Наследственная геморрагическая телеангиэктазия ( НГТ ), также известная как болезнь Ослера-Вебера-Рендю и синдром Ослера-Вебера-Рендю , является редким аутосомно-доминантным генетическим заболеванием , которое приводит к аномальному образованию кровеносных сосудов в коже , слизистых оболочках и часто в таких органах, как легкие , печень и мозг . [1] [2]
Это может привести к носовым кровотечениям , острым и хроническим кровотечениям из пищеварительного тракта и различным проблемам из-за вовлечения других органов. Лечение направлено на уменьшение кровотечения из талангекстазий, а иногда и на хирургическое вмешательство или другие целевые вмешательства для удаления артериовенозных мальформаций в органах. Хроническое кровотечение часто требует приема добавок железа , инфузий железа и иногда переливания крови . HHT передается по аутосомно-доминантному типу и встречается у одного из 5000–8000 человек в Северной Америке. [1] [2]
Заболевание носит имена сэра Уильяма Ослера , Анри Жюля Луи Мари Рандю и Фредерика Паркса Вебера , которые описали его в конце 19-го и начале 20-го веков. [3]
Телеангиэктазия (небольшие сосудистые мальформации) может возникнуть на коже и слизистых оболочках носа и желудочно-кишечного тракта. Наиболее распространенной проблемой являются носовые кровотечения (эпистаксис), которые часто случаются с детства и поражают около 90–95% людей с HHT. Поражения на коже и во рту кровоточат реже, но могут считаться косметически неприятными; они поражают около 80%. [1] [2] Поражения кожи обычно возникают на губах , носу и пальцах , а также на коже лица в местах, подверженных воздействию солнца. Они появляются внезапно, и со временем их число увеличивается. [2]
Около 20% страдают симптоматическими поражениями пищеварительного тракта, хотя у большего процента есть поражения, которые не вызывают симптомов. Эти поражения могут периодически кровоточить, что редко бывает достаточно значительным, чтобы быть замеченным (в виде кровавой рвоты или черного стула ), но в конечном итоге может привести к истощению железа в организме, что приводит к железодефицитной анемии . [1] [2]
Артериовенозные мальформации (АВМ, более крупные сосудистые мальформации) возникают в крупных органах, преимущественно в легких ( легочные АВМ ) (50%), печени (30–70%) и головном мозге ( церебральные АВМ , 10%), с очень небольшой долей (<1%) АВМ в спинном мозге . [1] [2]
Сосудистые мальформации в легких могут вызывать ряд проблем. Обычно легкие «отфильтровывают» бактерии и тромбы из кровотока; АВМ обходят капиллярную сеть легких и позволяют им мигрировать в мозг, где бактерии могут вызвать абсцесс мозга , а тромбы могут привести к инсульту . [1] HHT является наиболее распространенной причиной легочных АВМ: из всех людей, у которых обнаружены легочные АВМ, 70–80% вызваны HHT. [4] [5] Кровотечение из легочных АВМ встречается относительно редко, но может вызывать кровохарканье (кашель с кровью) или гемоторакс (скопление крови в грудной полости). [1] [2] [4] Крупные сосудистые мальформации в легких позволяют обедненной кислородом крови из правого желудочка обходить альвеолы , что означает, что эта кровь не имеет возможности поглощать свежий кислород. Это может привести к одышке . [4] [5] Большие АВМ могут привести к платипноэ , затруднению дыхания, которое более выражено в положении сидя, чем в положении лежа; это, вероятно, отражает изменения кровотока, связанные с положением тела. [4] Очень большие АВМ вызывают выраженную неспособность поглощать кислород, что может быть отмечено цианозом (синюшным окрашиванием губ и кожи), утолщением ногтей (часто встречающимся при хронически низком уровне кислорода) и жужжащим шумом над пораженной частью легкого, обнаруживаемым стетоскопом . [4] [5]
Симптомы, вызываемые АВМ в печени, зависят от типа аномального соединения, которое они образуют между кровеносными сосудами. Если соединение происходит между артериями и венами , большое количество крови обходит органы тела, что компенсируется сердцем за счет увеличения сердечного выброса . В конечном итоге развивается застойная сердечная недостаточность («высоковыбросовая сердечная недостаточность»), с одышкой и отеками ног среди других проблем. [1] [6] Если АВМ создает соединение между воротной веной и кровеносными сосудами печени, результатом может быть портальная гипертензия (повышенное давление в воротной вене), при которой в пищеводе образуются коллатеральные кровеносные сосуды ( варикозное расширение вен пищевода ), которые могут сильно кровоточить; кроме того, повышенное давление может привести к накоплению жидкости в брюшной полости ( асцит ). Если поток в АВМ идет в другом направлении, портальная венозная кровь течет непосредственно в вены, а не проходит через печень; это может привести к печеночной энцефалопатии (спутанности сознания из-за портальных отходов, раздражающих мозг). В редких случаях желчные протоки лишаются крови, что приводит к тяжелому холангиту (воспалению желчных протоков). [1] [6] АВМ печени обнаруживаются у более чем 70% людей с HHT, но только 10% испытывают проблемы в результате этого. [2]
В мозге АВМ иногда оказывают давление, что приводит к головным болям . Они также могут увеличить риск судорог , как и любая аномальная ткань в мозге. Наконец, кровоизлияние из АВМ может привести к внутримозговому кровоизлиянию (кровоизлиянию в мозг), которое вызывает любой из симптомов инсульта, таких как слабость в части тела или затруднение речи. Если кровотечение происходит в субарахноидальное пространство ( субарахноидальное кровоизлияние ), обычно наблюдается сильная внезапная головная боль и снижение уровня сознания, а часто и слабость в части тела. [1] [2]
Очень небольшая часть (те, кто затронут мутациями SMAD4 (MADH4), см. ниже) имеют множественные доброкачественные полипы в толстой кишке , которые могут кровоточить или трансформироваться в колоректальный рак . Столь же небольшая часть испытывает легочную гипертензию , состояние, при котором давление в легочных артериях увеличивается, оказывая давление на правую сторону сердца и вызывая периферические отеки (опухоль ног), обмороки и приступы боли в груди . Было замечено, что риск тромбоза (особенно венозного тромбоза , в форме тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии ) может быть увеличен. Есть подозрение, что у людей с HHT может быть легкий иммунодефицит и, следовательно, они подвергаются несколько повышенному риску инфекций. [1]
HHT — это генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. У тех, у кого есть симптомы HHT, но нет родственников с этим заболеванием, может быть новая мутация. [7] Гомозиготность, по-видимому, фатальна in utero. [1]
Известны пять генетических типов HHT. Из них три связаны с определенными генами , в то время как два оставшихся в настоящее время связаны только с определенным локусом . Более 80% всех случаев HHT вызваны мутациями либо в ENG , либо в ACVRL1 . [8] Всего известно более 600 различных мутаций. Вероятно, в определенных популяциях будет преобладать какой-либо из типов, но данные противоречивы. Мутации MADH4 , которые вызывают полипоз толстой кишки в дополнение к HHT, составляют около 2% мутаций, вызывающих заболевание. Помимо MADH4 , неясно, приводят ли мутации в ENG и ACVRL1 к определенным симптомам, [1] хотя некоторые отчеты предполагают, что мутации ENG с большей вероятностью вызывают проблемы с легкими, в то время как мутации ACVRL1 могут вызывать больше проблем с печенью, [2] [5] и легочная гипертензия может быть особой проблемой у людей с мутациями ACVRL1 . [8] Люди с одинаковыми мутациями могут иметь разную природу и тяжесть симптомов, что позволяет предположить, что дополнительные гены или другие факторы риска могут определять скорость развития поражений; они пока не были идентифицированы. [2] [8]
Телеангиэктазии и артериовенозные мальформации при HHT, как полагают, возникают из-за изменений в ангиогенезе , развитии кровеносных сосудов из существующих. Развитие нового кровеносного сосуда требует активации и миграции различных типов клеток, в основном эндотелия , гладких мышц и перицитов . Точный механизм, посредством которого мутации HHT влияют на этот процесс, пока не ясен, и вполне вероятно, что они нарушают баланс между про- и антиангиогенными сигналами в кровеносных сосудах. Стенка телеангиэктазий необычно рыхлая , что объясняет тенденцию этих поражений к кровотечению. [1]
Все известные на сегодняшний день гены, связанные с HHT, кодируют белки в сигнальном пути TGF-β . Это группа белков, которая участвует в передаче сигнала гормонов суперсемейства трансформирующего фактора роста бета ( классы трансформирующего фактора роста бета , костного морфогенетического белка и фактора дифференциации роста ), в частности BMP9/GDF2 и BMP10 . Гормоны не проникают в клетку, а связываются с рецепторами на клеточной мембране; затем они активируют другие белки, в конечном итоге влияя на поведение клеток различными способами, такими как выживание клеток, пролиферация (увеличение числа) и дифференциация (становясь более специализированными). [1] Для адекватной передачи гормонального сигнала необходима комбинация белков: по два из двух типов мембранных рецепторов типа серин/треонин-специфической киназы и эндоглин. При связывании с гормоном белки рецептора II типа фосфорилируются (переносят фосфат ) на белки рецептора I типа (одним из которых является Alk-1), которые, в свою очередь, фосфорилируют комплекс белков SMAD (главным образом SMAD1 , SMAD5 и SMAD8 ). Они связываются с SMAD4 и мигрируют в ядро клетки , где они действуют как факторы транскрипции и участвуют в транскрипции определенных генов. В дополнение к пути SMAD мембранные рецепторы также действуют на путь MAPK , который оказывает дополнительное воздействие на поведение клеток. [2] Как Alk-1, так и эндоглин экспрессируются преимущественно в эндотелии, что, возможно, объясняет, почему мутации в этих белках, вызывающие HHT, приводят преимущественно к проблемам с кровеносными сосудами. [2] [8] Мутации ENG и ACVRL1 приводят преимущественно к недопроизводству связанных белков, а не к неправильному функционированию белков. [8]
Диагностические тесты могут проводиться по разным причинам. Во-первых, некоторые тесты необходимы для подтверждения или опровержения диагноза. Во-вторых, некоторые необходимы для выявления возможных осложнений. [7]
Телеангиэктазии кожи и полости рта визуально определяются при физическом осмотре , и аналогичным образом поражения носа могут быть обнаружены при эндоскопии носоглотки или при ларингоскопии . Тяжесть носовых кровотечений может быть количественно оценена объективно с помощью решетчатого вопросника, в котором регистрируется количество эпизодов носовых кровотечений и их продолжительность. [2]
Телеангиэктазии пищеварительного тракта могут быть обнаружены при эзофагогастродуоденоскопии (эндоскопии пищевода, желудка и первой части тонкого кишечника). Эта процедура обычно проводится только в том случае, если анемия более выражена, чем ожидалось, исходя из тяжести носовых кровотечений, или если есть доказательства сильного кровотечения (рвота кровью, черный стул). Если количество поражений, обнаруженных при эндоскопии, неожиданно мало, оставшуюся часть тонкого кишечника можно исследовать с помощью капсульной эндоскопии , при которой пациент проглатывает устройство в форме капсулы, содержащее миниатюрную камеру, которая передает изображения пищеварительного тракта на портативный цифровой регистратор. [2]
Для выявления АВМ требуется детальная медицинская визуализация органов, наиболее часто поражаемых этими поражениями. Не все АВМ вызывают симптомы или подвержены риску их возникновения, и, следовательно, между специалистами существуют разногласия относительно того, следует ли проводить такие исследования и каким образом; часто решения по этому вопросу принимаются совместно с пациентом. [1]
АВМ легких можно заподозрить из-за ненормального вида легких на рентгенограмме грудной клетки или гипоксии (низкий уровень кислорода) при пульсоксиметрии или определении газов артериальной крови . Пузырьковая контрастная эхокардиография (пузырьковое эхо) может использоваться в качестве скринингового инструмента для выявления ненормальных соединений между легочными артериями и венами . Это включает в себя инъекцию взболтанного физиологического раствора в вену с последующей ультразвуковой визуализацией сердца. Обычно легкие удаляют небольшие пузырьки воздуха из кровообращения, и поэтому они видны только в правом предсердии и правом желудочке . Если присутствует АВМ, пузырьки появляются в левом предсердии и левом желудочке , обычно через 3–10 сердечных циклов после правой стороны; это медленнее, чем при пороках сердца , при которых есть прямые соединения между правой и левой стороной сердца. Большее количество пузырьков с большей вероятностью указывает на наличие АВМ. Пузырьковое эхо не является идеальным инструментом скрининга , поскольку оно может пропустить более мелкие АВМ и не идентифицировать место АВМ. Часто для выявления поражений легких используется контрастная компьютерная томография (КТ-ангиография); эта модальность имеет чувствительность более 90%. [1] [2] На современных КТ-сканерах можно не вводить контраст. [5] Эхокардиография также используется, если есть подозрение на легочную гипертензию или сердечную недостаточность с высоким выбросом из-за крупных поражений печени, иногда с последующей катетеризацией сердца для измерения давления внутри различных камер сердца. [1]
АВМ печени можно заподозрить из-за аномальных показателей печеночных проб в крови, из-за развития симптомов сердечной недостаточности или из-за желтухи или других симптомов дисфункции печени. Самым надежным первичным скрининговым тестом является допплеровская ультрасонография печени; она имеет очень высокую чувствительность для выявления сосудистых поражений печени. При необходимости для дальнейшей характеристики АВМ может использоваться КТ с контрастным усилением. [1] [2] [6] Крайне часто находят случайные узелки при сканировании печени, чаще всего из-за фокальной узловой гиперплазии (ФНГ), поскольку они в сто раз чаще встречаются при ГГТ по сравнению с общей популяцией. ФНГ считается безвредной. Обычно для дифференциации ФНГ и злокачественных опухолей печени используются опухолевые маркеры и дополнительные методы визуализации. Биопсия печени не рекомендуется у людей с ГГТ, поскольку риск кровотечения из АВМ печени может быть значительным. [6] [7] Сканирование печени может быть полезным, если у кого-то подозревают гипертиреоз, но он не соответствует критериям (см. ниже), если только не могут быть продемонстрированы поражения печени. [7]
Мозговые АВМ могут быть обнаружены с помощью компьютерной томографической ангиографии (КТА или КТ-ангиографии) или магнитно-резонансной ангиографии (МРА); КТА лучше показывает сами сосуды, а МРА дает более подробную информацию о взаимосвязи между АВМ и окружающей мозговой тканью. [14] В целом рекомендуется МРТ. [2] [7] Могут встречаться различные типы сосудистых мальформаций: АВМ, микро-АВМ, телеангиэктазии и артериовенозные фистулы . [7] Если предполагается хирургическое вмешательство, эмболизация или другое лечение (см. ниже), может потребоваться церебральная ангиография , чтобы получить достаточно подробное изображение сосудов. Эта процедура несет небольшой риск инсульта (0,5%) и, следовательно, ограничена определенными обстоятельствами. [7] [14] Последние профессиональные рекомендации рекомендуют всем детям с предполагаемой или определенной ГГ проходить МРТ головного мозга в раннем возрасте для выявления АВМ, которые могут вызвать серьезные осложнения. [7] Другие полагают, что скрининг на церебральные АВМ, вероятно, не нужен тем, кто не испытывает никаких неврологических симптомов, поскольку большинство поражений, обнаруженных при скрининговом сканировании, не требуют лечения, что создает нежелательные головоломки. [1]
Генетические тесты доступны для мутаций ENG , ACVRL1 и MADH4 . Тестирование не всегда необходимо для диагностики, поскольку симптомов достаточно, чтобы отличить заболевание от других диагнозов. Существуют ситуации, в которых тестирование может быть особенно полезным. Во-первых, дети и молодые люди с родителем с определенным HHT могут иметь ограниченные симптомы, но при этом подвергаться риску некоторых из осложнений, упомянутых выше; если мутация известна у пораженного родителя, отсутствие этой мутации у ребенка предотвратит необходимость скрининговых тестов. Кроме того, генетическое тестирование может подтвердить диагноз у тех, у кого ограниченные симптомы, которые в противном случае были бы помечены как «возможный HHT» (см. ниже). [7]
Генетическая диагностика при HHT затруднена, поскольку мутации происходят в многочисленных различных местах в связанных генах, при этом конкретные мутации не являются очень частыми (в отличие, например, от мутации ΔF508 при муковисцидозе ). Поэтому наиболее полезным подходом является анализ последовательности вовлеченных генов (чувствительность 75%), за которым следует дополнительное тестирование для обнаружения крупных делеций и дупликаций (еще 10%). Не все мутации в этих генах связаны с заболеванием. [7]
Мутации в гене MADH4 обычно связаны с ювенильным полипозом, и обнаружение такой мутации будет указывать на необходимость скрининга пациента и затронутых родственников на предмет полипов и опухолей толстой кишки. [7]
Диагноз может быть поставлен в зависимости от наличия четырех критериев, известных как « критерии Кюрасао ». [15] Если три или четыре критерия соблюдены, у пациента «определенный HHT», а два критерия дают «возможный HHT»:
Несмотря на обозначение «возможный», человек с висцеральной АВМ и семейным анамнезом, но без носовых кровотечений или телеангиэктазий, по-прежнему крайне вероятно имеет ГГТ, потому что эти АВМ очень редки в общей популяции. В то же время, то же самое нельзя сказать о носовых кровотечениях и редких телеангиэктазиях, которые встречаются у людей без ГГТ, при отсутствии АВМ. Диагностический статус человека может измениться в течение жизни, так как у маленьких детей могут еще не проявляться все симптомы; в возрасте 16 лет тринадцать процентов все еще не определены, в то время как в возрасте 60 лет подавляющее большинство (99%) имеют определенную диагностическую классификацию. Дети пациентов с установленным ГГТ могут быть поэтому помечены как «возможный ГГТ», так как у 50% может оказаться ГГТ в течение их жизни. [1]
Лечение HHT симптоматическое (лечит симптомы, а не само заболевание), поскольку не существует терапии, которая бы напрямую останавливала развитие телеангиэктазий и АВМ. Кроме того, некоторые методы лечения применяются для предотвращения развития распространенных осложнений. [7] Хронические носовые кровотечения и кровотечения из пищеварительного тракта могут привести к анемии; если само кровотечение не может быть полностью остановлено, анемия требует лечения добавками железа . Тем, кто не переносит таблетки или растворы железа, может потребоваться введение железа внутривенно и переливание крови , если анемия вызывает серьезные симптомы, требующие быстрого улучшения анализа крови. [2] [7]
Большинство методов лечения, используемых при ГГТ, были описаны для взрослых, а опыт лечения детей более ограничен. [7] Женщины с ГГТ, которые забеременели , подвергаются повышенному риску осложнений и находятся под пристальным наблюдением, хотя абсолютный риск все еще низок (1%). [1]
Острое носовое кровотечение можно контролировать с помощью различных мер, таких как тампонирование носовой полости абсорбирующими тампонами или гелями. Удаление тампонов после кровотечения может привести к повторному открытию хрупких сосудов, поэтому рекомендуется использовать смазанные или атравматичные тампоны. [7] Некоторые пациенты могут захотеть научиться тампонировать себя, чтобы справиться с носовыми кровотечениями, не прибегая к медицинской помощи. [16]
Частые носовые кровотечения можно частично предотвратить, поддерживая ноздри влажными и применяя солевой раствор , кремы, содержащие эстроген, или транексамовую кислоту ; они имеют мало побочных эффектов и могут принести небольшую пользу. [7] Ряд дополнительных методов использовался для предотвращения рецидивирующего кровотечения, если простые меры не увенчались успехом. Медицинская терапия включает пероральную транексамовую кислоту и эстроген; доказательства для них относительно ограничены, а эстроген плохо переносится мужчинами и, возможно, несет риск рака и сердечных заболеваний у женщин после менопаузы. [2] [7] Назальная коагуляция и прижигание могут уменьшить кровотечение из телеангиэктазий и рекомендуются до рассмотрения возможности хирургического вмешательства. Однако настоятельно рекомендуется использовать наименьшее количество тепла и времени, чтобы предотвратить перфорацию перегородки и чрезмерную травму слизистой оболочки носа, которая уже подвержена кровотечению. [ необходима цитата ] Склеротерапия является еще одним вариантом управления кровотечением. Этот процесс включает инъекцию небольшого количества аэрированного раздражителя (детергента, такого как тетрадецилсульфат натрия) непосредственно в телеангиэктазии. Детергент заставляет сосуд разрушаться и затвердевать, что приводит к образованию рубцовой ткани. Это та же процедура, которая используется для лечения варикозного расширения вен и подобных заболеваний. [ необходима цитата ]
Возможно, можно эмболизировать сосудистые поражения с помощью интервенционной радиологии ; для этого требуется провести катетер через крупную артерию и определить местонахождение верхнечелюстной артерии под рентгеновским контролем , а затем ввести в сосуд частицы, которые закупоривают кровеносные сосуды. Польза от процедуры, как правило, кратковременна, [7] и она может быть наиболее подходящей в эпизодах сильного кровотечения. [16]
Для более эффективной минимизации рецидивов и тяжести носового кровотечения можно использовать другие варианты в сочетании с перечисленными выше методами лечения. Внутривенно вводимые анти-VEGF-вещества, такие как бевацизумаб (торговая марка Avastin), пазопинаб и талидомид или его производные (ленолидомид, помалидомид), препятствуют образованию новых кровеносных сосудов, которые слабы и, следовательно, склонны к кровотечениям. Поскольку талидомид является тератогеном, многие считают талидомид терапией последнего средства, и, кроме того, он может вызывать невропатию, которую можно смягчить путем титрования дозировки или назначения производных талидомида, таких как ленолидомид и помалидомид. Помалидомид вызывает значительное, клинически значимое снижение тяжести носового кровотечения и улучшение качества жизни. [17] Тем не менее, многие врачи предпочитают альтернативные ингибиторы VEGF; например, назальный спрей бевацизумаб также значительно снижает тяжесть носового кровотечения без побочных эффектов. [18]
Если другие вмешательства не дали результата, сообщалось о нескольких операциях, которые принесли пользу. Одна из них — септальная дермопластика или процедура Сондерса [19] , при которой кожа пересаживается в ноздри, а другая — процедура Янга [20] , при которой ноздри полностью запечатываются. [7] [16]
Кожные поражения HHT могут быть обезображивающими и могут поддаваться лечению с помощью длинноимпульсного лазера Nd:YAG . [2] Кожные поражения на кончиках пальцев иногда могут кровоточить и вызывать боль. Иногда для лечения этой проблемы требуется пересадка кожи . [2]
Что касается поражений пищеварительного тракта, легкое кровотечение и легкая результирующая анемия лечатся добавками железа, и никакого специального лечения не назначается. Имеются ограниченные данные о гормональной терапии и транексамовой кислоте для уменьшения кровотечения и анемии. Тяжелая анемия или эпизоды сильного кровотечения лечатся эндоскопической аргоноплазменной коагуляцией (APC) или лазерной обработкой любых выявленных поражений; это может снизить потребность в поддерживающем лечении. Ожидаемые преимущества не таковы, чтобы рекомендовать повторные попытки лечения поражений. [7] Внезапное, очень сильное кровотечение встречается редко — если оно встречается, необходимо рассмотреть альтернативные причины (например, пептическая язва ) [7] — но в таких случаях может использоваться эмболизация. [1]
После выявления поражений легких их обычно лечат, чтобы предотвратить эпизоды кровотечения и, что еще важнее, эмболию мозга. Это особенно актуально при поражениях с питающим кровеносным сосудом диаметром 3 мм или больше, поскольку они с наибольшей вероятностью могут вызвать долгосрочные осложнения, если их не лечить. Наиболее эффективной современной терапией является эмболизация с помощью съемных металлических спиралей или заглушек. [21] Процедура включает в себя пункцию большой вены (обычно под общим наркозом ), за которой следует продвижение катетера через правый желудочек в легочную артерию , после чего вводится рентгеноконтрастное вещество для визуализации АВМ ( легочная ангиография ). После выявления поражения устанавливаются спирали, которые препятствуют току крови и позволяют поражению регрессировать. В опытных руках процедура, как правило, очень эффективна и имеет ограниченные побочные эффекты, но поражения могут рецидивировать, и могут потребоваться дополнительные попытки. Сканирование КТ повторяется для мониторинга рецидива. [2] [4] [5] [7] Хирургическое иссечение в настоящее время по существу прекращено из-за успеха эмболотерапии. [5] [7]
Те, у кого есть определенные легочные АВМ или аномальная контрастная эхокардиограмма без четко видимых поражений, считаются подверженными риску эмболии мозга. Поэтому им рекомендуется избегать подводного плавания , во время которого в кровотоке могут образовываться небольшие пузырьки воздуха, которые могут мигрировать в мозг и вызвать инсульт. Аналогичным образом, рекомендуется антимикробная профилактика во время процедур, при которых бактерии могут попасть в кровоток, таких как стоматологические процедуры , и избегать пузырьков воздуха во время внутривенной терапии . [2] [5] [7]
Учитывая, что печеночные АВМ обычно вызывают сердечную недостаточность с высоким выбросом, акцент делается на лечении диуретиками для уменьшения объема циркулирующей крови, ограничении потребления соли и жидкости и антиаритмических средств в случае нерегулярного сердечного ритма . Этого может быть достаточно для лечения симптомов отека и одышки. Если это лечение неэффективно или приводит к побочным эффектам или осложнениям, единственным оставшимся вариантом является трансплантация печени . Это зарезервировано для пациентов с тяжелыми симптомами, так как оно несет смертность около 10%, но приводит к хорошим результатам в случае успеха. [6] [7] Точная точка, в которой должна быть предложена трансплантация печени, еще полностью не установлена. [6] Была предпринята попытка эмболизации, но она приводит к серьезным осложнениям у части пациентов и не рекомендуется. [5] [6] [7]
Другие осложнения, связанные с печенью (портальная гипертензия, варикозное расширение вен пищевода, асцит, печеночная энцефалопатия), лечатся теми же методами, которые используются при циррозе , хотя использование трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования не рекомендуется из-за отсутствия документально подтвержденных преимуществ. [6]
Решение о лечении артериовенозных мальформаций головного мозга зависит от симптомов, которые они вызывают (таких как судороги или головные боли). Риск кровотечения прогнозируется по предыдущим эпизодам кровоизлияния и по тому, выглядит ли АВМ на сканировании КТА или МРА глубоко расположенной или имеет глубокий венозный дренаж. Размер АВМ и наличие аневризм , по-видимому, имеют меньшее значение. [14] При HHT некоторые поражения (артериовенозные фистулы с высоким потоком), как правило, вызывают больше проблем, и лечение оправдано. Другие АВМ могут со временем регрессировать без вмешательства. [7] Доступны различные методы в зависимости от расположения АВМ и ее размера: хирургия, лучевая терапия и эмболизация. Иногда для одного и того же поражения используются несколько методов. [2] [14]
Хирургическое вмешательство ( краниотомия , открытая операция на мозге) может быть предложено на основе рисков лечения, определяемых по шкале Спецлера-Мартина (степень IV); этот балл выше при более крупных поражениях, которые находятся близко к важным структурам мозга и имеют глубокий венозный дренаж. Поражения высокой степени (IV и V) имеют неприемлемо высокий риск, и хирургическое вмешательство в таких случаях обычно не предлагается. Радиохирургия (с использованием направленной лучевой терапии, такой как гамма-нож ) может быть использована, если поражение небольшое, но близко к жизненно важным структурам. Наконец, эмболизация может быть использована при небольших поражениях, которые имеют только один питающий сосуд. [14]
Несколько антиангиогенных препаратов, одобренных для других состояний, таких как рак, были исследованы в небольших клинических испытаниях. [22] Например, антитело к VEGF бевацизумаб использовалось не по назначению в нескольких исследованиях. В крупном клиническом испытании инфузия бевацизумаба была связана со снижением сердечного выброса и сокращением продолжительности и количества эпизодов носовых кровотечений у пациентов с HHT, получавших лечение. [23] Талидомид , другой антиангиогенный препарат , также, как сообщалось, оказывал благоприятное воздействие на пациентов с HHT. [24] Было обнаружено, что лечение талидомидом вызывает созревание сосудов в экспериментальной мышиной модели HHT и снижает тяжесть и частоту носовых кровотечений у большинства небольшой группы пациентов с HHT. Уровень гемоглобина в крови этих пациентов, получавших лечение, повышался в результате уменьшения кровотечения и улучшения стабилизации кровеносных сосудов. [25]
Популяционные исследования из многочисленных регионов мира показали, что HHT встречается примерно с одинаковой частотой почти во всех популяциях: где-то 1 на 5000. В некоторых регионах это встречается гораздо чаще; например, во французском регионе Haut Jura этот показатель составляет 1:2351 — в два раза чаще, чем в других популяциях. Это объясняется эффектом основателя , при котором популяция, происходящая от небольшого числа предков, имеет высокий уровень определенного генетического признака, потому что один из этих предков обладал этим признаком. [8] В Haut Jura это, как было показано, является результатом определенной мутации ACVRL1 (называемой c.1112dupG или c.1112_1113insG). [2] Самый высокий уровень HHT составляет 1:1331, зарегистрированный на Бонайре и Кюрасао , двух островах в Карибском море , принадлежащих Нидерландским Антильским островам . [8]
Большинство людей с HHT имеют нормальную продолжительность жизни. [1] Кожные поражения и носовые кровотечения, как правило, развиваются в детстве. АВМ, вероятно, присутствуют с рождения, но не обязательно вызывают какие-либо симптомы. Частые носовые кровотечения являются наиболее распространенным симптомом и могут существенно повлиять на качество жизни . [7]
Несколько английских врачей 19-го века, начиная с Генри Гавена Саттона (1836–1891) [26] и за ним Бенджамин Гай Бабингтон (1794–1866) [27] и Джон Уикхем Легг (1843–1921), [28] описали наиболее распространенные признаки HHT, в частности повторяющиеся носовые кровотечения и наследственную природу заболевания. Французский врач Анри Жюль Луи Мари Рандю (1844–1902) наблюдал поражения кожи и слизистых оболочек и отличал это состояние от гемофилии . [29] Канадец сэр Уильям Ослер (1849–1919), тогда работавший в больнице Джона Хопкинса , а затем в Оксфордском университете , внес дальнейший вклад, опубликовав в 1901 году отчет, в котором он описал характерные поражения пищеварительного тракта . [30] Английский врач Фредерик Паркс Вебер (1863–1962) в 1907 году сообщил о серии случаев этого заболевания. [31] Термин «наследственная геморрагическая телеангиэктазия» впервые был использован американским врачом Фредериком М. Хейнсом (1883–1946) в статье 1909 года об этом заболевании. [3] [32]
Диагноз HHT оставался клиническим до тех пор, пока генетические дефекты, вызывающие HHT, не были выявлены исследовательской группой в Медицинском центре Университета Дьюка в 1994 и 1996 годах соответственно. [9] [10] В 2000 году международный научный консультативный комитет cureHHT, ранее называвшийся HHT Foundation International, опубликовал широко используемые в настоящее время критерии Кюрасао. [7] [15] В 2006 году группа международных экспертов встретилась в Канаде и сформулировала основанное на доказательствах руководство , спонсируемое cureHHT. [7] Это руководство было обновлено в 2020 году и его можно найти здесь.