stringtranslate.com

Гонадотропин-рилизинг-гормон

Гонадотропин-рилизинг-гормон ( ГнРГ ) — это рилизинг-гормон, отвечающий за высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) из передней доли гипофиза . ГнРГ — это тропный пептидный гормон, синтезируемый и высвобождаемый нейронами ГнРГ в гипоталамусе . Пептид принадлежит к семейству гонадотропин-рилизинг-гормонов . Он представляет собой начальный этап в гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси . [ требуется ссылка ]

Структура

Идентичность [5] ГнРГ была выяснена в 1977 году лауреатами Нобелевской премии Роджером Гийеменом и Эндрю В. Шалли : [6]

pyroGlu -His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH 2

Как и стандарт для представления пептидов , последовательность дана от аминоконца к карбоксильному концу; также стандартным является пропуск обозначения хиральности, с предположением, что все аминокислоты находятся в своей L-форме. Сокращения являются стандартными сокращениями для соответствующих протеиногенных аминокислот , за исключением pyroGlu , которое относится к пироглутаминовой кислоте , производному глутаминовой кислоты. NH2 на карбоксильном конце указывает, что вместо того, чтобы заканчиваться как свободный карбоксилат, он заканчивается как карбоксамид .

Синтез

Ген GNRH1 для предшественника ГнРГ расположен на хромосоме 8. У млекопитающих конечный продукт линейного декапептида синтезируется из 89- аминокислотного препрогормона в преоптическом переднем гипоталамусе. Он является целью различных регуляторных механизмов оси гипоталамус-гипофиз-гонады , например , ингибируется повышенным уровнем эстрогена в организме.

Функция

ГнРГ секретируется в гипофизарном портальном кровотоке в срединном возвышении . [7] Портальная кровь переносит ГнРГ в гипофиз , который содержит гонадотропные клетки, где ГнРГ активирует свой собственный рецептор , рецептор гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), рецептор, связанный с семи трансмембранным G-белком, который стимулирует бета-изоформу фосфоинозитидфосфолипазы С , которая затем мобилизует кальций и протеинкиназу С. Это приводит к активации белков, участвующих в синтезе и секреции гонадотропинов ЛГ и ФСГ. ГнРГ разрушается путем протеолиза в течение нескольких минут.

Активность ГнРГ повышается в течение внутриутробного периода, падает на короткое время после рождения из-за воздействия плацентарных гормонов, затем снова повышается в течение первых одного-шести месяцев жизни в период, известный как минипубертат, в течение которого гонадотропины и половые стероиды способствуют развитию половых органов. [8] ГнРГ очень низок в детстве и реактивируется в период полового созревания в подростковом возрасте. В репродуктивные годы пульсовая активность имеет решающее значение для успешной репродуктивной функции, поскольку контролируется петлями обратной связи. Однако после установления беременности активность ГнРГ не требуется. Пульсирующая активность может быть нарушена гипоталамо-гипофизарным заболеванием, либо дисфункцией (т. е. подавлением гипоталамуса ), либо органическими поражениями (травмой, опухолью). Повышенный уровень пролактина снижает активность ГнРГ. Напротив, гиперинсулинемия увеличивает пульсовую активность, что приводит к беспорядочной активности ЛГ и ФСГ, как это наблюдается при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). При синдроме Каллмана выработка ГнРГ врожденно отсутствует .

Контроль ФСГ и ЛГ

В гипофизе ГнРГ стимулирует синтез и секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). [9] Эти процессы контролируются размером и частотой импульсов ГнРГ, а также обратной связью от андрогенов и эстрогенов . Низкочастотные импульсы ГнРГ необходимы для высвобождения ФСГ, тогда как высокочастотные импульсы ГнРГ стимулируют импульсы ЛГ один к одному. [10]

Существуют различия в секреции ГнРГ у женщин и мужчин. У мужчин ГнРГ секретируется импульсами с постоянной частотой; однако у женщин частота импульсов меняется в течение менструального цикла, и наблюдается большой всплеск ГнРГ непосредственно перед овуляцией. [11]

Секреция ГнРГ пульсирующая у всех позвоночных, [12] и необходима для правильной репродуктивной функции. Таким образом, один гормон, ГнРГ1, контролирует сложный процесс роста фолликулов , овуляции и поддержания желтого тела у самок и сперматогенез у самцов.

нейрогормон

ГнРГ считается нейрогормоном , гормоном, который вырабатывается в определенной нервной клетке и высвобождается на ее нервном окончании . Ключевой областью для выработки ГнРГ является преоптическая область гипоталамуса, которая содержит большую часть нейронов, секретирующих ГнРГ. Нейроны ГнРГ берут начало в носу и мигрируют в мозг, где они разбросаны по всей медиальной перегородке и гипоталамусу и связаны очень длинными дендритами длиной >1 миллиметра . Они объединяются вместе, чтобы получать общий синаптический вход, процесс, который позволяет им синхронизировать высвобождение ГнРГ. [7]

Нейроны ГнРГ регулируются многими различными афферентными нейронами, использующими несколько различных трансмиттеров (включая норадреналин , ГАМК , глутамат ). Например, дофамин , по-видимому, стимулирует высвобождение ЛГ (через ГнРГ) у женщин, примированных эстрогеном и прогестероном; дофамин может ингибировать высвобождение ЛГ у женщин с удаленными яичниками. [9] Кисспептин , по-видимому, является важным регулятором высвобождения ГнРГ. [13] Высвобождение ГнРГ также может регулироваться эстрогеном . Сообщалось, что существуют нейроны, продуцирующие кисспептин , которые также экспрессируют рецептор эстрогена альфа . [14]

Другие органы

GnRH обнаружен в органах за пределами гипоталамуса и гипофиза, и его роль в других жизненных процессах плохо изучена. Например, вероятно, GnRH1 играет роль в плаценте и гонадах . GnRH и рецепторы GnRH также обнаружены в раке груди, яичников, простаты и эндометрия. [15]

Эффекты поведения

Выработка/выделение ГнРГ является одним из немногих подтвержденных примеров, в которых поведение влияет на гормоны, а не наоборот. [ необходима цитата ] Рыбы -цихлиды , которые становятся социально доминирующими, в свою очередь, испытывают повышенную регуляцию секреции ГнРГ, тогда как рыбы-цихлиды, которые социально подчинены, испытывают пониженную регуляцию секреции ГнРГ. [16] Помимо секреции, социальная среда, а также их поведение влияют на размер нейронов ГнРГ . В частности, самцы, которые более территориальны, имеют более крупные нейроны ГнРГ, чем самцы, которые менее территориальны. Различия также наблюдаются у самок, причем самки, вынашивающие икру, имеют более мелкие нейроны ГнРГ, чем самки, находящиеся на нересте или контрольные самки. [17] Эти примеры предполагают, что ГнРГ является социально регулируемым гормоном. [ необходима цитата ]

Несколько нейронных областей в лимбической системе посылают сигналы в гипоталамус для модуляции количества выработки ГнРГ и частоты импульсов. Это дает возможное объяснение того, почему психические влияния обычно влияют на женскую половую функцию. [18]

Медицинское применение

Натуральный ГнРГ ранее назначался в виде гидрохлорида гонадорелина (Фактрел) [19] и тетрагидрата диацетата гонадорелина (Цисторелин) [20] для лечения заболеваний человека. Модификации декапептидной структуры ГнРГ для увеличения периода полураспада привели к появлению аналоговых препаратов ГнРГ1 , которые либо стимулируют ( агонисты ГнРГ1 ), либо подавляют ( антагонисты ГнРГ ) гонадотропины. Эти синтетические аналоги заменили естественный гормон в клиническом применении.

Его аналог лейпрорелин используется для непрерывной инфузии, для лечения рака молочной железы , эндометриоза , рака простаты , а после исследований в 1980-х годах, проведенных учеными, включая доктора Флоренс Комит из Йельского университета, он был использован для лечения преждевременного полового созревания . [21] [22]

Доступен обзор Cochrane, в котором изучается, могут ли аналоги ГнРГ, принимаемые до или вместе с химиотерапией, предотвратить повреждение женских яичников, вызванное химиотерапией. [23] Агонисты ГнРГ, по-видимому, эффективны для защиты яичников во время химиотерапии с точки зрения восстановления или поддержания менструального цикла, преждевременного угасания функции яичников и овуляции.

Сексуальное поведение животных

Активность ГнРГ влияет на различные виды сексуального поведения. Повышенный уровень ГнРГ облегчает сексуальные проявления и поведение у самок. Инъекции ГнРГ усиливают стимуляцию спаривания (тип ухаживания) у воробьев с белой короной . [24] У млекопитающих инъекции ГнРГ облегчают сексуальное поведение самок, как показано на примере мускусной землеройки ( Suncus murinus ), которая сокращает латентность при демонстрации крестца и вилянии хвоста в сторону самцов. [25]

Повышение уровня ГнРГ повышает уровень тестостерона у самцов сверх естественного уровня тестостерона у самцов. Инъекции ГнРГ у самцов птиц сразу после агрессивного территориального столкновения приводят к более высокому уровню тестостерона, чем тот, который наблюдается естественным образом во время агрессивного территориального столкновения. [26]

Нарушенная система ГнРГ оказывает неблагоприятное воздействие на репродуктивную физиологию и материнское поведение. По сравнению с самками мышей с нормальной системой ГнРГ, самки мышей с 30%-ным снижением нейронов ГнРГ плохо ухаживают за своим потомством. Такие мыши с большей вероятностью оставляют своих детенышей разбросанными, а не сгруппированными вместе, и им потребуется значительно больше времени, чтобы вернуть своих детенышей. [27]

Ветеринарное применение

Натуральный гормон также используется в ветеринарии для лечения крупного рогатого скота с кистозным заболеванием яичников . Синтетический аналог деслорелин используется в ветеринарном репродуктивном контроле посредством имплантата с замедленным высвобождением.

Другие имена

Как и многие гормоны, ГнРГ называли по-разному в медицинской литературе на протяжении десятилетий с тех пор, как его существование впервые было предположено. Вот они:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000147437 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000015812 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Kochman K (2012). «Эволюция структуры гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и его рецептора». Журнал наук о животных и кормах . 21 (1): 6. doi : 10.22358/jafs/66031/2012 .
  6. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1977 года". www.nobelprize.org . Nobel Media AB 2014 . Получено 24 июня 2016 .
  7. ^ ab Campbell RE , Gaidamaka G, Han SK, Herbison AE (июнь 2009 г.). «Дендродендритное связывание и общие синапсы между нейронами гонадотропин-рилизинг-гормона». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (26): 10835–40. Bibcode : 2009PNAS..10610835C. doi : 10.1073/pnas.0903463106 . PMC 2705602. PMID  19541658 . 
  8. ^ «Минипубертат человеческого младенчества — окно возможностей для оценки гипогонадизма и различий в половом развитии?». Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism . 2020. doi :10.6065/apem.2040094.047. PMID  32615687.
  9. ^ ab Brown RM (1994). Введение в нейроэндокринологию . Кембридж, Великобритания: Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-42665-7.
  10. ^ Jayes FC, Britt JH, Esbenshade KL (апрель 1997 г.). «Роль частоты импульсов гонадотропин-рилизинг-гормона в дифференциальной регуляции гонадотропинов у свиноматок». Biology of Reproduction . 56 (4): 1012–9. doi : 10.1095/biolreprod56.4.1012 . PMID  9096885.
  11. ^ Элерс К, Халворсон Л (2013). "Гонадотропин-высвобождающий гормон (ГнРГ) и рецептор ГнРГ (ГнРГ)". Глобальная библиотека женской медицины . doi :10.3843/GLOWM.10285 . Получено 5 ноября 2014 г. .
  12. ^ Tsutsumi R, Webster NJ (17 июля 2009 г.). «Пульсация ГнРГ, реакция гипофиза и репродуктивная дисфункция». Endocrine Journal . 56 (6): 729–37. doi :10.1507/endocrj.K09E-185. PMC 4307809 . PMID  19609045. 
  13. ^ Dungan HM, Clifton DK, Steiner RA (март 2006 г.). «Мини-обзор: нейроны кисспептина как центральные процессоры в регуляции секреции гонадотропин-рилизинг-гормона». Эндокринология . 147 (3): 1154–8. doi : 10.1210/en.2005-1282 . PMID  16373418.
  14. ^ Franceschini I, Lomet D, Cateau M, Delsol G, Tillet Y, Caraty A (июль 2006 г.). «Иммунореактивные клетки кисспептина преоптической области овцы и дугообразного ядра ко-экспрессируют рецептор эстрогена альфа». Neuroscience Letters . 401 (3): 225–30. doi :10.1016/j.neulet.2006.03.039. PMID  16621281. S2CID  37619383.
  15. ^ Шалли АВ (1999). «Аналоги лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона: их влияние на контроль онкогенеза». Пептиды . 20 (10): 1247–62. doi :10.1016/S0196-9781(99)00130-8. PMID  10573298. S2CID  37855824.
  16. ^ Чи СС, Эспиноза В.А., Иванюк А.Н., Пакан Дж.М., Гутьеррес-Ибаньес С., Уайли Д.Р., Херд П.Л. (январь 2013 г.). «Социальный статус, состояние размножения и размер сомы ГнРГ у осужденных цихлид (Cryptoheros nigrofasciatus)». Поведенческие исследования мозга . 237 : 318–24. дои : 10.1016/j.bbr.2012.09.023. PMID  23000535. S2CID  9918871.
  17. ^ White SA, Nguyen T, Fernald RD (сентябрь 2002 г.). «Социальная регуляция гонадотропин-рилизинг-гормона» (PDF) . The Journal of Experimental Biology . 205 (Pt 17): 2567–81. doi :10.1242/jeb.205.17.2567. PMID  12151363.
  18. ^ Mills EGA, O'Byrne KT, Comninos AN. Роли системы кисспептина миндалевидного тела. Semin Reprod Med. 2019 Mar;37(2):64-70. doi: 10.1055/s-0039-3400462. Epub 2019 Dec 17. PMID 31847026.
  19. ^ Drugs.com Factrel: Информация о лекарственных средствах для потребителей
  20. ^ Drugs.com Цисторелин: профессиональная информация о лекарствах FDA.
  21. ^ Comite F, Cutler GB, Rivier J, Vale WW, Loriaux DL, Crowley WF (декабрь 1981 г.). «Краткосрочное лечение идиопатического преждевременного полового созревания с помощью длительно действующего аналога лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона. Предварительный отчет». The New England Journal of Medicine . 305 (26): 1546–50. doi :10.1056/NEJM198112243052602. PMID  6458765.
  22. ^ Sonis WA, Comite F, Pescovitz OH, Hench K, Rahn CW, Cutler GB, Loriaux DL, Klein RP (сентябрь 1986 г.). «Биоповеденческие аспекты преждевременного полового созревания». Журнал Американской академии детской психиатрии . 25 (5): 674–9. doi :10.1016/S0002-7138(09)60293-4. PMID  3760417.
  23. ^ Chen H, Xiao L, Li J, Cui L, Huang W (март 2019 г.). «Адъювантные аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона для профилактики преждевременной недостаточности яичников, вызванной химиотерапией, у женщин в пременопаузе». База данных систематических обзоров Cochrane . 3 (8): CD008018. doi :10.1002/14651858.cd008018.pub3. PMC 6397718. PMID  30827035. 
  24. ^ Maney DL, Richardson RD, Wingfield JC (август 1997 г.). «Центральное введение гонадотропин-рилизинг-гормона II у курицы усиливает ухаживание у самки воробья». Hormones and Behavior . 32 (1): 11–8. doi :10.1006/hbeh.1997.1399. PMID  9344687. S2CID  31523984.
  25. ^ Шимл ПА, Риссман ЭФ (май 2000). «Влияние гонадотропин-рилизинг-гормонов, кортикотропин-рилизинг-гормона и вазопрессина на сексуальное поведение женщин». Гормоны и поведение . 37 (3): 212–20. doi :10.1006/hbeh.2000.1575. PMID  10868484. S2CID  133262.
  26. ^ DeVries MS, Winters CP, Jawor JM (июнь 2012 г.). «Повышение уровня тестостерона и реакция на воздействие гонадотропин-рилизинг-гормона самцами северных кардиналов (Cardinalis cardinalis) после агрессивного поведения». Hormones and Behavior . 62 (1): 99–105. doi :10.1016/j.yhbeh.2012.05.008. PMID  22613708. S2CID  5551538.
  27. ^ Brooks LR, Le CD, Chung WC, Tsai PS (2012). «Материнское поведение у трансгенных мышей с пониженной функцией рецептора фактора роста фибробластов в нейронах гонадотропин-рилизинг-гормона». Behavioral and Brain Functions . 8 : 47. doi : 10.1186/1744-9081-8-47 . PMC 3503805. PMID  22950531 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки