stringtranslate.com

Эрдостеин

Эрдостеин — молекула с муколитической активностью. Структурно это производное тиола , характеризующееся наличием двух тиоловых групп. [1] Эти две функциональные сульфгидрильные группы, содержащиеся в молекуле, высвобождаются после метаболизма первого прохода с превращением эрдостеина в его фармакологически активный метаболит Met-I.

Молекула была открыта и разработана в Италии компанией Edmond Pharma, сегодня она назначается при хронических и острых респираторных заболеваниях в более чем 40 странах мира. Препарат продается под несколькими коммерческими названиями (Esteclin, Erdomed, Erdos, Erdotin и т. д.), в виде твердых капсул 300 мг, диспергируемых таблеток 300 мг, гранулятов для пероральной суспензии 225 мг и порошка для пероральной суспензии 175 мг/5 мл.

Фармакодинамика

Эрдостеин — это пероральная мукоактивная антиоксидантная молекула, характеризующаяся многогранным фармакологическим профилем, который может положительно влиять на более чем один из патологических процессов, происходящих при всех респираторных расстройствах, характеризующихся сгущением или увеличением продукции слизи, повышенным окислительным стрессом и хроническим воспалением . Кроме того, важной особенностью фармакологического профиля эрдостеина является его синергизм с антибиотиками .

Эрдостеин выполняет свою антиоксидантную и противовоспалительную функцию благодаря свободным сульфгидрильным группам своего активного метаболита Met I, который оказывает прямое очищающее действие (особенно на активные формы кислорода, ROS) и способен связывать свободные радикалы, предотвращая повреждение тканей.   

Эрдостеин оказывает защитное действие против перекисного окисления липидов (у курильщиков и пациентов с ХОБЛ) за счет повышения доступности эндогенных антиоксидантов, таких как глутатион, в плазме и бронхоальвеолярном лаваже.

Эрдостеин способен препятствовать бактериальной адгезии. Фактически, Met I может влиять на целостность естественных внутрицепочечных дисульфидных связей пилина; открытие этой связи может вызывать морфологическое изменение, которое препятствует связыванию бактериального адгезина (фимбрии) с рецептором.

Снижение бактериальной адгезии достигается за счет концентрации Met I ad, аналогичной плазменному пику, полученному после однократного перорального приема 300 мг эрдостеина.

Эрдостеин продемонстрировал in vivo и in vitro синергическую активность с антибиотиками против бактериальной адгезии у пациентов с респираторными инфекциями . [2] [3] Несколько клинических исследований подчеркивают, что при применении в сочетании с антибиотиками эрдостеин не влияет на их активность, а наоборот, усиливает их действие, что приводит к повышению терапевтической эффективности.

Эрдостеин проявляет важную мукорегулирующую активность (увеличивает выработку слизи, делая ее более жидкой и гораздо менее густой), а также положительно влияет на мукоцилиарный клиренс. [4]

Несколько исследований показывают, что эрдостеин более активен по сравнению с другими мукорегуляторными препаратами (такими как N-ацетилцистеин, собрерол и амброксол). [5]

Данные, полученные у пациентов со стабильным хроническим бронхитом/ХОБЛ с гиперсекрецией слизи, показывают, что эрдостеин может обеспечить терапевтические преимущества при длительном применении.  

Длительное лечение эрдостеином (6–8 месяцев) может значительно снизить риск обострений и госпитализаций, а также улучшить качество жизни пациентов. Эти данные согласуются с последними указаниями из международной литературы [6] , которые поддерживают использование мукоактивных агентов у пациентов с гиперсекретирующими хроническими заболеваниями легких, особенно в зимние месяцы.

Метаанализ , проведенный на 1278 пациентах, показал, что эрдостеин приводит к улучшению симптомов и снижает риск обострений хронического бронхита и ХОБЛ. Кроме того, эрдостеин продемонстрировал снижение длительности обострения и риска госпитализации из-за ХОБЛ.

Исследование RESTORE (снижение обострений и симптомов путем лечения пероральным эрдостеином при ХОБЛ) было многонациональным, рандомизированным, двойным слепым , плацебо -контролируемым исследованием для оценки эффективности и безопасности эрдостеина 300 мг/два раза в день, добавляемого к обычной поддерживающей терапии, по сравнению с плацебо в течение 12 месяцев, периода, достаточно длительного, чтобы избежать смещения из-за сезонной изменчивости частоты обострений. [7]

В ходе исследования 467 пациентов со стабильной ХОБЛ средней и тяжелой степени были рандомизированы и прошли лечение в 47 пульмонологических клиниках на базе больниц в 10 европейских странах.

Через 1 год лечения наблюдалось снижение частоты обострений на 1,4% при лечении эрдостеином; этот результат был в основном обусловлен снижением частоты средних обострений на 57,1%.

Более того, лечение эрдостеином было связано с уменьшением продолжительности всех обострений на 24,6% по сравнению с плацебо. Как по частоте обострений, так и по продолжительности, не было зарегистрировано существенных различий между пациентами, принимающими и не принимающими ингаляционные кортикостероиды.

Субанализ RESTORE продемонстрировал, что добавление эрдостеина к поддерживающей терапии снижает количество легких обострений и продолжительность всех обострений у пациентов с умеренной ХОБЛ. [8]

Метаанализ, проведенный на 2753 пациентах с умеренной ХОБЛ, показывает, что эффективность и профиль безопасности эрдостеина превосходят таковые других мукорегулирующих препаратов (карбоцистеина и N-ацетилцистеина). Кроме того, эрдостеин был единственным муколитиком, способным снизить риск госпитализации из-за обострений ХОБЛ. [9]

Несколько исследований демонстрируют эффективность эрдостеина при лечении бронхоэктатической болезни с точки зрения облегчения отхождения мокроты. [10]

В нескольких странах мира эрдостеин одобрен для лечения бронхоэктатической болезни. Эрдостеин также показал свою эффективность при лечении хронического риносинусита с полипозом носа и секреторного среднего отита. [11]

Эрдостеин был испытан у детей с заболеваниями нижних дыхательных путей в сочетании с ампициллином , продемонстрировав значительное уменьшение симптомов. [12]

У детей с острым бронхитом, трахеобронхитом и пневмонией эрдостеин продемонстрировал значительное снижение интенсивности кашля и улучшение клинических симптомов при очень хорошей переносимости. [13]

Фармакокинетика

Эрдостеин, вводимый в разовых дозах от 150 мг до 1200 мг взрослым добровольцам, демонстрирует линейную кинетику, при этом концентрация Met I в сыворотке примерно в 4 раза выше, чем у эрдостеина. Фармакокинетические параметры эрдостеина и Met I полностью сопоставимы после однократного и многократного введения, поэтому не наблюдается накопления или метаболической активации после повторных введений.

Пища не оказывает существенного влияния на усвоение эрдостеина.

После приема внутрь эрдостеин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, а пиковая концентрация в плазме (C max ) достигается через 30–60 минут (T max ) с момента приема. Молекула быстро трансформируется посредством метаболизма первого прохода в биологически активный метаболит Met I. Биодоступность препарата при приеме внутрь очень хорошая. Период полувыведения составляет 3 часа, а связывание белка с плазмой составляет 65%.

Что касается фармакокинетики в особых группах населения, исследование с участием 12 здоровых добровольцев (средний возраст 70 лет) подтвердило, что фармакокинетические параметры как для эрдостеина, так и для Met I были аналогичны параметрам, наблюдаемым у молодых взрослых (средний возраст 31 год). [14] Умеренная почечная дисфункция у пожилых добровольцев не повлияла на фармакокинетику эрдостеина и Met I. [15]

Токсичность

Значение LD50 у крыс очень высокое — от 3500 до 5000 мг/кг.

Клиническое применение

Клинические исследования более чем у 4000 пациентов показали, что эрдостеин эффективен при лечении острых и хронических инфекций верхних и нижних дыхательных путей с гиперсекрецией слизи. Он модулирует вязкость мокроты в дыхательных путях, делая ее более жидкой и менее густой, что приводит к увеличению скорости мукоцилиарного реснитчатого эпителия, что позволяет удалять слизь из дыхательных путей.

Эрдостеин используется как муколитическое и разжижающее средство при заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей. Он модулирует вязкость мокроты. Эффективность эрдостеина значительна в снижении симптомов, связанных с хронической обструктивной болезнью легких. [16] [17] [18] [19] Многоцентровое, многонациональное исследование с участием более 450 пациентов с ХОБЛ показало, что эрдостеин способен снижать как частоту, так и продолжительность симптоматических обострений, типичных для этого заболевания. [7]

Международные рекомендации GOLD ( Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких ) указывают на то, что регулярное лечение муколитиком, таким как эрдостеин, может уменьшить обострения и улучшить состояние здоровья пациентов с ХОБЛ. [20]

В некоторых странах эрдостеин одобрен для лечения бронхоэктатической болезни.

Профиль безопасности

Данные пострегистрационного наблюдения подтверждают, что эрдостеин хорошо переносится и имеет превосходный профиль безопасности. Частота и тяжесть побочных эффектов в клинических исследованиях (более 2300 пациентов в более чем 70 клинических исследованиях) были очень низкими и сопоставимыми с плацебо.

Эрдостеин устойчив к гидролизу в кислой среде, поэтому не оказывает прямого воздействия на желудочную слизь.

Менее чем у 1 пациента из 1000 ожидаются нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень редкие (<1/10000) нежелательные явления включают головную боль , одышку , изменение вкуса, тошноту , рвоту , диарею , боль в эпигастрии .

Противопоказания

Препарат противопоказан лицам с повышенной чувствительностью к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ . Противопоказан лицам с активной язвенной болезнью.

Из-за возможного влияния препарата на метаболизм метионина препарат противопоказан пациентам с циррозом печени и дефицитом фермента цистатионин-синтетазы .

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не было зарегистрировано никаких вредных взаимодействий с другими лекарственными средствами, поэтому продукт можно назначать вместе с антибиотиками и бронходилататорами (такими как бета2-миметики и седативные средства от кашля). [21]

Ссылки

  1. ^ Gobetti M, Pedrazzoli A, Bradamante S (январь 1986 г.). «DL-S-(2-[N-3-(2-оксо-тетрагидротиенил)ацетамидо])-тиогликолевая кислота: новый муколитический агент класса производных тиолактона гомоцистеина». Il Farmaco; Edizione Scientifica . 41 (1): 69–79. PMID  3956722.
  2. ^ Ricevuti G, Mazzone A, Uccelli E, Gazzani G, Fregnan GB (август 1988 г.). «Влияние эрдостеина, муколитического средства, на проникновение амоксициллина в мокроту у пациентов с инфекционным обострением хронического бронхита». Thorax . 43 (8): 585–90. doi :10.1136/thx.43.8.585. PMC 461392 . PMID  3051508. 
  3. ^ Marchioni CF, Polu JM, Taytard A, Hanard T, Noseda G, Mancini C (ноябрь 1995 г.). «Оценка эффективности и безопасности эрдостеина у пациентов, страдающих хроническим бронхитом во время фазы инфекционного обострения и получающих амоксициллин в качестве основного лечения (ECOBES, Европейское исследование эрдостеина при хроническом обструктивном бронхите)». Международный журнал клинической фармакологии и терапии . 33 (11): 612–8. PMID  8688986.
  4. ^ Hosoe H, Kaise T, Ohmori K (октябрь 1998 г.). «Эрдостеин усиливает мукоцилиарный клиренс у крыс с воспалением дыхательных путей и без него». Журнал фармакологических и токсикологических методов . 40 (3): 165–71. doi :10.1016/s1056-8719(98)00053-7. PMID  10334633.
  5. ^ Scuri R, Giannetti P, Paesano A (1988). «Влияние эрдостеина и его метаболитов на выработку и транспорт трахеобронхиальной слизи». Drugs Under Experimental and Clinical Research . 14 (11): 693–8. PMID  3246214.
  6. ^ Poole P, Sathananthan K, Fortescue R (май 2019). «Муколитические агенты против плацебо при хроническом бронхите или хронической обструктивной болезни легких». База данных систематических обзоров Cochrane . 5 (3): CD001287. doi :10.1002/14651858.CD001287.pub6. PMC 6527426. PMID  31107966 . 
  7. ^ ab Dal Negro RW, Wedzicha JA, Iversen M, Fontana G, Page C, Cicero AF и др. (октябрь 2017 г.). «Влияние эрдостеина на частоту и продолжительность обострений ХОБЛ: исследование RESTORE». Европейский респираторный журнал . 50 (4). doi :10.1183/13993003.00711-2017. PMC 5678897. PMID  29025888 . 
  8. ^ Calverley PM, Page C, Dal Negro RW, Fontana G, Cazzola M, Cicero AF и др. (2019). «Влияние эрдостеина на обострения ХОБЛ у пациентов с ХОБЛ с умеренным ограничением воздушного потока». Международный журнал хронической обструктивной болезни легких . 14 : 2733–2744. doi : 10.2147/COPD.S221852 . PMC 6896911. PMID  31819405 . 
  9. ^ Rogliani P, Matera MG, Page C, Puxeddu E, Cazzola M, Calzetta L (май 2019 г.). «Профиль эффективности и безопасности муколитических/антиоксидантных агентов при хронической обструктивной болезни легких: сравнительный анализ эрдостеина, карбоцистеина и N-ацетилцистеина». Respiratory Research . 20 (1): 104. doi : 10.1186/s12931-019-1078-y . PMC 6537173. PMID  31133026 . 
  10. ^ Crisafulli E, Coletti O, Costi S, Zanasi E, Lorenzi C, Lucic S и др. (сентябрь 2007 г.). «Эффективность эрдостеина у пожилых пациентов с бронхоэктазами и гиперсекрецией: 15-дневное, проспективное, параллельное, открытое, пилотное исследование». Clinical Therapeutics . 29 (9): 2001–9. doi :10.1016/j.clinthera.2007.09.003. PMID  18035199.
  11. ^ Hoza J, Salzman R, Starek I, Schalek P, Kellnerova R (декабрь 2013 г.). «Эффективность и безопасность эрдостеина при лечении хронического риносинусита с полипозом носа — пилотное исследование». Rhinology . 51 (4): 323–7. doi : 10.4193/Rhin13.039 . PMID  24260764.
  12. ^ Titti G, Lizzio A, Termini C, Negri P, Fazzio S, Mancini C (август 2000 г.). «Контролируемое многоцентровое педиатрическое исследование лечения острых заболеваний дыхательных путей с помощью нового специфического соединения эрдостеина (IPSE, Итальянское педиатрическое исследование эрдостеина)». Международный журнал клинической фармакологии и терапии . 38 (8): 402–7. doi :10.5414/cpp38402. PMID  10984014.
  13. ^ Balli F, Bergamini B, Calistru P, Ciofu EP, Domenici R, Doros G, et al. (Январь 2007). «Клинические эффекты эрдостеина при лечении острых заболеваний дыхательных путей у детей». International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics . 45 (1): 16–22. doi :10.5414/cpp45016. hdl : 11380/23221 . PMID  17256446.
  14. ^ Папалия Д., Палермо А., Вандони Г. «Фармакокинетика перорального эрдостеина у здоровых гериатрических добровольцев». Med Praxis . 13 (3/4): 99–107.
  15. ^ Папалия Д., Палермо А., Вандони Г. «Влияние функции почек на кинетику эрдостеина: исследование однократной дозы у пожилых пациентов». Med Praxis . 13 (3/4): 133–43.
  16. ^ Моретти М., Боттриги П., Даллари Р., Да Порто Р., Дольчетти А., Гранди П. и др. «А. Потена, Влияние длительного лечения эрдостеином на хроническую обструктивную болезнь легких: исследование EQUALIFE». Drugs Exp Clin Res . 30 : 143–152.
  17. ^ Rogers DF (сентябрь 2007 г.). «Мукоактивные агенты при гиперсекреторных заболеваниях слизи дыхательных путей». Respiratory Care . 52 (9): 1176–93, обсуждение 1193–7. PMID  17716385.
  18. ^ Моретти М (декабрь 2007 г.). «Фармакология и клиническая эффективность эрдостеина при хронической обструктивной болезни легких». Expert Review of Respiratory Medicine . 1 (3): 307–16. doi :10.1586/17476348.1.3.307. PMID  20477170. S2CID  25556233.
  19. ^ "Эрдостеин при обострениях ХОБЛ". Drug and Therapeutics Bulletin . 46 (10): 79–80. Октябрь 2008. doi :10.1136/dtb.2008.09.0024. PMID  18832259. S2CID  8802429.
  20. ^ "Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких". Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких - GOLD . Получено 2020-08-06 .
  21. ^ Marchioni CF, Moretti M, Muratori M, Casadei MC, Guerzoni P, Scuri R, Fregnan GB (1990). «Влияние эрдостеина на биохимические и реологические свойства мокроты: фармакокинетика при хронической обструктивной болезни легких». Lung . 168 (5): 285–93. doi :10.1007/BF02719705. PMID  2126836. S2CID  22582643.