанную с геном PCDH19, как редкое заболевание. [8] Хотя официальные эпидемиологические данные недоступны, результаты диагностических обследований показывают, что примерно 1 из 10 девочек, у которых приступы начались в возрасте до пяти лет, могут иметь мутации PCDH19. [9] [10] [11]

Признаки и симптомы

Эпилепсия, связанная с геном PCDH19, представляет собой весьма вариабельный и редкий эпилептический синдром, характеризующийся ранним началом приступов с диапазоном от 4 до 60 месяцев и средним началом в 12,9 месяцев. [4] [5] [6] [7] Другие аспекты, такие как разная степень когнитивных нарушений, поведенческие и психиатрические проблемы, также распространены, но не являются существенными для диагностики эпилепсии, связанной с геном PCDH19. [4] [5] [6] [7] [12] [13] [14] [15] [16] [ чрезмерное цитирование ]

Эпилепсия, связанная с геном PCDH19, имеет несколько общих клинических особенностей с другими эпилептическими энцефалопатиями с ранним началом, такими как синдром Драве , генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (GEFS+), FIRES (синдром эпилепсии, связанной с фебрильной инфекцией), синдром Леннокса-Гасто или эпилепсия неизвестного происхождения. . [11] Однако заболевание имеет четкую эволюцию симптомов и связано со специфическими генетическими мутациями гена PCDH19. [11]

Судороги

Отличительной чертой эпилепсии, связанной с геном PCDH19, являются кластерные приступы с ранним началом, которые часто вызывают приступы цианоза, которые начинаются в младенчестве или раннем детстве. [4] [5] [6] [7] Начало первой группы судорог обычно совпадает с лихорадкой ( фебрильные судороги ), однако последующие судороги могут быть фебрильными или афебрильными. [4] [5] [17] Группы приступов обычно представляют собой короткие приступы продолжительностью 1–5 минут, часто сопровождающиеся испуганными криками, наблюдаемыми у 63% девочек. [4] [5] [11] [15] [17] [18] [ чрезмерное цитирование ] Эти кластерные приступы могут возникать более 10 раз в день в течение нескольких дней с разным интервалом времени между кластерами приступов. [4] [11]

Со временем у детей с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, наблюдается тенденция к развитию нескольких типов приступов, включая фокальные , генерализованные тонико-клонические , тонические , атонические , миоклонусные и абсансные приступы . [15] [16] В небольшом исследовании 35 женщин с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, редкие эпизоды эпилептического статуса возникали примерно у 30% пациентов на раннем этапе заболевания. [18]

При эпилепсии, связанной с геном PCDH19, приступы часто не поддаются лечению, особенно в младенчестве и детстве. [11] [12] [18] Кроме того, судороги обычно характеризуются постоянством кластерных судорог с различной частотой. [11] [18] В исследовании 35 женщин с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, примерно у 30% из них в детстве (средний возраст 12 лет) приступы прекратились, однако у некоторых из них приступы продолжались и во взрослом возрасте. [18] В том же исследовании у нескольких пациентов все еще наблюдались рецидивирующие кластерные припадки, которые в детстве или раннем подростковом возрасте переросли в эпилептический статус . [18]

Проблемы развития

Помимо кластерных припадков с ранним началом и резистентностью к лечению, эпилепсия, связанная с геном PCDH19, обычно, но не всегда, связана с когнитивными и сенсорными нарушениями различной степени, а также психиатрическими и поведенческими проблемами. [4] [5] [6] [7] [11] [12] [13] [14] [15] [ чрезмерное цитирование ] По оценкам, от 60 до 75% женщин имеют когнитивный дефицит, варьирующийся от умственная отсталость от легкой до тяжелой степени, которая, по-видимому, не связана с частотой или тяжестью судорог. [6] [7] [11] [12] [13] [14] Развитие в детстве пациенток женского пола может идти по одному из трех направлений: задержка с рождения, которая сохраняется и во взрослом возрасте, нормальное развитие, а затем регресс или нормальное интеллектуальное развитие. [6] [11] Пока неясно, почему у некоторых людей наблюдается задержка интеллектуального развития, а у других наблюдается регресс с эпилепсией. [14] [19]

По данным исследования Мельбурнского университета, две трети пациентов с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, имеют пограничное интеллектуальное функционирование или умственную отсталость , в то время как одна треть имеет нормальный интеллект. [14] При эпилепсии, связанной с геном PCDH19, наблюдалась связь с депрессией , аутизмом , навязчивым и агрессивным поведением и другими расстройствами. [4] [5] [6] [7] [11] [12] [13] [14] [ чрезмерное цитирование ] Примерно 40-60% девочек с диагнозом мутация PCDH19 относятся к аутистическому спектру . [6] [13] [14] [17]

У многих из людей с мутациями гена PCDH19 также наблюдаются поведенческие и психологические проблемы, включая СДВГ , агрессию, обсессивно-компульсивное расстройство и тревогу. [6] [13] [14] [17] Могут наблюдаться и другие неврологические нарушения, в том числе нарушения сна, иктальное апноэ, двигательный дефицит, гипотония , задержка речи , проблемы сенсорной интеграции и дизавтономия . [6]

Причины

Исследование 2008 года выявило связь между геном PCDH19 и ранними приступами у женщин, а последующие исследования подтвердили эту связь. [14] [15] [19] [20]

Эпилепсия, связанная с геном PCDH19, может возникнуть как единичный случай в семье из-за ошибки de novo в репликации клеток или может передаваться по наследству. [11] [12] [13] В большой серии случаев, в которых было установлено наследование, половина мутаций PCDH19 возникла de novo, а половина была унаследована от здоровых отцов, у которых не было признаков судорог или когнитивных расстройств. . [11] [12] [13]

Мужчины и женщины могут передавать мутацию PCDH19, хотя у женщин, но не у мужчин, обычно, но не всегда, наблюдаются симптомы, которые могут быть очень легкими. У женщин с мутацией вероятность рождения детей-носителей составляет 50%. У мужчин есть 100%-ная вероятность передачи мутации дочери и 0%-ная вероятность передачи мутации сыну. [11] [12] [13] [14]

Хотя у мужчин обычно не наблюдается анамнеза, связанного с геном PCDH19, такого как кластерные судороги, в исследовании с участием четырех семей с мутациями гена PCDH19 5 отцов имели навязчивые и контролирующие тенденции. [14] Связь хромосомы Xq22.1 с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, у женщин была подтверждена во всех семьях. [14]

Характер наследования очень необычен: мужчины, несущие мутацию гена PCDH19 на единственной Х-хромосоме, обычно не страдают, за исключением редких случаев соматического мозаицизма . [11] [11] С другой стороны, примерно у 90% женщин, имеющих мутацию в одной из двух Х-хромосом, проявляются симптомы. [11] [12] [13] Было высказано предположение, что более частое возникновение PCDH19-эпилепсии у женщин может быть связано с инактивацией Х-хромосомы через гипотетический механизм, называемый клеточной интерференцией . [5] [11]

Исследование 2011 года выявило случаи, когда у пациентов была мутация PCDH19, а у их родителей — нет. Они обнаружили, что « гонадный мозаицизм » мутации PCDH19 у родителя является важным молекулярным механизмом, связанным с наследованием мутированного гена PCDH19. [5] [11] [21]

Генетика

Ген PCDH19 расположен на длинном (q) плече Х-хромосомы в положении 22.1. [4] [9] [12] [15] Ген кодирует протокадгерин 19, трансмембранный белок кальций-зависимых молекул межклеточной адгезии, который сильно экспрессируется в нервной ткани, такой как гиппокамп, кора головного мозга, таламус и миндалевидное тело. [11] [12] [15] Протокадгерин 19, по-видимому, связан с синаптической передачей и формированием синаптических связей во время развития мозга. [12] [15]

Мутация в гене PCDH19 может привести к деформации белка протокадгерина 19, снижению его функции или его полному отсутствию. [12] Эта аномальная экспрессия протокадгерина 19 вызывает дефицит ГАМКергической передачи сигналов, вызывая возникновение судорог, начинающихся в первые годы жизни. [12]

Экспрессия мутации PCDH19 сильно варьируется: у некоторых людей заболевание остается неизменным, а у других наблюдается тяжелое заболевание. [5] Даже монозиготные близнецы с мутацией могут иметь различия в частоте припадков и степени когнитивных нарушений. [5]

В настоящее время ген PCDH19 является вторым наиболее клинически значимым геном в области эпилепсии; Второе по величине количество охарактеризованных на данный момент мутаций, связанных с эпилепсией, происходит в гене PCDH19. [4] [5] [15] [17] Ген SCN1A , связанный с синдромом Драве , является наиболее клинически значимым. [22] [23]

Диагностика

Эпилепсия, связанная с геном PCDH19, клинически основана на анамнезе пациентов и членов их семей, когнитивной и поведенческой нейропсихологической оценке, неврологическом обследовании, электроэнцефалограмме (ЭЭГ) и долгосрочном наблюдении. Диагноз подтверждается с помощью молекулярного тестирования на мутации PCDH19. [17] [22]

Диагностический тест

Тест особенно показан детям, у которых неоднократно наблюдались кластерные припадки. Его также рекомендуют пациентам с диагнозом GEFS+, а также когда судороги связаны с лихорадкой, инфекцией, регрессией, задержкой когнитивного развития или поведенческими проблемами. Тест обычно назначают неврологи . Диагностический тест можно провести путем взятия крови или слюны пациента и его ближайших родственников. Его анализируют в лабораториях, специализирующихся на генетическом тестировании . Генетическое тестирование может помочь в более точном диагнозе и понимании заболевания, может помочь в определении оптимального плана лечения, а в случае положительного результата тестирование родителей может определить, являются ли они носителями. [ нужна цитата ]

Классификация

Из-за недавнего открытия эпилепсия, связанная с геном PCDH19, не имеет конкретной классификации согласно Международной лиге борьбы с эпилепсией .

Считается, что эпилепсия, связанная с геном PCDH19, развивается в результате дефицита гена кальций-зависимой клеточной адгезии PCDH19 (протокадгерин 19). [24] [nb 1] Ее причина и патофизиология (причина и механизмы возникновения повреждения) отличаются от других эпилепсий, хотя симптомы очень похожи на другие эпилептические синдромы, такие как генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (GEFS+), Драве синдром с отрицательным SCN1A , FIRES (синдром эпилепсии, связанной с фебрильной инфекцией), синдром Леннокса-Гасто или эпилепсия неясного генеза. [25]

Уход

Медикамент

Противоэпилептические препараты (ПЭП) используются в большинстве случаев для контроля судорог, однако эпилепсия, связанная с геном PCDH19, обычно связана с ранним развитием приступов, устойчивых к лекарствам. [9] [11] [16] Существующие данные подтверждают использование «рациональной полипрагмазии», которая заключается в поэтапном добавлении ПЭП до тех пор, пока у пациента не появится положительный ответ или не возникнут непереносимые побочные эффекты. [9] В целом, как и при других типах неконтролируемой эпилепсии, применение препаратов с разными механизмами действия оказывается более эффективным, чем комбинирование препаратов со схожим механизмом действия. [9]

Ни один из имеющихся в настоящее время на рынке ПЭП не был тщательно изучен при эпилепсии, связанной с геном PCDH19, и не существует установленной стратегии лечения девочек с диагнозом эпилепсия, связанная с геном PCDH19. [16] [22] Пациенты могут хорошо реагировать на лечение леветирацетамом , а в случаях лекарственной устойчивости — стирипентолом , который не одобрен в США, но доступен в рамках процесса IND расширенного доступа FDA. [5] [22] С возрастом судороги легче контролировать, особенно после второго десятилетия жизни. Однако некоторые публикации показали, что отмена лекарств во многом связана с рецидивом приступов. [26]

Неотложная помощь

В больнице врачи следуют стандартному протоколу лечения судорог. Кластерные припадки обычно контролируются бензодиазепинами , такими как диазепам , мидазолам , лоразепам или клоназепам . Использование кислорода рекомендуется в США, но в Европе его рекомендуют только в случаях длительного эпилептического статуса. [27]

Эпидемиология

Согласно данным, собранным к 2020 году, PCDH19 (оранжевый) вошел в число шести генов, наиболее вовлеченных в генетическую эпилепсию. Из обзора Джованни Баттисты Дель'Изола и др., 2021 г. [28]

Национальный институт здравоохранения и исследований редких заболеваний характеризует эпилепсию, связанную с геном PCDH19, как редкое заболевание. [8] По определению, редкие заболевания — это заболевания, от которых страдают менее 200 000 человек в США. Поскольку мутация, связанная с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, была выявлена ​​лишь недавно, в 2008 году, истинная частота заболевания в целом неизвестна. [12]

Хотя официальных эпидемиологических данных нет, результаты диагностического скрининга показывают, что примерно у 1 из 10 девочек, у которых приступы начались в возрасте до пяти лет, могут быть мутации гена PCDH19. [9] [10] [11] Кроме того, скрининг PCDH19 нескольких больших когорт женщин с эпилепсией, связанной с лихорадкой, с ранним началом привел к выявлению примерно 10% мутационно-положительных лиц. [11] [17] [22]

История

Джуберг и Хеллман первоначально описали это расстройство в 1971 году в «Журнале педиатрии» , где они сообщили о семье, в которой 15 родственниц, которые были родственниками либо сестрами, либо двоюродными сестрами по отцу, имели ранние приступы с когнитивными нарушениями. [4] [8] [16] В последующей рецензируемой литературе это расстройство было названо «эпилепсия и умственная отсталость, ограниченная женщинами» (EFMR), а позже названо EIEE9 или синдромом Юберга-Хеллмана. [4] [8] [ 12] Синдром в этой семье характеризовался возникновением детских судорог. У некоторых девочек наблюдалась регрессия в развитии с умственными отклонениями, которые варьировались от легких до глубоких. Заболевание имеет необычный тип наследования. У мужчин-носителей он считается Х-сцепленным доминантным. Женщины и мужчины с пораженным геном могут передавать заболевание. Мужчины имели нормальный фенотип . Было показано, что расстройство связано с мутациями через микросателлитные маркеры Xq22.[nb 4] [4]

Из-за очевидной ограниченности проявления этого заболевания у женщин, оно ускользало от генетического картирования до 1997 года, когда Райан и соавт. сопоставили ответственный ген с Х-хромосомой. [29]

Через одиннадцать лет после успеха Райана и др., в 2008 году, систематическое секвенирование экзонов Х-хромосомы в семи больших семьях с диагнозом EFMR выявило мутации гена PCDH19 как причину. Это привело к изменению описания EMFR как эпилепсии, связанной с геном PCDH19. [9] [13] [14] [17] [29] Открытие мутации гена PCDH19 привело к разработке генетического теста на эпилепсию, связанную с геном PCDH19. [ нужна цитата ]

В 2009 году Депьен и др. идентифицировали мужчину с соматическим мозаицизмом из-за делеции гена PCDH19 и судорожного расстройства, подобного Драве. [9] [11] [29] [30] [31] Результаты исследования Depienne et al. для выявления мутаций PCDH19 у пациентов с SCN1A-негативным синдромом Драве. [9] [11] [29] Это привело к появлению дополнительных сообщений о PCDH19-положительных пациентах, что расширило клинический спектр заболевания. [29] [30] [31]

Общество и культура

Лица, осуществляющие уход за людьми, живущими с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, могут обращаться за поддержкой и информацией к различным ресурсам, включая Альянс PCDH19, Фонд милого синдрома и Insieme per la Ricerca PCDH19 - ONLUS (Италия). [ нужна цитата ]

Всемирная конференция PCDH19, организованная Insieme per la Ricerca PCDH19 - ONLUS, проводится раз в два года, в нечетные годы, в Риме, Италия. В разные годы в Сан-Франциско, Калифорния, проводится Профессиональный и семейный симпозиум по эпилепсии PCDH19. [ нужна цитата ]

В 2014 году был создан реестр PCDH19, который организован и финансируется Альянсом PCHD19, Бостонской детской больницей и Калифорнийским университетом в Сан-Франциско. [6] Международный день осведомленности о PCDH19 проводится ежегодно 9 ноября .

Исследовать

Реестр

Реестр PCDH19 был создан Альянсом PCDH19, Бостонской детской больницей и Калифорнийским университетом в Сан-Франциско , чтобы обеспечить значимый ресурс пациентов с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, и лучше понять эпилепсию и поведенческие аспекты, связанные с мутацией. [6] [32]

Параллельные ассоциации, европейские семьи спонсируют фундаментальные и прикладные исследования австралийской команды, а также проводят исследования в других проектах с целью поиска лекарственного средства против эпилепсии PCDH19. [28]

Фундаментальные исследования

Энн Подури и Алекс Ротенберг из Бостонской детской больницы в настоящее время проводят исследование эпилепсии, связанной с PCDH19, у рыбок данио. [32] [33] Исследование, финансируемое за счет грантов Фонда милого синдрома и Инновационного фонда президента Ричарда А. и Сьюзан Ф. Смит Бостонской детской больницы, надеется создать животную модель эпилепсии, связанной с геном PCDH19. которые затем можно использовать для скрининга потенциальных терапевтических средств и методов лечения. [32] [33]

Доктор Джек Пэрент и его исследовательская группа из Мичиганского университета в настоящее время проводят исследования, чтобы понять, как мутации гена PCHD19 приводят к нарушениям в развитии мозга. [34] [35] Исследование, финансируемое за счет гранта Фонда Cute Syndrome Foundation, направлено на перепрограммирование фибробластов субъектов с мутацией PCHD19 в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC), которые затем будут использоваться для создания нейронов, специфичных для пациента. в среде клеточной культуры. [34] [35] Исследователи стремятся выяснить, производят ли эти нейроны, специфичные для пациента, активность, подобную эпилептической, а также обнаружить механизм, лежащий в основе судорог и когнитивной дисфункции, связанных с мутациями PCDH19. [34] [35]

Фонд милого синдрома и Insieme per la Ricerca PCDH19 - ONLUS недавно предоставили двухлетний исследовательский грант докторам. Мария Пассафаро и Елена Баттальоли из Института неврологии CNR и Миланского университета соответственно. [35] [36] Исследователи планируют разгадать молекулярный механизм мутаций гена PCDH19. [35] [36] Предложение также включает использование пропуска экзонов AON, что станет первым применением этого метода при эпилепсии. [35] [36]

Параллельные ассоциации, европейские семьи спонсируют фундаментальные и прикладные исследования австралийской команды, а также проводят исследования в других проектах с целью поиска лекарственного средства против эпилепсии PCDH19. [37] [ нужны разъяснения ]

Генная терапия

Предполагалось, что все энцефалопатии или когнитивные нарушения необратимы, однако эксперимент на мышах показал, что это не всегда так. [38] В этом эксперименте белок MECP2 был заблокирован; самцы умерли, а у самок развился синдром Ретта (судороги, когнитивные и психомоторные проблемы, проблемы с дыханием и т. д.). Когда исследователи изменили ситуацию и позволили белку MECP2 работать правильно, мыши выздоровели. [ необходимы разъяснения ] Это исследование произвело революцию в понимании генетических синдромов, которые проявляются неврологическими нарушениями или умственными нарушениями. [ нужна цитата ]

Терапия

В феврале 2015 года компания Marinus Pharmaceuticals начала вторую фазу клинических испытаний для оценки безопасности и эффективности ганаксолона , синтетического аналога нейростероида аллопрегнанолона , для лечения неконтролируемых судорог у педиатрических женщин с эпилепсией, связанной с геном PCDH19. [39] [40] В исследовании примут участие до 10 педиатрических пациентов женского пола в возрасте от 2 до 10 лет с подтвержденной генетической мутацией PCDH19. [34] [35] [40] Первичной конечной точкой исследования является процентное изменение частоты приступов за 28 дней по сравнению с исходным уровнем. [39] [40]

Исследовательский центр эпилепсии и медицинский факультет Мельбурнского университета работают над созданием препарата для лечения этого заболевания. 26 мая 2011 года компания запатентовала метод диагностики и лечения эпилепсии, связанной с геном PCDH19. [41]

Примечания

  1. ^ Клеточная адгезия опосредуется белками клеточной поверхности.

Рекомендации

  1. ^ аб Стивенсон Р.Э., Холден К.Р., Роджерс Р.К., Шварц CE (май 2012 г.). «Судороги и Х-сцепленная умственная отсталость». Европейский журнал медицинской генетики . 55 (5): 307–12. дои :10.1016/j.ejmg.2012.01.017. ПМЦ  3531238 . ПМИД  22377486.
  2. ^ Кэрол Перес-Иратчета; Пер Борк; Мигель А. Андраде. «База данных Genes2Diseases». Архивировано из оригинала 02 декабря 2013 г. Проверено 22 ноября 2013 г.
  3. ^ «Запись - № 300088 - Энцефалопатия развития и эпилепсия 9; DEE9 - OMIM» . omim.org .
  4. ^ abcdefghijklm Депьен, С; ЛеЖерн, Э (2012). «Детская эпилептическая энцефалопатия, связанная с PCDH19: необычное Х-сцепленное наследственное заболевание». Человеческая мутация . 33 (4): 627–634. дои : 10.1002/humu.22029. PMID  22267240. S2CID  40463330.
  5. ^ abcdefghijklmn Хигураши, Н.; Накамура, М.; Сугай, М.; Офу, М.; Сакаучи, М.; Сугавара, Ю.; Накамура, К.; Като, М.; Усуи, Д.; Могами, Ю.; Фудзивара, Ю.; Ито, Т.; Икеда, Х.; Имаи, К.; Такахаши, Ю.; Нукуи, М.; Иноуэ, Т.; Окадзаки, С.; Кирино, Т.; Томоно, Ю.; Иноуэ, Т.; Такано, К.; Симакава, С.; Хиросе, С. (2013). «Ограниченная женская эпилепсия, связанная с PCDH19: дополнительная информация о ранних клинических особенностях и терапевтической эффективности». Исследования эпилепсии . 106 (1–2): 191–199. doi :10.1016/j.eplepsyres.2013.04.005. PMID  23712037. S2CID  20561773.
  6. ^ abcdefghijklm "Альянс PCDH19" . Проверено 22 августа 2016 г.
  7. ^ abcdefg Specchio, Н; Марини, К; Терраччано, А (2011). «Спектр фенотипов у пациенток с эпилепсией, обусловленной мутациями протокадгерина 19». Эпилепсия . 52 (7): 1251–1257. дои : 10.1111/j.1528-1167.2011.03063.x . ПМИД  21480887.
  8. ^ abcd «Ограниченная женская эпилепсия, связанная с PCDH19 | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Проверено 22 августа 2016 г.
  9. ^ abcdefghi Депьен, Кристель; Бутейллер, Дельфин; Керен, Борис; Шере, Эммануэль; Пуарье, Карин; Труйар, Ориана; Беньяхия, Бая; Келин, Хлоя; Карпентье, Вассила (13 февраля 2009 г.). «Спорадическая детская эпилептическая энцефалопатия, вызванная мутациями PCDH19, напоминает синдром Драве, но в основном поражает женщин». ПЛОС Генет . 5 (2): e1000381. дои : 10.1371/journal.pgen.1000381 . ISSN  1553-7404. ПМЦ 2633044 . ПМИД  19214208. 
  10. ^ ab Depienne C, Trouillard O, Bouteiller D, Gourfinkel-An I, Poirier K, Rivier F и др. (январь 2011 г.). «Мутации и делеции PCDH19 являются причиной различных семейных или изолированных эпилепсий у женщин». Человеческая мутация . 32 (1): E1959–75. дои : 10.1002/humu.21373. ПМК 3033517 . ПМИД  21053371. 
  11. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwx Джонстон, Майкл (2016). Нейробиология болезней . Издательство Оксфордского университета. стр. 307–309. ISBN 978-0199937844.
  12. ^ abcdefghijklmnop Диббенс, LM; Тарпи, PS (июнь 2008 г.). «Х-сцепленные мутации протокадгерина 19 вызывают ограниченную эпилепсию и когнитивные нарушения у женщин». Природная генетика . 40 (6): 776–781. дои : 10.1038/ng.149. ПМК 2756413 . ПМИД  18469813. 
  13. ^ abcdefghijk Депьен, Кристель; Гурфинкель-Ан, Изабель; Баулак, Стефани; ЛеГерн, Эрик (1 января 2012 г.). Ноэбельс, Джеффри Л.; Аволи, Массимо; Рогавски, Майкл А.; Олсен, Ричард В.; Дельгадо-Эскуэта, Антонио В. (ред.). Гены при детских эпилептических энцефалопатиях (4-е изд.). Бетесда (Мэриленд): Национальный центр биотехнологической информации (США). ПМИД  22787626.
  14. ^ abcdefghijklm Шеффер, Ингрид; и другие. (2008). «Эпилепсия и умственная отсталость, характерная только для женщин: недостаточно распознанное расстройство». Мозг . 131 (4): 918–927. дои : 10.1093/brain/awm338 . ПМИД  18234694.
  15. ^ abcdefghi Каппеллетти, Симона; Спеккио, Никола; Моаверо, Ромина; Терраччано, Алессандра; Тривизано, Марина; Понтрелли, Джузеппе; Джентиле, Симонетта; Виджевано, Федерико; Кусмай, Рафаэлла (2015). «Когнитивное развитие у женщин с эпилепсией, связанной с геном PCDH19». Эпилепсия и поведение . 42 : 36–40. дои : 10.1016/j.yebeh.2014.10.019. PMID  25499160. S2CID  13227576.
  16. ^ abcde Нордли-младший, Дуглас (2016). Детская эпилепсия Пеллока: диагностика и терапия . Издательская компания Спрингер. п. 386. ИСБН 978-1617052439.
  17. ^ abcdefgh Марини С, Мей Д, Пармеджани Л, Норчи В, Каладо Е, Феррари А, Морейра А, Пизано Т, Спеккио Н, Виджевано Ф, Батталья Д, Геррини Р (август 2010 г.). «Мутации протокадгерина 19 у девочек с детской эпилепсией». Неврология . 75 (7): 646–53. doi : 10.1212/WNL.0b013e3181ed9e67. PMID  20713952. S2CID  40368257.
  18. ^ abcdef Марини С, Дарра Ф, Спеккио Н, Мей Д, Терраччано А, Пармеджиани Л и др. (декабрь 2012 г.). «Фокальные припадки с аффективными симптомами являются основным признаком эпилепсии, связанной с геном PCDH19». Эпилепсия . 53 (12): 2111–9. дои : 10.1111/j.1528-1167.2012.03649.x. hdl : 11365/1000813 . ISSN  1528-1167. PMID  22946748. S2CID  8071244.
  19. ^ аб Марини К.; и другие. (29 июня 2010 г.). Фокальная эпилепсия с инфантильным началом и эпилептические энцефалопатии, связанные с мутациями гена PCDH19: новые мутации de novo и семейные мутации . 9-й Европейский конгресс по эпилептологии. Том. 51. стр. 1–189. дои : 10.1111/j.1528-1167.2010.02658.x. hdl : 11446/404 . ПМИД  20590792.
  20. ^ Спеккио, Н. (1 августа 2011 г.). «Бурная эпилепсия у девочек с мутациями протокадгерина De Novo 19». Эпилепсия . 52 : 4–22. дои : 10.1111/j.1528-1167.2011.03206.x . ISSN  1528-1167.
  21. ^ Диббенс, LM; Книн, Р.; Бэйли, Массачусетс; Херон, ЮВ; Арсов Т.; Дамиано, Дж.А.; Десаи, Т.; Гиббс, Дж.; Маккензи, Ф. (26 апреля 2011 г.). «Риск рецидива эпилепсии и умственной отсталости у женщин из-за родительского мозаицизма мутаций PCDH19». Неврология . 76 (17): 1514–1519. дои : 10.1212/WNL.0b013e318217e7b6. ISSN  0028-3878. PMID  21519002. S2CID  25105085.
  22. ^ abcde Миллер, Ян О.; Сотеро де Менезеш, Марсио А. (1 января 1993 г.). «Судороги SCN1A». В Пагоне, Роберта А.; Адам, Маргарет П.; Ардингер, Холли Х.; Уоллес, Стефани Э.; Амемия, Энн; Бин, Лора Дж. Х.; Берд, Томас Д.; Фонг, Чин-То; Меффорд, Хизер С. (ред.). Судорожные расстройства, связанные с SCN1A. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД  20301494.
  23. ^ Сугавара, Такаши; Цурубучи, Юджи; Агарвала, Кишан Лал; Ито, Масатоши; Фукума, Горю; Мазаки-Миядзаки, Эми; Нагафудзи, Хироши; Нода, Масахару; Имото, Кейджи (22 мая 2001 г.). «Миссенс-мутация гена субъединицы αII канала Na+ Nav1.2 у пациента с фебрильными и афебрильными судорогами вызывает дисфункцию канала». Труды Национальной академии наук . 98 (11): 6384–6389. Бибкод : 2001PNAS...98.6384S. дои : 10.1073/pnas.111065098 . ISSN  0027-8424. ПМЦ 33477 . ПМИД  11371648. 
  24. ^ «Ген PCDH19». Генетический домашний справочник . Архивировано из оригинала 5 июля 2013 года . Проверено 30 декабря 2011 г.
  25. ^ Никола Спеккио; Люсия Фуско; Федерико Виджевано (ноябрь 2011 г.). «Эпилепсия с острым началом, вызванная лихорадкой, имитирующей синдром эпилепсии, связанной с фебрильной инфекцией FIRES: роль мутации гена протокадгерина 19 (PCDH19)». Эпилепсия . 52 (11): с172–е175. дои : 10.1111/j.1528-1167.2011.03193.x . PMID  21777234. S2CID  35858941.
  26. ^ Аледо-Серрано, Анхель; Сир Теодоро дель; Хиль-Нагель, Антонио (05.06.2020). «Отмена противосудорожных препаратов у пациентов без приступов с эпилепсией, связанной с PCDH19: многонациональное когортное исследование». Изъятие: Европейский журнал эпилепсии . 80 : 259–261. дои : 10.1016/j.seizure.2020.06.007 . ISSN  1059-1311. PMID  32682289. S2CID  219559784.
  27. ^ «Эпилепсия и припадки: надежда через исследования». www.ninds.nih.gov . Архивировано из оригинала 27 июля 2016 г. Проверено 22 августа 2016 г.
  28. ^ Делл'Изола ГБ, Винти В., Фатторуссо А, Таскини Дж., Менкарони Э., Ди Кара Г., Стриано П., Верротти А. (2021). «Широкий клинический спектр эпилепсии, связанной с мутацией гена протокадгерина 19». Границы в неврологии . 12 : 780053. doi : 10.3389/fneur.2021.780053 . ПМЦ 8801579 . ПМИД  35111125. 
  29. ^ abcde Тан, Чуан; Шард, Хлоя; Раньери, Энцо; Хайнс, Ким; Фам, Дуйен Х.; Лич, Дамиан; Бьюкенен, Грант; Корбетт, Марк; Шубридж, Шерил (15 сентября 2015 г.). «Мутации протокадгерина 19 при женской эпилепсии (PCDH19-FE) приводят к дефициту аллопрегнанолона». Молекулярная генетика человека . 24 (18): 5250–5259. дои : 10.1093/hmg/ddv245 . ISSN  0964-6906. ПМИД  26123493.
  30. ^ аб Терраччано, Алессандра; Тривизано, Марина; Кусмай, Рафаэлла; Де Пальма, Лука; Фуско, Люсия; Компаньуччи, Клаудия; Бертини, Энрико; Виджевано, Федерико; Спеккио, Никола (01 марта 2016 г.). «Эпилепсия, связанная с PCDH19, у двух мозаичных пациентов мужского пола». Эпилепсия . 57 (3): e51–e55. дои : 10.1111/epi.13295 . ISSN  1528-1167. ПМИД  26765483.
  31. ^ аб Тиффо, Изабель; Фэрроу, Эмили; Смит, Лори; Лоури, Дженнифер; Зеллмер, Ли; Блэк, Бенджамин; Абдельмойти, Ахмед; Миллер, Нил; Соден, Сара (01 июня 2016 г.). «Эпилептическая энцефалопатия, связанная с PCDH19, в мужской мозаике усеченного варианта». Американский журнал медицинской генетики, часть A. 170 (6): 1585–1589. doi : 10.1002/ajmg.a.37617. ISSN  1552-4833. PMID  27016041. S2CID  36753614.
  32. ^ abc «Программа генетики эпилепсии | Исследования и инновации». www.childrenshospital.org . Проверено 22 августа 2016 г.
  33. ^ ab «Исследование PCDH19 и SCN8A, финансируемое синдромом милости» . Фонд Cute Syndrome: финансирование исследований эпилепсии PCDH19 и эпилепсии SCN8A . Проверено 22 августа 2016 г.
  34. ^ abcd «Исследования - Альянс PCDH19». Альянс PCDH19 . Проверено 22 августа 2016 г.
  35. ^ abcdefg «Новости об эпилепсии PCDH19 и эпилепсии SCN8A и Фонде милого синдрома» . Фонд Cute Syndrome: финансирование исследований эпилепсии PCDH19 и эпилепсии SCN8A . Проверено 22 августа 2016 г.
  36. ^ abc "Insieme per la Ricerca PCDH19 - ONLUS" . www.pcdh19research.org . Архивировано из оригинала 26 июля 2016 г. Проверено 22 августа 2016 г.
  37. ^ Ассоциация PCDH19 "Insieme per la Ricerca PCDH19"
  38. ^ Гай, Джеки; Ган, Цзян; Селфридж, Джим; Кобб, Стюарт; Берд, Адриан (23 февраля 2007 г.). «Реверс неврологических дефектов в мышиной модели синдрома Ретта». Наука . 315 (5815): 1143–1147. Бибкод : 2007Sci...315.1143G. дои : 10.1126/science.1138389. ISSN  0036-8075. ПМЦ 7610836 . ПМИД  17289941. 
  39. ^ ab «Marinus Pharmaceuticals начинает клинические испытания ганаксолона при женской детской эпилепсии PCDH19 (NASDAQ:MRNS)» . ir.marinuspharma.com . Проверено 22 августа 2016 г.
  40. ^ abc «Многоцентровое открытое исследование для проверки концепции ганаксолона у детей с женской детской эпилепсией PCDH19 - Полный текст - ClinicalTrials.gov» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 22 августа 2016 г.
  41. ^ 2011/0126302 A1 США на рассмотрении США 2011/0126302 A1, Dibbens, LM; Шеффер, И.; Беркович, Сан-Франциско; Малли, Джей Си; Джиз, Дж. «Методы диагностики и терапии EFMR (эпилепсии и умственной отсталости»), опубликовано 26 мая 2011 г. 

Внешние ссылки