stringtranslate.com

Онкогеномика

Онкогеномика — это подраздел геномики , который характеризует гены, ассоциированные с раком . Он фокусируется на геномных, эпигеномных и транскриптовых изменениях при раке.

Рак — это генетическое заболевание, вызванное накоплением мутаций ДНК и эпигенетических изменений, приводящих к неконтролируемой пролиферации клеток и образованию новообразований . Цель онкогеномики — идентифицировать новые онкогены или гены-супрессоры опухолей , которые могут дать новые знания о диагностике рака, предсказать клинический исход рака и новые цели для терапии рака. Успех таргетной терапии рака, такой как Гливек , Герцептин и Авастин, породил надежду на то, что онкогеномика сможет выявить новые цели для лечения рака. [1]

Общие цели онкогеномики

Помимо понимания основных генетических механизмов, которые инициируют или управляют прогрессированием рака, онкогеномика нацелена на персонализированное лечение рака. Рак развивается из-за мутаций ДНК и эпигенетических изменений, которые накапливаются случайным образом. Выявление и таргетирование мутаций у отдельного пациента может привести к повышению эффективности лечения.

Завершение проекта «Геном человека» способствовало развитию области онкогеномики и расширило возможности исследователей по поиску онкогенов. Технологии секвенирования и методы глобального профилирования метилирования были применены для изучения онкогеномики.

История

Эра геномики началась в 1990-х годах с созданием последовательностей ДНК многих организмов. В 21 веке завершение проекта «Геном человека» позволило изучать функциональную геномику и исследовать геномы опухолей. Основное внимание уделяется раку.

Эпоха эпигеномики в значительной степени началась совсем недавно, около 2000 года. [2] [3] Одним из основных источников эпигенетических изменений является измененное метилирование CpG-островков в промоторной области генов (см. Метилирование ДНК при раке ). Ряд недавно разработанных методов позволяет оценить статус метилирования ДНК в раковых опухолях по сравнению с нормальными тканями. [4] Некоторые методы оценивают метилирование CpG, расположенных в различных классах локусов, включая CpG-островки, берега и полки, а также промоторы, тела генов и межгенные области. [5] Рак также является основным направлением эпигенетических исследований.

Доступ к полному секвенированию генома раковых клеток важен для исследований рака (или генома раковых клеток) по следующим причинам:

Доступ к профилю метилирования важен для исследований рака, поскольку:

Секвенирование всего генома

Первый геном рака был секвенирован в 2008 году. [6] В этом исследовании были секвенированы типичный геном острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и его нормальный аналогичный геном, полученный от одного и того же пациента. Сравнение выявило десять мутировавших генов. Два из них, как уже считалось, способствуют прогрессированию опухоли: внутренняя тандемная дупликация гена тирозинкиназы рецептора FLT3 , которая активирует сигнализацию киназы и связана с плохим прогнозом, и вставка из четырех оснований в экзоне 12 гена NPM1 (NPMc). Эти мутации обнаруживаются в 25–30% опухолей ОМЛ и, как считается, способствуют прогрессированию заболевания, а не вызывают его напрямую.

Остальные 8 были новыми мутациями, и все они были изменениями одного основания: четыре были в семьях, которые тесно связаны с патогенезом рака ( PTPRT , CDH24, PCLKC и SLC15A1 ). Остальные четыре не имели предыдущей связи с патогенезом рака. Они имели потенциальные функции в метаболических путях , которые предполагали механизмы, посредством которых они могли бы способствовать развитию рака ( KNDC1, GPR124 , EB12, GRINC1B)

Эти гены участвуют в путях, которые, как известно, способствуют патогенезу рака, но до этого исследования большинство из них не были бы кандидатами для таргетной генной терапии. Этот анализ подтвердил подход полного секвенирования генома рака для выявления соматических мутаций и важность параллельного секвенирования геномов нормальных и опухолевых клеток. [9]

В 2011 году был секвенирован геном исключительного пациента с раком мочевого пузыря, опухоль которого была устранена препаратом эверолимус , что выявило мутации в двух генах, TSC1 и NF2 . Мутации нарушили регуляцию mTOR , белка, ингибируемого эверолимусом, что позволило ему размножаться без ограничений. В результате в 2015 году в Национальном институте рака была создана Инициатива исключительных ответчиков. Инициатива позволяет таким исключительным пациентам (которые положительно реагировали в течение как минимум шести месяцев на противораковый препарат, который обычно неэффективен) секвенировать свои геномы для выявления соответствующих мутаций. После выявления других пациентов можно было бы проверить на эти мутации, а затем назначить им препарат. В 2016 году с этой целью в 2015 году началось общенациональное испытание противоракового препарата, в котором приняли участие до двадцати четырехсот центров. Пациентам с подходящими мутациями подбирают один из более чем сорока препаратов. [10]

В 2014 году Центр молекулярной онкологии запустил тест MSK-IMPACT, скрининговый инструмент, который ищет мутации в 341 гене, ассоциированном с раком. К 2015 году скрининг прошли более пяти тысяч пациентов. Пациенты с соответствующими мутациями имеют право на участие в клинических испытаниях, которые обеспечивают целевую терапию. [10]

Технологии

Современные технологии, используемые в онкогеномике.

Геномные технологии включают в себя:

Секвенирование генома

Транскриптомы

Биоинформатика и функциональный анализ онкогенов

Технологии биоинформатики позволяют проводить статистический анализ геномных данных. Функциональные характеристики онкогенов еще не установлены. Потенциальные функции включают их трансформационные возможности, связанные с образованием опухолей, и особые роли на каждой стадии развития рака.

После обнаружения соматических мутаций рака в когорте образцов рака можно провести биоинформатический вычислительный анализ для выявления вероятных функциональных и вероятных драйверных мутаций. Для этой идентификации обычно используются три основных подхода: картирование мутаций, оценка эффекта мутации функции белка или регуляторного элемента и поиск признаков положительного отбора в когорте опухолей. Подходы не обязательно являются последовательными, однако существуют важные отношения предшествования между элементами из разных подходов. На каждом этапе используются разные инструменты. [22]

Оперомика

Целью оперомики является интеграция геномики, транскриптомики и протеомики для понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе развития рака. [23]

Сравнительная онкогеномика

Сравнительная онкогеномика использует кросс-видовые сравнения для идентификации онкогенов. Это исследование включает изучение геномов, транскриптомов и протеомов раковых клеток в модельных организмах, таких как мыши, выявление потенциальных онкогенов и обращение к образцам рака человека, чтобы увидеть, важны ли гомологи этих онкогенов в возникновении рака у человека. [24] Генетические изменения в моделях мышей аналогичны тем, которые обнаружены в раковых клетках человека. Эти модели создаются с помощью методов, включающих ретровирусный мутагенез с вставкой или трансплантацию раковых клеток.

Источник мутаций, вызывающих рак, мутагенез рака

Мутации обеспечивают сырье для естественного отбора в эволюции и могут быть вызваны ошибками репликации ДНК, действием экзогенных мутагенов или эндогенным повреждением ДНК. Механизм репликации и поддержания генома может быть поврежден мутациями или изменен физиологическими условиями и дифференциальными уровнями экспрессии при раке (см. ссылки в [25] ).

Как отметили Гао и др., [26] стабильность и целостность генома человека поддерживаются системой ответа на повреждение ДНК (DDR). Невосстановленное повреждение ДНК является основной причиной мутаций, которые стимулируют канцерогенез. [27] [28] Если репарация ДНК недостаточна, повреждения ДНК имеют тенденцию накапливаться. Такое избыточное повреждение ДНК может увеличить мутационные ошибки во время репликации ДНК из-за подверженного ошибкам синтеза транслезии . Избыточное повреждение ДНК также может увеличить эпигенетические изменения из-за ошибок во время репарации ДНК. [29] [30] Такие мутации и эпигенетические изменения могут привести к раку . Гены DDR часто подавляются при раке человека эпигенетическими механизмами. Такая репрессия может включать метилирование ДНК промоторных областей или репрессию генов DDR микроРНК. Эпигенетическая репрессия генов DDR происходит чаще, чем генная мутация во многих типах рака (см. Эпигенетика рака ). Таким образом, эпигенетическая репрессия часто играет более важную роль, чем мутация, в снижении экспрессии генов DDR. Эта сниженная экспрессия генов DDR, вероятно, является важным фактором канцерогенеза.

Контекст нуклеотидной последовательности влияет на вероятность мутации [31] [32] [33] и анализ мутационных (мутабельных) мотивов ДНК может быть необходим для понимания механизмов мутагенеза при раке. Такие мотивы представляют собой отпечатки взаимодействий между ДНК и мутагенами, между ДНК и ферментами репарации/репликации/модификации. Примерами мотивов являются мотив AID WRCY/RGYW (W = A или T, R = пурин и Y = пиримидин) с мутациями C в T/G/A, [33] и подверженные ошибкам ДНК-pol η, приписываемые мутации, связанные с AID (A в G/C/G) в мотивах WA/TW. [34]

Другой (агностический) способ анализа наблюдаемых мутационных спектров и контекста последовательности ДНК мутаций в опухолях включает объединение всех мутаций различных типов и контекстов из образцов рака в дискретное распределение. Если доступно несколько образцов рака, их контекстно-зависимые мутации могут быть представлены в виде неотрицательной матрицы. Эта матрица может быть далее разложена на компоненты (мутационные сигнатуры), которые в идеале должны описывать отдельные мутагенные факторы. [35] Было предложено несколько вычислительных методов для решения этой проблемы разложения. Первая реализация метода неотрицательной матричной факторизации (NMF) доступна в Sanger Institute Mutational Signature Framework в форме пакета MATLAB. [36] С другой стороны, если доступны только мутации из одного образца опухоли, пакет DeconstructSigs R [37] и сервер MutaGene [38] могут обеспечить идентификацию вкладов различных мутационных сигнатур для одного образца опухоли. Кроме того, сервер MutaGene предоставляет модели и сигнатуры мутационного фона, специфичные для мутагенов или рака, которые можно применять для расчета ожидаемой мутабильности участков ДНК и белков, чтобы разделить относительные вклады мутагенеза и селекции в канцерогенез.

Синтетическая летальность

Синтетическая летальность возникает, когда сочетание дефицитов в экспрессии двух или более генов приводит к гибели клетки, тогда как дефицит только одного из этих генов не приводит к этому. Дефициты могут возникать из-за мутаций, эпигенетических изменений или ингибиторов одного из генов.

Терапевтический потенциал синтетической летальности как эффективной стратегии борьбы с раком постоянно улучшается. В последнее время применимость синтетической летальности к таргетной терапии рака возросла благодаря недавним работам ученых, включая Рональда А. ДеПиньо и его коллег, в том, что называется «сопутствующей летальностью». Мюллер и др. обнаружили, что гены-пассажиры, имеющие хромосомную близость к генам-супрессорам опухолей, при некоторых видах рака удаляются совместно. [39] Таким образом, идентификация удаляемых совместно избыточных генов, выполняющих важную клеточную функцию, может быть неиспользованным резервуаром для последующего применения подхода синтетической летальности . Таким образом, сопутствующая летальность имеет большой потенциал в идентификации новых и селективных терапевтических мишеней в онкологии. [40] В 2012 году Мюллер и др. определили, что гомозиготная делеция избыточного-эссенциального гликолитического гена ENO1 в глиобластоме человека (GBM) является следствием близости к делециям локуса супрессора опухоли 1p36 и может иметь потенциал для синтетического летального подхода к ингибированию GBM. [39] ENO1 является одним из трех гомологичных генов ( ENO2 , ENO3 ), который кодирует фермент альфа-енолазу млекопитающих . [41] ENO2, который кодирует енолазу 2 , в основном экспрессируется в нервных тканях, что приводит к постулату, что в GBM с делецией ENO1 , ENO2 может быть идеальной мишенью в качестве избыточного гомолога ENO1. [42] Мюллер обнаружил, что как генетическое, так и фармакологическое ингибирование ENO2 в клетках GBM с гомозиготной делецией ENO1 вызывает синтетический летальный исход за счет избирательного уничтожения клеток GBM. [39] В 2016 году Мюллер и его коллеги открыли антибиотик SF2312 как высокоэффективный ингибитор енолазы в наномолярном диапазоне , который преимущественно ингибирует пролиферацию клеток глиомы и гликолитический поток в клетках с делецией ENO1. [43] Было показано, что SF2312 более эффективен, чем ингибитор паненолазы PhAH, и имеет большую специфичность к ингибированию ENO2 по сравнению с ENO1. [43] Последующие работы той же группы показали, что тот же подход может быть применен к раку поджелудочной железы , при этом гомозиготно удаленный SMAD4 приводит к сопутствующей делеции митохондриального яблочного фермента 2 ( ME2 ), окислительной декарбоксилазы, необходимой для окислительно-восстановительного гомеостаза. [44] Дей и др. показывают, что геномная делеция ME2 в клетках аденокарциномы протоков поджелудочной железы приводит к высокому уровню эндогенных активных форм кислорода, что согласуется с раком поджелудочной железы, вызванным KRAS, и по существу подготавливает клетки ME2-null к синтетической летальности путем истощения избыточной NAD(P)+-зависимой изоформы ME3. Было обнаружено, что эффекты истощения ME3 опосредованы ингибированием синтеза нуклеотидов de novo в результате активации AMPK и митохондриального ROS-опосредованного апоптоза. [45] [44] Между тем, Ойке и др. продемонстрировали обобщаемость концепции путем нацеливания на избыточные основные гены в процессах, отличных от метаболизма, а именно субъединицы SMARCA4 и SMARCA2 в комплексе SWI/SNF, ремоделирующем хроматин . [46]

Некоторые онкогены необходимы для выживания всех клеток (не только раковых). Таким образом, препараты, которые выводят эти онкогены (и тем самым убивают раковые клетки), могут также повреждать нормальные клетки, вызывая серьезные заболевания. Однако другие гены могут быть необходимы для раковых клеток, но не для здоровых клеток.

Методы лечения, основанные на принципе синтетической летальности, продлили выживаемость онкологических больных и обещают будущие достижения в области обращения канцерогенеза. Основной тип синтетической летальности воздействует на дефект репарации ДНК, который часто инициирует рак и все еще присутствует в опухолевых клетках. Некоторые примеры приведены здесь.

Экспрессия BRCA1 или BRCA2 является недостаточной в большинстве случаев рака молочной железы и яичников высокой степени злокачественности, как правило, из-за эпигенетического метилирования его промотора или эпигенетической репрессии сверхэкспрессированной микроРНК (см. статьи BRCA1 и BRCA2 ). BRCA1 и BRCA2 являются важными компонентами основного пути гомологичной рекомбинационной репарации двухцепочечных разрывов. Если один или другой является дефицитным, это увеличивает риск рака, особенно рака молочной железы или яичников. Резервный путь репарации ДНК для некоторых повреждений, обычно восстанавливаемых BRCA1 и BRCA2, зависит от PARP1 . Таким образом, многие виды рака яичников реагируют на одобренное FDA лечение ингибитором PARP, вызывая синтетическую летальность раковых клеток с дефицитом BRCA1 или BRCA2. Это лечение также оценивается для рака молочной железы и многочисленных других видов рака в клинических испытаниях фазы III в 2016 году. [47]

Существует два пути гомологичной рекомбинационной репарации двуцепочечных разрывов. Основной путь зависит от BRCA1, PALB2 и BRCA2, в то время как альтернативный путь зависит от RAD52. [48] Доклинические исследования, включающие эпигенетически редуцированные или мутировавшие клетки с дефицитом BRCA (в культуре или введенные мышам), показывают, что ингибирование RAD52 синтетически летально при дефиците BRCA. [49]

Мутации в генах, используемых в репарации несоответствий ДНК (MMR), вызывают высокую частоту мутаций. [50] В опухолях такие частые последующие мутации часто генерируют «чужие» иммуногенные антигены. Клиническое исследование фазы II на людях с 41 пациентом оценило один синтетический летальный подход для опухолей с дефектами MMR или без них. [51] Продукт гена PD-1 обычно подавляет цитотоксические иммунные реакции. Ингибирование этого гена обеспечивает более выраженный иммунный ответ. Когда онкологические пациенты с дефектом MMR в своих опухолях подвергались воздействию ингибитора PD-1, 67–78% пациентов испытывали иммунозависимую выживаемость без прогрессирования. Напротив, для пациентов без дефектного MMR добавление ингибитора PD-1 приводило только к 11% пациентов с иммунозависимой выживаемостью без прогрессирования. Таким образом, ингибирование PD-1 в первую очередь синтетически летально при дефектах MMR.

ARID1A , модификатор хроматина, необходим для негомологичного соединения концов , основного пути, который восстанавливает двухцепочечные разрывы в ДНК, [52] а также имеет роль регулятора транскрипции. [53] Мутации ARID1A являются одними из 12 наиболее распространенных канцерогенных мутаций. [54] Мутация или эпигенетически сниженная экспрессия [55] ARID1A были обнаружены при 17 типах рака. [56] Доклинические исследования на клетках и мышах показывают, что синтетическая летальность при дефиците ARID1A возникает либо путем ингибирования активности метилтрансферазы EZH2, [57] [58] или при добавлении ингибитора киназы дазатиниба. [59]

Другой подход заключается в индивидуальном отключении каждого гена в геноме и наблюдении за эффектом на нормальные и раковые клетки. [60] [61] Если отключение в противном случае несущественного гена оказывает незначительное или совсем не влияет на здоровые клетки, но является смертельным для раковых клеток, содержащих мутировавший онкоген, то системное подавление подавленного гена может уничтожить раковые клетки, оставляя здоровые относительно неповрежденными. Этот метод использовался для идентификации ингибиторов PARP-1 для лечения рака, связанного с BRCA1/BRCA2. [62] [63] В этом случае совместное присутствие ингибирования PARP-1 и связанных с раком мутаций в генах BRCA является смертельным только для раковых клеток.

Базы данных для исследования рака

Проект Cancer Genome Project — это инициатива по картированию всех соматических мутаций при раке. Проект систематически секвенирует экзоны и фланкирующие сплайс-соединения геномов первичных опухолей и раковых клеточных линий. Программное обеспечение COSMIC отображает данные, полученные в ходе этих экспериментов. По состоянию на февраль 2008 года CGP идентифицировал 4746 генов и 2985 мутаций в 1848 опухолях.

Проект «Анатомия генома рака» включает информацию об исследованиях геномов, транскриптомов и протеомов рака.

Progenetix — это онкогеномная справочная база данных, содержащая цитогенетические и молекулярно-цитогенетические данные об опухолях.

Компания Oncomine собрала данные из профилей транскриптомов раковых клеток.

Интегративная база данных онкогеномики IntOGen и наборы данных Gitools интегрируют многомерные человеческие онкогеномные данные, классифицированные по типу опухоли. Первая версия IntOGen фокусировалась на роли дерегулированной экспрессии генов и CNV при раке. [64] Более поздняя версия подчеркивала мутационные гены-драйверы рака в 28 типах опухолей. [65] [66] Все выпуски данных IntOGen доступны в базе данных IntOGen.

Международный консорциум генома рака является крупнейшим проектом по сбору данных о геноме рака человека. Доступ к данным можно получить через веб-сайт ICGC. BioExpress® Oncology Suite содержит данные об экспрессии генов из первичных, метастатических и доброкачественных образцов опухолей и нормальных образцов, включая соответствующие соседние контроли. Пакет включает образцы гематологических злокачественных новообразований для многих известных видов рака.

Конкретные базы данных для модельных животных включают Базу данных генов рака, меченых ретровирусами (RTCGD), в которой собраны исследования ретровирусного и транспозонного инсерционного мутагенеза в опухолях мышей.

Семейства генов

Мутационный анализ целых семейств генов показал, что гены одного и того же семейства имеют схожие функции, как и предсказывалось схожими кодирующими последовательностями и доменами белков . Два таких класса — это семейство киназ , участвующее в добавлении фосфатных групп к белкам, и семейство фосфатаз , участвующее в удалении фосфатных групп из белков. [67] Эти семейства были впервые изучены из-за их очевидной роли в передаче клеточных сигналов роста или смерти клеток. В частности, более 50% случаев колоректального рака несут мутацию в гене киназы или фосфатазы. Ген фосфатидилинозитол-3-киназы ( PIK3CA ) кодирует липидные киназы, которые обычно содержат мутации при колоректальном, раке молочной железы, желудка, легких и различных других видах рака. [68] [69] Лекарственная терапия может ингибировать PIK3CA. Другим примером является ген BRAF , один из первых, вовлеченных в меланомы. [70] BRAF кодирует серин / треониновую киназу, которая участвует в сигнальном пути роста RAS-RAF- MAPK . Мутации в BRAF вызывают конститутивное фосфорилирование и активность в 59% меланом. До BRAF генетический механизм развития меланомы был неизвестен, и поэтому прогноз для пациентов был плохим. [71]

Митохондриальная ДНК

Мутации митохондриальной ДНК (мтДНК) связаны с образованием опухолей. Было выявлено четыре типа мутаций мтДНК: [72]

Точечные мутации

Точечные мутации наблюдались в кодирующей и некодирующей области мтДНК, содержащейся в раковых клетках. У людей с раком мочевого пузыря, головы/шеи и легких точечные мутации в кодирующей области демонстрируют признаки сходства друг с другом. Это говорит о том, что когда здоровая клетка трансформируется в опухолевую клетку (неопластическая трансформация), митохондрии, по -видимому, становятся гомогенными. Обильные точечные мутации, расположенные в некодирующей области, D-петле , раковых митохондрий, говорят о том, что мутации в этой области могут быть важной характеристикой некоторых видов рака. [72]

Удаления

Этот тип мутации спорадически обнаруживается из-за его небольшого размера (< 1 кб). Появление определенных специфических мутаций мтДНК (делеция 264 п.н. и делеция 66 п.н. в комплексе 1 субъединицы гена ND1) при нескольких типах рака дает некоторые доказательства того, что небольшие делеции мтДНК могут появляться в начале опухолегенеза . Это также предполагает, что количество митохондрий, содержащих эти делеции, увеличивается по мере прогрессирования опухоли. Исключением является относительно большая делеция, которая появляется во многих видах рака (известная как «общая делеция»), но больше крупных делеций мтДНК было обнаружено в нормальных клетках по сравнению с опухолевыми клетками. Это может быть связано с, по-видимому, адаптивным процессом опухолевых клеток, направленным на устранение любых митохондрий, содержащих эти крупные делеции («общая делеция» составляет > 4 кб). [72]

Вставки

Две небольшие вставки мтДНК размером ~260 и ~520 п.н. могут присутствовать в раке груди, раке желудка, гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) и раке толстой кишки, а также в нормальных клетках. Корреляция между этими вставками и раком не установлена. [73]

Мутации числа копий

Характеристика мтДНК с помощью анализов полимеразной цепной реакции в реальном времени показывает наличие количественного изменения числа копий мтДНК во многих видах рака. Ожидается, что увеличение числа копий произойдет из-за окислительного стресса. С другой стороны, считается, что уменьшение вызвано соматическими точечными мутациями в месте начала репликации H-цепи и/или гомополимерного c-участка D310 в области D-петли, мутациями в пути, опосредованном p53 (геном-супрессором опухолей), и/или неэффективной активностью фермента из-за мутаций POLG . Любое увеличение/уменьшение числа копий затем остается постоянным в опухолевых клетках. Тот факт, что количество мтДНК постоянно в опухолевых клетках, предполагает, что количество мтДНК контролируется гораздо более сложной системой в опухолевых клетках, а не просто изменяется вследствие аномальной пролиферации клеток. Роль содержания мтДНК в раковых заболеваниях человека, по-видимому, различается для определенных типов опухолей или участков. [72]

57,7% (500/867) содержали соматические точечные мутации, а из 1172 исследованных мутаций 37,8% (443/1127) были локализованы в контрольной области D-петли, 13,1% (154/1172) были локализованы в генах тРНК или рРНК и 49,1% (575/1127) были обнаружены в генах мРНК, необходимых для производства комплексов, необходимых для митохондриального дыхания.

Диагностические приложения

Некоторые противораковые препараты нацелены на мтДНК и показали положительные результаты в уничтожении опухолевых клеток. Исследования использовали митохондриальные мутации в качестве биомаркеров для терапии раковых клеток. Легче нацеливаться на мутацию в митохондриальной ДНК по сравнению с ядерной ДНК, поскольку митохондриальный геном намного меньше и его легче скрининговать на наличие специфических мутаций. Изменения содержания мтДНК, обнаруженные в образцах крови, могут служить маркером скрининга для прогнозирования будущей восприимчивости к раку, а также для отслеживания прогрессирования злокачественных опухолей. Наряду с этими потенциально полезными характеристиками мтДНК, она не находится под контролем клеточного цикла и важна для поддержания генерации АТФ и митохондриального гомеостаза. Эти характеристики делают нацеливание на мтДНК практической терапевтической стратегией. [72]

Биомаркеры рака

Несколько биомаркеров могут быть полезны при стадировании рака, прогнозировании и лечении. Они могут варьироваться от однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), хромосомных аберраций , изменений в числе копий ДНК, нестабильности микросателлитов, метилирования промоторной области или даже высоких или низких уровней белка. [90] В период с 2013 по 2019 год только 6,8% людей с раком в 2 штатах США прошли генетическое тестирование, что свидетельствует о широком недоиспользовании информации, которая могла бы улучшить решения о лечении и результаты для пациентов. [91]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Strausberg RL, Simpson AJ, Old LJ, Riggins GJ (май 2004 г.). «Онкогеномика и разработка новых методов лечения рака». Nature . 429 (6990): 469–74. Bibcode :2004Natur.429..469S. doi :10.1038/nature02627. PMID  15164073. S2CID  37628107.
  2. ^ Ting AH, McGarvey KM, Baylin SB (2006). «Эпигеном рака — компоненты и функциональные корреляты». Genes Dev . 20 (23): 3215–31. doi : 10.1101/gad.1464906 . PMID  17158741.
  3. ^ Джонс ПА, Бейлин СБ (2007). «Эпигеномика рака». Cell . 128 (4): 683–92. doi :10.1016/j.cell.2007.01.029. PMC 3894624 . PMID  17320506. 
  4. ^ Ли Д., Чжан Б., Син Х., Ван Т. (2015). «Объединение MeDIP-seq и MRE-seq для исследования метилирования CpG по всему геному». Методы . 72 : 29–40. doi : 10.1016/j.ymeth.2014.10.032. PMC 4300244. PMID  25448294 . 
  5. ^ Wei J, Li G, Dang S, Zhou Y, Zeng K, Liu M (2016). «Открытие и проверка гиперметилированных маркеров колоректального рака». Dis. Markers . 2016 : 2192853. doi : 10.1155/2016/2192853 . PMC 4963574. PMID  27493446 . 
  6. ^ ab Strausberg RL, Simpson AJ (январь 2010 г.). «Анализ рака по всему геному как подход к более глубокому пониманию биологии опухолей». Br. J. Cancer . 102 (2): 243–8. doi :10.1038/sj.bjc.6605497. PMC 2816661 . PMID  20029419. 
  7. ^ Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (2013). «Пейзажи генома рака». Science . 339 (6127): 1546–58. Bibcode :2013Sci...339.1546V. doi :10.1126/science.1235122. PMC 3749880 . PMID  23539594. 
  8. ^ Luo Y, Wong CJ, Kaz AM, Dzieciatkowski S, Carter KT, Morris SM, Wang J, Willis JE, Makar KW, Ulrich CM, Lutterbaugh JD, Shrubsole MJ, Zheng W, Markowitz SD, Grady WM (2014). «Различия в сигнатурах метилирования ДНК выявляют множественные пути прогрессирования от аденомы до колоректального рака». Гастроэнтерология . 147 (2): 418–29.e8. doi :10.1053/j.gastro.2014.04.039. PMC 4107146. PMID  24793120 . 
  9. ^ Ley TJ, Mardis ER, Ding L, Fulton B, McLellan MD, Chen K и др. (ноябрь 2008 г.). «ДНК-секвенирование генома цитогенетически нормального острого миелоидного лейкоза». Nature . 456 (7218): 66–72. Bibcode :2008Natur.456...66L. doi :10.1038/nature07485. PMC 2603574 . PMID  18987736. 
  10. ^ ab Peikoff, Kira (2015-10-16). "Что чудесные выздоровления говорят нам о победе над раком". Popular Mechanics . Получено 28.04.2016 .
  11. ^ Bardelli A. ; Velculescu VE (2005). «Мутационный анализ семейств генов при раке человека». Current Opinion in Genetics & Development . 15 (1): 5–12. doi :10.1016/j.gde.2004.12.009. PMID  15661527.
  12. ^ Benvenuti S.; Arena S.; Bardelli A. (2005). «Идентификация генов рака с помощью мутационного профилирования геномов опухолей». FEBS Letters . 579 (8): 1884–1890. doi :10.1016/j.febslet.2005.02.015. PMID  15763568. S2CID  31708201.
  13. ^ Shih IM; Wang TL (2005). «Применение инновационных технологий для исследования генома рака». Current Opinion in Oncology . 17 (1): 33–38. doi :10.1097/01.cco.0000147382.97085.e4. PMID  15608510. S2CID  39104975.
  14. ^ Greshock J, Naylor TL, Margolin A, Diskin S, Cleaver SH, Futreal PA и др. (январь 2004 г.). «Сравнительная геномная гибридизация на основе массива с разрешением 1 Мб с использованием набора клонов BAC, оптимизированного для анализа генов рака». Genome Res . 14 (1): 179–87. doi :10.1101/gr.1847304. PMC 314295. PMID  14672980 . 
  15. ^ Lucito R, Healy J, Alexander J, Reiner A, Esposito D, Chi M и др. (октябрь 2003 г.). «Репрезентативный анализ микроматриц олигонуклеотидов: метод высокого разрешения для обнаружения вариаций числа копий генома». Genome Res . 13 (10): 2291–305. doi :10.1101/gr.1349003. PMC 403708. PMID  12975311 . 
  16. ^ Ху М., Яо Дж., Поляк К. (2006). «Цифровое кариотипирование, специфичное для метилирования». Nat Protoc . 1 (3): 1621–36. doi :10.1038/nprot.2006.278. PMID  17406428. S2CID  10554933.
  17. ^ Körner H, Epanchintsev A, Berking C, Schuler-Thurner B, Speicher MR, Menssen A, Hermeking H (январь 2007 г.). «Цифровое кариотипирование выявляет частую инактивацию гена дистрофина/DMD при злокачественной меланоме». Cell Cycle . 6 (2): 189–98. doi : 10.4161/cc.6.2.3733 . PMID  17314512.
  18. ^ Volik S, Zhao S, Chin K, Brebner JH, Herndon DR, Tao Q и др. (июнь 2003 г.). «Профилирование конечных последовательностей: анализ аберрантных геномов на основе последовательностей». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 100 (13): 7696–701. Bibcode :2003PNAS..100.7696V. doi : 10.1073/pnas.1232418100 . PMC 164650 . PMID  12788976. 
  19. ^ Ван, де Вийвер М. Дж. и др. (2002). «Сигнатура экспрессии генов как предиктор выживаемости при раке груди». New England Journal of Medicine . 347 (25): 1999–2009. doi : 10.1056/NEJMoa021967. hdl : 1874/15577 . PMID  12490681.
  20. ^ van 't Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, He YD, Hart AA, Bernards R, Friend SH (2003). «Профилирование экспрессии предсказывает исход при раке груди». Breast Cancer Res . 5 (1): 57–8. doi : 10.1186/bcr562 . PMC 154139. PMID  12559048 . 
  21. ^ Xu Q.; Lee C. (2003). «Открытие новых форм сплайсинга и функциональный анализ специфичного для рака альтернативного сплайсинга в последовательностях, экспрессируемых человеком». Nucleic Acids Research . 31 (19): 5635–5643. doi :10.1093/nar/gkg786. PMC 206480. PMID  14500827 . 
  22. ^ Gonzalez-Perez A, Mustonen V, Reva B, Ritchie GR, Creixell P, Karchin R и др. (август 2013 г.). «Вычислительные подходы к выявлению функциональных генетических вариантов в геномах раковых клеток». Nat. Methods . 10 (8): 723–9. doi :10.1038/nmeth.2562. PMC 3919555. PMID 23900255  . 
  23. ^ Hanash SM (сентябрь 2000 г.). «Оперомика: молекулярный анализ тканей от ДНК до РНК и белка». Clin. Chem. Lab. Med . 38 (9): 805–13. doi :10.1515/CCLM.2000.116. PMID  11097332. S2CID  34163524.
  24. ^ Peeper D, Berns A (июнь 2006 г.). «Кросс-видовая онкогеномика в идентификации генов рака». Cell . 125 (7): 1230–3. doi : 10.1016/j.cell.2006.06.018 . PMID  16814709.
  25. ^ Рогозин ИБ, Павлов ЮИ, Гончаренко А, Де С, Лада АГ, Поляков Е, Панченко АР, Купер ДН (ноябрь 2018 г.). «Мутационные сигнатуры и мутабельные мотивы в раковых геномах». Краткая справка. Биоинформатика . 19 (6): 1085–1101. doi :10.1093/bib/bbx049. PMC 6454500. PMID  28498882 . 
  26. ^ Гао Д., Герман Дж. Г. , Го М. (2016). «Клиническое значение аберрантных эпигенетических изменений генов восстановления повреждений ДНК при раке человека». Oncotarget . 7 (24): 37331–37346. doi :10.18632/oncotarget.7949. PMC 5095080. PMID  26967246 . 
  27. ^ Kastan MB (2008). «Реакции на повреждение ДНК: механизмы и роли в болезнях человека: лекция на церемонии вручения премии GHA Clowes Memorial Award 2007» (PDF) . Mol. Cancer Res . 6 (4): 517–24. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . PMID  18403632.
  28. ^ Бернстайн, C; Прасад, AR; Нфонсам, V; Бернстайн, H. (2013). "Глава 16: Повреждение ДНК, восстановление ДНК и рак". В Чен, Кларк (ред.). Новые направления исследований в области восстановления ДНК . BoD – Книги по запросу. стр. 413. ISBN 978-953-51-1114-6.
  29. ^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008). «Двухцепочечные разрывы могут инициировать подавление генов и зависимое от SIRT1 начало метилирования ДНК на экзогенном промоторном CpG-островке». PLOS Genetics . 4 (8): e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723 . PMID  18704159. 
  30. ^ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T и др. (июль 2007 г.). «Повреждение ДНК, гомологически-направленная репарация и метилирование ДНК». PLOS Genetics . 3 (7): e110. doi : 10.1371/journal.pgen.0030110 . PMC 1913100. PMID  17616978 . 
  31. ^ Coulondre C, Miller JH, Farabaugh PJ, Gilbert W (август 1978). «Молекулярная основа горячих точек замены оснований в Escherichia coli». Nature . 274 (5673): 775–80. Bibcode :1978Natur.274..775C. doi :10.1038/274775a0. PMID  355893. S2CID  4165194.
  32. ^ Купер DN, Юсуфьян H (февраль 1988). «Динуклеотид CpG и генетические заболевания человека». Hum. Genet . 78 (2): 151–5. doi :10.1007/bf00278187. PMID  3338800. S2CID  41948691.
  33. ^ аб Рогозин И.Б., Колчанов Н.А. (ноябрь 1992 г.). «Соматический гипермутагенез в генах иммуноглобулинов. II. Влияние соседних последовательностей оснований на мутагенез». Биохим. Биофиз. Акта . 1171 (1): 11–8. дои : 10.1016/0167-4781(92)90134-л. ISSN  0006-3002. ПМИД  1420357.
  34. ^ Рогозин ИБ, Павлов ЮИ, Бебенек К, Мацуда Т, Кункель ТА (июнь 2001 г.). «Точки соматической мутации коррелируют со спектром ошибок ДНК-полимеразы eta». Nat. Immunol . 2 (6): 530–6. doi :10.1038/88732. ISSN  1529-2908. PMID  11376340. S2CID  12807889.
  35. ^ Ник-Зайнал С, Александров ЛБ, Уэдж ДК, Ван Лу П, Гринман КД, Рейн К и др. (Май 2012). «Мутационные процессы, формирующие геномы 21 вида рака молочной железы». Cell . 149 (5): 979–93. doi :10.1016/j.cell.2012.04.024. PMC 3414841 . PMID  22608084. 
  36. ^ Александров Л.Б., Ник-Зайнал С., Уэдж Д.К., Кэмпбелл П.Дж., Страттон М.Р. (январь 2013 г.). «Расшифровка сигнатур мутационных процессов, действующих при раке человека». Cell Rep . 3 (1): 246–59. doi :10.1016/j.celrep.2012.12.008. PMC 3588146. PMID  23318258 . 
  37. ^ Rosenthal R, McGranahan N, Herrero J, Taylor BS, Swanton C (февраль 2016 г.). «DeconstructSigs: определение мутационных процессов в отдельных опухолях позволяет различать дефициты репарации ДНК и закономерности эволюции карциномы». Genome Biol . 17 : 31. doi : 10.1186/s13059-016-0893-4 . PMC 4762164. PMID  26899170 . 
  38. ^ Goncearenco A, Rager SL, Li M, Sang QX, Rogozin IB, Panchenko AR (июль 2017 г.). «Изучение фоновых мутационных процессов для расшифровки генетической гетерогенности рака». Nucleic Acids Res . 45 (W1): W514–W522. doi :10.1093/nar/gkx367. PMC 5793731. PMID  28472504 . 
  39. ^ abc Muller FL, Colla S, Aquilanti E, Manzo VE, Genovese G, Lee J, et al. (август 2012 г.). «Пассажирские делеции создают терапевтические уязвимости при раке». Nature . 488 (7411): 337–42. Bibcode :2012Natur.488..337M. doi :10.1038/nature11331. PMC 3712624 . PMID  22895339. 
  40. ^ Muller FL, Aquilanti EA, DePinho RA (ноябрь 2015 г.). «Побочная летальность: новая терапевтическая стратегия в онкологии». Trends Cancer . 1 (3): 161–173. doi :10.1016/j.trecan.2015.10.002. PMC 4746004. PMID  26870836 . 
  41. ^ Poyner RR, Reed GH (август 1992). «Структура комплекса бис-дивалентного катиона с фосфоноацетогидроксаматом в активном центре енолазы». Биохимия . 31 (31): 7166–73. doi :10.1021/bi00146a020. PMID  1322695.
  42. ^ Joseph J, Cruz-Sánchez FF, Carreras J (июнь 1996 г.). «Активность енолазы и распределение изоферментов в областях человеческого мозга и опухолях». J. Neurochem . 66 (6): 2484–90. doi :10.1046/j.1471-4159.1996.66062484.x. PMID  8632173. S2CID  24655147.
  43. ^ ab Leonard PG, Satani N, Maxwell D, Lin YH, Hammoudi N, Peng Z и др. (декабрь 2016 г.). «SF2312 — это природный ингибитор фосфоната энолазы». Nat. Chem. Biol . 12 (12): 1053–1058. doi :10.1038/nchembio.2195. PMC 5110371. PMID  27723749 . 
  44. ^ ab Dey P, Baddour J, Muller F, Wu CC, Wang H, Liao WT и др. (февраль 2017 г.). «Геномная делеция яблочного фермента 2 приводит к сопутствующей летальности при раке поджелудочной железы». Nature . 542 (7639): 119–123. Bibcode :2017Natur.542..119D. doi :10.1038/nature21052. PMC 5398413 . PMID  28099419. 
  45. ^ Liou GY, Döppler H, DelGiorno KE, Zhang L, Leitges M, Crawford HC, Murphy MP, Storz P (март 2016 г.). «Мутантный KRas-индуцированный митохондриальный окислительный стресс в ацинарных клетках повышает регуляцию сигналов EGFR для управления образованием предраковых поражений поджелудочной железы». Cell Rep . 14 (10): 2325–36. doi :10.1016/j.celrep.2016.02.029. PMC 4794374. PMID  26947075 . 
  46. ^ Oike T, Ogiwara H, Tominaga Y, Ito K, Ando O, Tsuta K и др. (сентябрь 2013 г.). «Стратегия лечения рака, основанная на синтетической летальности, с генетическим дефицитом фактора ремоделирования хроматина BRG1». Cancer Res . 73 (17): 5508–18. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-12-4593 . PMID  23872584.
  47. ^ Murata S, Zhang C, Finch N, Zhang K, Campo L, Breuer EK (2016). «Предикторы и модуляторы синтетической летальности: обновление ингибиторов PARP и персонализированной медицины». Biomed Res Int . 2016 : 2346585. doi : 10.1155/2016/2346585 . PMC 5013223. PMID  27642590 . 
  48. ^ Lok BH, Carley AC, Tchang B, Powell SN (2013). «Инактивация RAD52 синтетически летальна при дефиците BRCA1 и PALB2 в дополнение к BRCA2 через гомологичную рекомбинацию, опосредованную RAD51». Онкоген . 32 (30): 3552–8. doi :10.1038/onc.2012.391. PMC 5730454 . PMID  22964643. 
  49. ^ Cramer-Morales K, Nieborowska-Skorska M, Scheibner K, Padget M, Irvine DA, Sliwinski T, Haas K, Lee J, Geng H, Roy D, Slupianek A, Rassool FV, Wasik MA, Childers W, Copland M, Müschen M, Civin CI, Skorski T (2013). «Персонализированная синтетическая летальность, вызванная нацеливанием на RAD52 при лейкозах, идентифицированных по профилю мутации гена и экспрессии». Blood . 122 (7): 1293–304. doi :10.1182/blood-2013-05-501072. PMC 3744994 . PMID  23836560. 
  50. ^ Eshleman JR, Lang EZ, Bowerfind GK, Parsons R, Vogelstein B, Willson JK, Veigl ML, Sedwick WD, Markowitz SD (1995). «Повышенная частота мутаций в локусе hprt сопровождает микросателлитную нестабильность при раке толстой кишки». Oncogene . 10 (1): 33–7. PMID  7824277.
  51. ^ Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD и др. (2015). «PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency». N. Engl. J. Med . 372 (26): 2509–20. doi :10.1056/NEJMoa1500596. PMC 4481136. PMID  26028255 . 
  52. ^ Watanabe R, Ui A, Kanno S, Ogiwara H, Nagase T, Kohno T, Yasui A (2014). «Факторы SWI/SNF, необходимые для клеточной устойчивости к повреждению ДНК, включают ARID1A и ARID1B и демонстрируют взаимозависимую стабильность белков». Cancer Res . 74 (9): 2465–75. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-13-3608 . PMID  24788099.
  53. ^ Raab JR, Resnick S, Magnuson T (2015). «Транскрипционная регуляция генома, опосредованная биохимически различными комплексами SWI/SNF». PLOS Genet . 11 (12): e1005748. doi : 10.1371/journal.pgen.1005748 . PMC 4699898. PMID  26716708 . 
  54. ^ Lawrence MS, Stojanov P, Mermel CH, Robinson JT, Garraway LA, Golub TR, Meyerson M, Gabriel SB, Lander ES, Getz G (2014). «Анализ обнаружения и насыщения генов рака в 21 типе опухолей». Nature . 505 (7484): 495–501. Bibcode :2014Natur.505..495L. doi :10.1038/nature12912. PMC 4048962 . PMID  24390350. 
  55. ^ Zhang X, Sun Q, Shan M, Niu M, Liu T, Xia B, Liang X, Wei W, Sun S, Zhang Y, Liu XS, Song Q, Yang Y, Ma Y, Liu Y, Yang L, Ren Y, Zhang G, Pang D (2013). "Промоторное гиперметилирование гена ARID1A отвечает за его низкую экспрессию мРНК во многих инвазивных видах рака молочной железы". PLOS ONE . ​​8 (1): e53931. Bibcode :2013PLoSO...853931Z. doi : 10.1371/journal.pone.0053931 . PMC 3549982 . PMID  23349767. 
  56. ^ Wu JN, Roberts CW (2013). «Мутации ARID1A при раке: еще один эпигенетический супрессор опухолей?». Cancer Discov . 3 (1): 35–43. doi :10.1158/2159-8290.CD-12-0361. PMC 3546152. PMID  23208470 . 
  57. ^ Bitler BG, Aird KM, Garipov A, Li H, Amatangelo M, Kossenkov AV, Schultz DC, Liu Q, Shih IeM, Conejo-Garcia JR, Speicher DW, Zhang R (2015). "Синтетическая летальность путем воздействия на активность метилтрансферазы EZH2 при раковых заболеваниях с мутацией ARID1A". Nat. Med . 21 (3): 231–8. doi : 10.1038/nm.3799. PMC 4352133. PMID  25686104 . 
  58. ^ Kim KH, Kim W, Howard TP, Vazquez F, Tsherniak A, Wu JN, Wang W, Haswell JR, Walensky LD, Hahn WC, Orkin SH, Roberts CW (2015). «Рак, вызванный мутацией SWI/SNF, зависит от каталитической и некаталитической активности EZH2». Nat. Med . 21 (12): 1491–6. doi :10.1038/nm.3968. PMC 4886303. PMID  26552009 . 
  59. ^ Miller RE, Brough R, Bajrami I, Williamson CT, McDade S, Campbell J, et al. (2016). «Синтетическое летальное нацеливание на мутантные ARID1A яичниковые светлоклеточные опухоли с помощью дазатиниба» (PDF) . Mol. Cancer Ther . 15 (7): 1472–84. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-15-0554 . PMID  27364904.
  60. ^ Kaelin WG (2005). «Концепция синтетической летальности в контексте противораковой терапии». Nature Reviews Cancer . 5 (9): 689–698. doi :10.1038/nrc1691. PMID  16110319. S2CID  3218512.
  61. ^ O'Connor MJ; Martin NMB; Smith GCM (2007). «Целевая терапия рака, основанная на ингибировании восстановления разрывов ДНК». Oncogene . 26 (56): 7816–7824. doi :10.1038/sj.onc.1210879. PMID  18066095. S2CID  33955861.
  62. ^ Farmer H, McCabe N, Lord CJ, Tutt AN, Johnson DA, Richardson TB, Santarosa M, Dillon KJ, Hickson I, Knights C, Martin NM, Jackson SP, Smith GC, Ashworth A (апрель 2005 г.). «Нацеливание на дефект репарации ДНК в мутантных клетках BRCA как на терапевтическую стратегию». Nature . 434 (7035): 917–21. Bibcode :2005Natur.434..917F. doi :10.1038/nature03445. PMID  15829967. S2CID  4364706.
  63. ^ Брайант Х. Э.; Шульц, Никлас; Томас, Хью Д.; Паркер, Каян М.; Флауэр, Дэн; Лопес, Елена; Кайл, Сюзанна; Мейт, Марк; Куртин, Никола Дж.; Хелледей, Томас; и др. (2005). «Специфическое уничтожение опухолей с дефицитом BRCA2 с помощью ингибиторов поли(АДФ-рибозы)полимеразы». Nature . 434 (7035): 913–917. Bibcode :2005Natur.434..913B. doi :10.1038/nature03443. PMID  15829966. S2CID  4391043.
  64. ^ Гундем Г, Перес-Лламас С, Джене-Санс А, Кедзерска А, Ислам А, Деу-Понс Дж, Ферни С.Дж., Лопес-Бигас Н. (февраль 2010 г.). «IntOGen: интеграция и интеллектуальный анализ многомерных онкогеномных данных». Нат. Методы . 7 (2): 92–3. doi : 10.1038/nmeth0210-92. hdl : 10230/28107 . PMID  20111033. S2CID  205417208.
  65. ^ Gonzalez-Perez A, Perez-Llamas C, Deu-Pons J, Tamborero D, Schroeder MP, Jene-Sanz A, Santos A, Lopez-Bigas N (ноябрь 2013 г.). «IntOGen-mutations идентифицирует драйверы рака среди типов опухолей». Nat. Methods . 10 (11): 1081–2. doi :10.1038/nmeth.2642. PMC 5758042. PMID  24037244 . 
  66. ^ Рубио-Перес С, Тамбореро Д, Шредер М.П., ​​Антолин А.А., Деу-Понс Дж, Перес-Льямас С, Местрес Дж, Гонсалес-Перес А, Лопес-Бигас Н (март 2015 г.). «Назначение противораковых препаратов in silico группам 28 типов опухолей открывает возможности таргетирования». Раковая клетка . 27 (3): 382–96. дои : 10.1016/j.ccell.2015.02.007 . hdl : 10230/33093 . ПМИД  25759023.
  67. ^ Blume-Jensen P, Hunter T (май 2001). "Онкогенная киназная сигнализация". Nature . 411 (6835): 355–65. Bibcode :2001Natur.411..355B. doi :10.1038/35077225. PMID  11357143. S2CID  4428819.
  68. ^ Bardelli A, et al. (2003). "Мутационный анализ тирозинового кинома при колоректальном раке". Science . 300 (5621): 949. doi :10.1126/science.1082596. PMID  12738854. S2CID  85934154.
  69. ^ Сэмюэлс Ю , Ван З, Барделли А, Силлиман Н, Птак Дж, Сабо С, Ян Х, Газдар А, Пауэлл С.М., Риггинс Г.Дж., Уилсон Дж.К., Марковиц С., Кинцлер К.В., Фогельштейн Б., Велкулеску В.Е. (апрель 2004 г.). «Высокая частота мутаций гена PIK3CA при раке человека». Наука . 304 (5670): 554. doi :10.1126/science.1096502. PMID  15016963. S2CID  10147415.
  70. ^ Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, et al. (июнь 2002 г.). «Мутации гена BRAF при раке человека» (PDF) . Nature . 417 (6892): 949–54. Bibcode : 2002Natur.417..949D. doi : 10.1038/nature00766. PMID  12068308. S2CID  3071547.
  71. ^ Дэнсон С.; Лориган П. (2005). «Улучшение результатов лечения запущенной злокачественной меланомы – Обновление системной терапии». Drugs . 65 (6): 733–743. doi :10.2165/00003495-200565060-00002. PMID  15819587. S2CID  46969987.
  72. ^ abcde Yu, Man (2012). Соматические мутации митохондриальной ДНК при раке человека . Достижения в клинической химии. Т. 57. С. 99–138. doi :10.1016/B978-0-12-394384-2.00004-8. ISBN 9780123943842. PMID  22870588.
  73. ^ Hung, WY; JC Lin; LM Lee; et al. (2008). «Тандемная дупликация/трипликация, коррелирующая с вариацией полицитозина в области D-петли митохондриальной ДНК человека». Mutagenesis . 23 (2): 137–142. doi : 10.1093/mutage/gen002 . PMID  18252697.
  74. ^ Флисс, М.С.; Усадель, Х.; Кабальеро, О.Л.; и др. (2000). «Простое обнаружение мутаций митохондриальной ДНК в опухолях и биологических жидкостях». Science . 287 (5460): 2017–2019. Bibcode :2000Sci...287.2017F. doi :10.1126/science.287.5460.2017. PMID  10720328. S2CID  24438279.
  75. ^ ab Dani, MA; SU Dani; SP Lima; et al. (2004). «Меньшее количество ΔmtDNA4977, чем обычно, в различных типах опухолей предполагает, что раковые клетки по существу свободны от этой мутации». Genet. Mol. Res . 3 (3): 395–409. PMID  15614730.
  76. ^ Ye, C.; XO Shu; W. Wen; et al. (2008). «Количественный анализ делеции митохондриальной ДНК 4977-bp при спорадическом раке груди и доброкачественных заболеваниях груди». Breast Cancer Res. Treat . 108 (3): 427–434. doi :10.1007/s10549-007-9613-9. PMC 3836503. PMID  17541740 . 
  77. ^ Tseng, LM; PH Yin; CW Chi; et al. (2006). «Мутации митохондриальной ДНК и истощение митохондриальной ДНК при раке груди». Гены Хромосомы Рак . 45 (7): 629–638. doi :10.1002/gcc.20326. PMID  16568452. S2CID  21181048.
  78. ^ Чжу, В.; В. Цинь; П. Брэдли; А. Вессель; CL Пакетт; ER Саутер (2005). «Мутации митохондриальной ДНК в тканях рака молочной железы и в соответствующей аспирационной жидкости соска». Канцерогенез . 26 (1): 145–152. doi : 10.1093/carcin/bgh282 . PMID  15375011.
  79. ^ Чжоу С., Качхап С., Сунь В., Ву Г., Чуанг А., Поэта Л., Грамбин Л., Митани С.К., Чаттерджи А., Кох В., Вестра В.Х., Майтра А., Глейзер С., Кардуччи М., Сидрански Д., МакФейт Т., Верма. А, Калифано Дж.А. (май 2007 г.). «Частота и фенотипические последствия мутаций митохондриальной ДНК при плоскоклеточном раке головы и шеи человека». Учеб. Натл. акад. наук. США . 104 (18): 7540–5. Бибкод : 2007PNAS..104.7540Z. дои : 10.1073/pnas.0610818104 . ПМК 1863503 . ПМИД  17456604. 
  80. ^ Poetsch M, Petersmann A, Lignitz E, Kleist B (март 2004 г.). «Связь между нестабильностью митохондриальной ДНК, большими делециями митохондриальной ДНК и нестабильностью ядерных микросателлитов в плоскоклеточных карциномах головы и шеи». Diagn. Mol. Pathol . 13 (1): 26–32. doi :10.1097/00019606-200403000-00005. PMID  15163006. S2CID  21271445.
  81. ^ Тан, DJ; J. Chang; WL Chen; et al. (2004). «Мутации соматической митохондриальной ДНК при раке полости рта у любителей бетеля». Ann. NY Acad. Sci . 1011 (1): 310–316. Bibcode : 2004NYASA1011..310T. doi : 10.1196/annals.1293.030. PMID  15126307. S2CID  19794015.
  82. ^ Lee, HC; SH Li; JC Lin; CC Wu; DC Yeh; YH Wei (2004). «Соматические мутации в D-петле и уменьшение числа копий митохондриальной ДНК при гепатоцеллюлярной карциноме человека». Mutation Research . 547 (1–2): 71–78. doi :10.1016/j.mrfmmm.2003.12.011. PMID  15013701.
  83. ^ Yin, PH; CC Wu; JC Lin; CW Chi; YH Wei; HC Lee (2010). «Соматические мутации митохондриального генома при гепатоцеллюлярной карциноме». Mitochondrion . 10 (2): 174–182. doi :10.1016/j.mito.2009.12.147. PMID  20006738.
  84. ^ Tan, DJ; J. Chang; LL Liu; et al. (2006). «Значение соматических мутаций и изменение содержания митохондриальной ДНК при раке пищевода». BMC Cancer . 6 : 93. doi : 10.1186/1471-2407-6-93 . PMC 1459869. PMID  16620376 . 
  85. ^ Кассауэй К, Хаббе Н, Маллендоре М.Е., Карикари КА, Майтра А, Фельдманн Г (2006). «Мутации митохондриальной ДНК при раке поджелудочной железы». Int J Gastrointest Cancer . 37 (2–3): 57–64. doi :10.1007/s12029-007-0008-2. PMID  17827523. S2CID  9716204.
  86. ^ Hung WY, Wu CW, Yin PH, Chang CJ, Li AF, Chi CW, Wei YH, Lee HC (март 2010 г.). «Соматические мутации в митохондриальном геноме и их потенциальная роль в прогрессировании рака желудка у человека». Biochim. Biophys. Acta . 1800 (3): 264–70. doi :10.1016/j.bbagen.2009.06.006. PMID  19527772.
  87. ^ Wu CW, Yin PH, Hung WY, Li AF, Li SH, Chi CW, Wei YH, Lee HC (сентябрь 2005 г.). «Мутации митохондриальной ДНК и истощение митохондриальной ДНК при раке желудка». Гены Хромосомы Рак . 44 (1): 19–28. doi :10.1002/gcc.20213. PMID  15892105. S2CID  11009518.
  88. ^ Ю, Дж. Дж.; Т. Ян (2010). «Влияние мутации мтДНК на степень злокачественности опухоли у пациентов с раком простаты». Aging Male . 13 (3): 159–165. doi :10.3109/13685530903536668. PMID  20136572. S2CID  22017823.
  89. ^ Гомес-Заера, М.; Дж. Абрил; Л. Гонсалес; и др. (2006). «Идентификация соматических и зародышевых вариантов митохондриальной ДНК-последовательности у пациентов с раком простаты». Mutation Research . 595 (1–2): 42–51. doi :10.1016/j.mrfmmm.2005.10.012. PMID  16472830.
  90. ^ Ludwig JA, Weinstein JN (ноябрь 2005 г.). «Биомаркеры в определении стадии рака, прогнозе и выборе лечения». Nat. Rev. Cancer . 5 (11): 845–56. doi :10.1038/nrc1739. PMID  16239904. S2CID  25540232.
  91. ^ Куриан (3 июля 2023 г.). «Генетическое тестирование зародышевой линии после диагностики рака». JAMA . 330 (1): 43–51. doi :10.1001/jama.2023.9526. PMC 10242510 . PMID  37276540 . Получено 4 июля 2023 г. .