Появляется все больше доказательств того, что COVID-19 вызывает как острые, так и хронические неврологические [1] или психологические симптомы . [2] У лиц, осуществляющих уход за пациентами с COVID-19, также наблюдается более высокая, чем в среднем, распространенность проблем с психическим здоровьем. [2] Эти симптомы являются результатом множества различных факторов.
SARS-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) напрямую заражает обонятельные нейроны (обонятельные) и нервные клетки, экспрессирующие вкусовые рецепторы . Хотя эти клетки напрямую взаимодействуют с мозгом, вирус не проявляет сильного заражения других нервных клеток центральной нервной системы. Многие из неврологических последствий , по-видимому, являются результатом повреждения сосудистых клеток мозга или повреждения, вызванного гипоксией (т. е. ограничением подачи кислорода в мозг). Хронические эффекты COVID-19 могут привести к длительному воспалительному состоянию, которое может усилить симптомы, напоминающие аутоиммунное расстройство. [1] Многие пациенты с COVID-19 испытывают психологические симптомы, которые могут возникать либо из-за прямого действия вируса, хронического усиления воспаления, либо из-за вторичных эффектов, таких как посттравматическое стрессовое расстройство . [2]
SARS-CoV-2 может быть обнаружен в мозге и спинномозговой жидкости остро с помощью полимеразной цепной реакции и, как полагают, проникает через обонятельную систему. [3] Черепной нерв (включая лицевой нерв и блуждающий нерв, которые опосредуют вкус) обеспечивает дополнительный путь проникновения. [3] SARS-CoV-2 был обнаружен в эндотелиальных клетках с помощью электронной микроскопии, хотя такой метод дает доказательства, демонстрирующие присутствие вируса, но не передает количество присутствующего вируса ( качественный, а не количественный ). [3]
Доля субъектов, у которых проявляются симптомы после заражения SARS-CoV-2, варьируется в зависимости от возраста. От 10 до 20% инфицированных пациентов обычно проявляют клинический синдром, известный как COVID-19. Число случаев заражения COVID-19 [4] наиболее высоко у субъектов в возрасте от 18 до 65 лет, в то время как риск тяжелого заболевания или смерти [4] резко возрастает после 50 лет и увеличивается с возрастом. Около 35% пациентов с симптомами COVID-19 испытывают неврологические осложнения. [1] [5] Неврологические симптомы не являются уникальными для COVID-19; заражение SARS-CoV-1 и MERS-CoV также вызывает острые и отсроченные неврологические симптомы, включая периферическую невропатию , миопатию , синдром Гийена-Барре и энцефалит ствола мозга Бикерстаффа . [6]
Потеря чувства вкуса или обоняния являются одними из самых ранних и наиболее распространенных симптомов COVID-19. Примерно 81% пациентов с клиническим COVID-19 испытывают нарушения обоняния (46% аносмия , 29% гипосмия и 6% дизосмия ). [1] Нарушения вкуса наблюдаются у 94% пациентов ( агевзия 45%, гипогевзия 23% и дисгевзия 26%). У большинства пациентов чувство вкуса или обоняния восстанавливается в течение 8 дней. [1] Делирий также является распространенным проявлением инфекции, особенно у пожилых людей. [7] Последние данные продольного исследования подтверждают воспалительную основу делирия. [8] Многие пациенты с COVID-19 также испытывают более серьезные неврологические симптомы. Эти симптомы включают головную боль, тошноту, рвоту, нарушение сознания, энцефалит, миалгию и острое цереброваскулярное заболевание, включая инсульт, венозный синус, тромбоз и внутримозговое кровоизлияние . [1] [3] [9] [10]
Все больше внимания уделяется цереброваскулярным катастрофам (например, инсульту), которые регистрируются у 5% госпитализированных пациентов и возникают как у пожилых, так и у молодых пациентов. [1] Также сообщалось о синдроме Гийена-Барре , остром миелите и энцефаломиелите . [10] Синдром Гийена-Барре возникает как аутоиммунное заболевание, которое приводит к прогрессирующей мышечной слабости, затруднению ходьбы и другим симптомам, отражающим снижение сигналов к мышцам. [10] Случаи миелита могут возникать в результате прямого инфицирования мышц через местный ангиотензинпревращающий фермент 2 , рецептор для SARS CoV-2. [3] COVID-19 также может вызывать тяжелое заболевание у детей. У некоторых детей с COVID-19 развивается болезнь Кавасаки , которая представляет собой мультисистемный воспалительный синдром, который также вызывает цереброваскулярное заболевание и неврологическое поражение. [1] [10]
Как упоминалось выше, многие пациенты с COVID-19 страдают расстройствами вкуса или обоняния. У 41–62 % пациентов (в зависимости от конкретного исследования) наблюдаются расстройства обоняния ( аносмия ), которые могут проявляться как аносмия (потеря обоняния), гипосмия (снижение обоняния) или паросмия (искажение обоняния). [11] Однако потеря обоняния не является уникальной для COVID-19; примерно 13 % пациентов с гриппом также теряют обоняние, как и пациенты с MERS-CoV и вирусом Эбола . [11] Среди пациентов с COVID-19 у 50 % пациентов обоняние восстанавливается в течение 14 дней, а у 89 % пациентов потеря обоняния полностью исчезает в течение 4 недель. [12] [11] Только у 5 % пациентов с COVID-19 наблюдается потеря обоняния, продолжающаяся более 40 дней. [11]
Вирус SARS-CoV-2, по-видимому, атакует обонятельный эпителий (сустентэкулярные или «опорные» клетки), которые представляют собой клетки, которые окружают и поддерживают обонятельные рецепторные нейроны . [12] [13] Мало какой вирус напрямую заражает эти нейроны. [12] Однако заражение SARS-CoV-2 сустентэкулярных клеток может привести к десквамации (сбрасыванию) обонятельного эпителия с сопутствующей потерей обонятельных рецепторных нейронов и аносмией. [12] Однако обонятельный эпителий постоянно регенерируется, и поврежденные нейроны обычно заменяются примерно через 14 дней. [12] Нервные клетки, контролирующие вкус, называемые вкусовыми нервными клетками , обновляются еще быстрее, обновляясь примерно за 10 дней. [12]
Клиническая помощь существует для пациентов, испытывающих нарушения обоняния. Пациентам, которые испытывают потерю обоняния более двух недель, рекомендуется пройти курс обучения обонянию . [14] Обучение обонянию помогает «научить» новые обонятельные нейроны тому, как связываться с мозгом, чтобы запахи можно было заметить, а затем распознать. [14] Личные отчеты о процессе обучения обонянию после заражения COVID-19 были освещены в таких средствах массовой информации, как New York Times . [15] Пациентам, испытывающим потерю обоняния более 2 недель, также рекомендуется получить направление к врачу-отоларингологу (ЛОР). [14] Пероральная терапия кортикостероидами может помочь, но не является обязательной. [14] Альфа-липоевая кислота — еще одно предложенное средство, но накопленная литература по этому вопросу свидетельствует о том, что она не улучшает симптомы или выздоровление. [14]
Оценки распространенности длительного COVID сильно различаются. Оценки зависят от определения длительного COVID, изучаемой популяции [17], а также ряда других методологических различий, таких как включение сопоставимой когорты лиц без COVID-19 [18] , какие виды симптомов считаются репрезентативными для длительного COVID [18] и оценивается ли длительный COVID посредством обзора симптомов, посредством самоотчета о статусе длительного COVID или каким-либо другим методом. [19]
В целом оценки длительной заболеваемости COVID, основанные на статистически случайной выборке населения, намного ниже, чем оценки, основанные на сертифицированной инфекции, которая имеет тенденцию к перекосу в сторону более серьезных случаев (включая чрезмерную представленность госпитализированных пациентов). Кроме того, поскольку заболеваемость, по-видимому, коррелирует с тяжестью инфекции, она ниже в вакцинированных группах, при повторном заражении и в эпоху омикрон, что означает, что время регистрации данных имеет важное значение. Например, Управление национальной статистики Великобритании сообщило [20] в феврале 2023 года (на основе случайной выборки), что «2,4% взрослых и 0,6% детей и молодых людей сообщили о длительном COVID после повторной инфекции COVID-19».
Обзор, проведенный в августе 2024 года, показал, что распространенность длительного COVID оценивается примерно в 6–7% у взрослых и около 1% у детей. [21] К концу 2023 года примерно 400 миллионов человек имели или имели длительный COVID. Это может быть консервативной оценкой, поскольку она основана на исследованиях, учитывающих только тех, у кого были определенные симптомы длительного COVID, и не учитывающих тех, у кого развился длительный COVID после бессимптомной инфекции. В то время как госпитализированные люди имеют более высокий риск получить длительный COVID, большинство дальних перевозчиков имели легкую форму инфекции и смогли выздороветь от острой инфекции дома. [21]
Метаанализ, проведенный в апреле 2022 года, показал, что совокупная заболеваемость постковидными состояниями после заражения составила 43%, а оценки варьировались от 9% до 81%. У людей, госпитализированных с COVID, наблюдалась более высокая распространенность — 54%, в то время как у 34% негоспитализированных людей развился длительный COVID после острой инфекции. [17] Однако более поздний (апрель 2024 года) метаанализ [22] оценил совокупную заболеваемость в 9%.
В Соединенных Штатах в июне 2023 года 6% населения указали на наличие длительного COVID, определяемого как симптомы, которые длятся в течение 3 месяцев или более. [23] Этот процент оставался стабильным с января того же года, но снизился по сравнению с июнем 2022 года. [23] Из людей, у которых была предыдущая инфекция COVID, 11% указали на наличие длительного COVID. Четверть из них сообщили о значительном ограничении активности. [23] Исследование, проведенное Medical Expenditure Panel Survey, показало, что почти 18 миллионов человек — страдали от длительного COVID по состоянию на 2023 год, основываясь на исследовании, спонсируемом Агентством по исследованиям и качеству здравоохранения . [24]
В большом когортном исследовании населения в Шотландии 42% респондентов заявили, что они не полностью выздоровели через 6–18 месяцев после заражения COVID, а 6% указали, что они вообще не выздоровели. Риск длительного течения COVID был связан с тяжестью заболевания; люди с бессимптомной инфекцией не имели повышенного риска длительных симптомов COVID по сравнению с людьми, которые никогда не были инфицированы. У тех, кто был госпитализирован, вероятность невыздоровления была в 4,6 раза выше, чем у негоспитализированных людей. [25]
Длительное течение COVID встречается реже у детей и подростков, чем у взрослых. [26] Около 16% детей и подростков после заражения переносят длительную форму COVID. [27]Исследование 236 379 выживших после COVID-19 показало, что «предполагаемая частота неврологического или психиатрического диагноза в течение следующих 6 месяцев» после диагностированной инфекции составила 33,62%, при этом 12,84% «получили свой первый такой диагноз», а более высокие риски были связаны с тяжестью COVID-19. [28] [16]
Нейровоспаление в результате вирусной инфекции (например, гриппа, простого герпеса и гепатита С) связывают с возникновением психиатрических заболеваний в многочисленных публикациях. [29] Коронавирусные инфекции определяются как нейротропные вирусные инфекции (т. е. они, как правило, поражают нервную систему), что увеличивает риск нейровоспаления и индукции дисфункции иммунной системы. [29] Психотические расстройства характеризуются нейровоспалением, в частности материнским воспалением, и аномально высокой мезолимбической дофаминовой (ДА) сигнализацией. [29] Избыточное воспаление после инфекции COVID-19 может изменить нейротрансмиттерную сигнализацию, что способствует развитию психотических и связанных с настроением расстройств. [29]
Большое исследование показало, что после COVID-19 [30] у людей был повышенный риск нескольких неврологических осложнений, включая головную боль, проблемы с памятью, проблемы с обонянием и инсульт; риск был очевиден даже среди людей, чье острое заболевание не было достаточно серьезным, чтобы потребовать госпитализации; риск был выше среди госпитализированных и самым высоким среди тех, кому требовалась помощь в отделении интенсивной терапии во время острой фазы инфекции. [30] Около 20% случаев COVID-19, проходящих через отделение интенсивной терапии (ОИТ), имеют хронические неврологические симптомы (помимо потери обоняния и вкуса). [1] Из пациентов, которым была сделана МРТ , у 44% были обнаружены на МРТ, такие как сигнал FLAIR (сигнал инверсии-восстановления, ослабленный жидкостью), лептоменингеальные пространства и инсульт. [1] [14] Нейропатологические исследования жертв COVID-19 показывают микротромбы и церебральные инфаркты . [1] Наиболее распространенными наблюдениями являются гипоксические повреждения, которые можно объяснить использованием аппаратов искусственной вентиляции легких. [5] Однако у многих умерших пациентов наблюдались периваскулярные Т-клетки (55%) и активация микроглиальных клеток (50%). Синдром Гийена-Барре встречается у выживших после COVID-19 с частотой 5 на 1000 случаев, что примерно в 500 раз превышает нормальную частоту 1 на 100 000 случаев. [1] Также встречается родственный тип аутоиммунного синдрома, называемый синдромом Миллера-Фишера . [1]
У госпитализированных пациентов с COVID-19 также могут возникнуть судороги. [31] В одной из статей предполагается, что судороги, как правило, возникают у пациентов с COVID-19 с предшествующим анамнезом судорожного расстройства или цереброваскулярных инфарктов, [32] однако пока нет обзоров, которые могли бы предоставить данные о заболеваемости по сравнению с общей популяцией. Чаще всего регистрируются острые эпилептические приступы и эпилептический статус . [31] 57% случаев происходят среди пациентов, у которых были респираторные или желудочно-кишечные симптомы. [31] Хотя лечение бензодиазепинами , по-видимому, противопоказано из-за риска угнетения дыхания, у пациентов с COVID-19 с острыми эпилептическими приступами, которых лечат, благоприятный исход составляет 96%, в то время как у пациентов с острыми эпилептическими приступами, которых не лечат, по-видимому, наблюдаются более высокие показатели смертности (5–39%). [31]
Масштабное исследование 6 245 282 пациентов выявило повышенный риск диагностики болезни Альцгеймера после заражения COVID-19 . [33] Многие пути, участвующие в прогрессировании болезни Альцгеймера, также участвуют в противовирусном ответе на COVID-19, включая инфламмасому NLRP3, интерлейкин-6 и ACE-2. [34] [35]
Сообщаемая распространенность расстройств психического здоровья варьируется в зависимости от исследования. [36] В одном обзоре 35% пациентов имели легкие формы тревоги, бессонницы и депрессии, а 13% пациентов имели умеренные или тяжелые формы. [37] В другом обзоре сообщается о частотах депрессии и тревоги 47% и 37%. [38] Согласно большому метаанализу, депрессия встречается у 23,0% (от 16,1 до 26,1), а тревога у 15,9% (от 5,6 до 37,7). [39] Эти психологические симптомы коррелируют с биомаркерами на основе крови, такими как С-реактивный белок , который является воспалительным белком. [38]
В отчете о случае острого психического расстройства отмечена попытка самоубийства пациента, у которого ранее не было отмечено никаких психиатрических проблем. [40]
В статье 2021 года, опубликованной в журнале Nature, сообщается о повышенном риске депрессии, тревожности, проблем со сном и расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, среди пациентов с острой формой COVID-19. [30] В 2020 году в обзоре Lancet Psychiatry сообщалось о возникновении следующих психиатрических симптомов после COVID-19: травматические воспоминания (30%), снижение памяти (19%), усталость (19%), раздражительность (13%), бессонница (12%) и подавленное настроение (11%). [41] Другие симптомы также распространены, но о них сообщается в меньшем количестве статей; эти симптомы включают нарушение сна (100% пациентов) и нарушение внимания и концентрации (20%). [14] Эти накопленные проблемы приводят к общему (и количественно определяемому) снижению качества жизни и социального функционирования (измеряется с помощью шкалы SF-36 ). [14] Также появляется все больше доказательств того, что продолжающиеся психиатрические симптомы, включая посттравматический стресс [42] и депрессию [43] , могут способствовать возникновению усталости при синдроме постковидной анемии.
Дети также проявляют неврологические или психические симптомы, связанные с COVID-19, хотя частота тяжелого заболевания у детей намного ниже, чем у взрослых. [44] Дети с COVID-19, по-видимому, демонстрируют такие же показатели потери вкуса и обоняния, как и взрослые. [44] Синдром Кавасаки , мультисистемный воспалительный синдром, получил широкое внимание. [1] Около 16% детей испытывают некоторые типы неврологических проявлений COVID-19, такие как головная боль или усталость. [44] Около 1% детей имеют тяжелые неврологические симптомы. [44] Около 15% детей с синдромом Кавасаки проявляют тяжелые неврологические симптомы, такие как энцефалопатия. [44] COVID-19, по-видимому, не вызывает эпилепсию de novo у детей, но он может вызывать судороги у детей с предшествующим анамнезом эпилепсии. [44] COVID-19 не был связан с инсультами у детей. [44] Синдром Гийена-Барре также, по-видимому, редко встречается у детей. [44]
В сентябре 2024 года было опубликовано исследование с участием людей ; исследование длилось с 6 марта 2021 года по 11 июля 2022 года, при этом 36 человек были назначены для получения контролируемой дозы SARS-CoV-2. [45] Целью исследования было более определенное учет сопутствующих факторов, потенциально продемонстрированных предыдущими наблюдательными исследованиями , а также самоотчетов о когнитивных показателях. Ни один из добровольцев не был вакцинирован. Среди участников исследования 2 были исключены из-за предшествующей инфекции, 18 показали «устойчивую вирусную нагрузку» и были обозначены как «инфицированные», а остальные обозначены как «неинфицированные». Из 11 когнитивных задач, выполняемых в течение нескольких сеансов, объектная память, как немедленная, так и отложенная, дала самые большие различия между «инфицированными» и «неинфицированными» группами, при этом «инфицированная» группа показала худшие результаты, особенно в объектной памяти немедленной. Когнитивные изменения все еще наблюдались примерно через год, и авторы отметили, что это, вероятно, будет единственное исследование с участием людей, включающее SARS-CoV-2. [46]
В октябре 2024 года в статье, опубликованной в Nature Translational Psychiatry, изучались мозговые и когнитивные изменения у итальянских подростков и молодых людей до и после заражения COVID. Общее количество инфицированных участников составило 13 человек, 27 из которых служили контрольной группой. Когорта была получена методом выборки из другого исследования, в котором оценивались эффекты воздействия тяжелых металлов в Северной Италии. Помимо сканирования МРТ , когорте также было поручено пройти автоматизированную батарею нейропсихологических тестов Кембриджа (CANTAB). Значительные изменения объема мозга наблюдались в определенных областях мозга, особенно в областях, отвечающих за обоняние и познание, но никаких существенных изменений в «связях всего мозга» не наблюдалось. [47] [48] Авторы статьи отметили, что результаты когнитивного теста подтвердили предыдущие исследования, количественно оценивающие влияние COVID-19 на различные когнитивные функции, но для надлежащего учета сопутствующих факторов потребуется исследование с большим размером выборки. [47]
Неврологические осложнения при COVID-19 являются результатом инфекции SARS-CoV-2 или осложнением постинфекционного периода, которое может быть вызвано (1) прямым вторжением SARS-CoV-2 в ЦНС через системный кровоток или транссинаптический механизм, направляемый обонятельным эпителием; (2) воспалительным повреждением ЦНС из-за цитокинового шторма и эндотелита; (3) тромбозом, опосредованным повреждением ЦНС из-за взаимодействия SARS-CoV-2 с рецептором ACE2 хозяина, что приводит к снижению регуляции ACE2, активации каскада коагуляции и полиорганной дисфункции; (4) гипоксемической дыхательной недостаточностью и кардиореспираторными эффектами из-за вторжения SARS-CoV-2 в ствол мозга. [49]
Продолжаются исследования краткосрочного и долгосрочного ущерба, который COVID-19 может нанести мозгу. [36] в том числе в случаях « длительного COVID ». Например, исследование показало, как COVID-19 может вызывать микрососудистую патологию мозга и гибель эндотелиальных клеток , нарушая гематоэнцефалический барьер . [50] [51] Другое исследование выявило нейровоспаление и активацию адаптивных и врожденных иммунных клеток в стволе мозга у пациентов с COVID-19. [52] Сканирование мозга и когнитивные тесты 785 участников UK Biobank (401 положительный случай) показывают, что COVID-19 связан, по крайней мере, с временными изменениями в мозге, которые включают: [53]
Было установлено, что аносмия, присутствующая во время острой фазы заболевания, может быть фактором риска развития повреждения мозга. Исследование показало, что у пациентов, выздоравливающих от COVID-19, у которых наблюдалась аносмия во время острого эпизода, наблюдалось импульсивное принятие решений, функциональные изменения мозга, истончение коры и изменения целостности белого вещества. [54]
Исследование показывает, что SARS-CoV-2 создает туннельные нанотрубки из клеток носа, чтобы получить доступ к мозгу. [55] [56]