stringtranslate.com

Фактор, индуцируемый гипоксией

Факторы, индуцируемые гипоксией ( HIF ), представляют собой факторы транскрипции , которые реагируют на уменьшение доступного кислорода в клеточной среде или на гипоксию . [1] [2] Они также реагируют на случаи псевдогипоксии , такие как дефицит тиамина. [3] [4] Как гипоксия, так и псевдогипоксия приводят к нарушению выработки аденозинтрифосфата (АТФ) митохондриями.

Открытие

Транскрипционный комплекс HIF был открыт в 1995 году Греггом Л. Семензой и научным сотрудником Гуанг Вангом. [5] [6] [7] В 2016 году Уильям Кэлин-младший , Питер Дж. Рэтклифф и Грегг Л. Семенза были награждены премией Ласкера за свою работу по выяснению роли HIF-1 в чувствительности к кислороду и его роли в выживании. условия с низким содержанием кислорода. [8] В 2019 году те же три человека были совместно удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за работу по выяснению того, как HIF воспринимает и адаптирует клеточную реакцию на доступность кислорода. [9]

Состав

Кислорододышащие виды экспрессируют высококонсервативный транскрипционный комплекс HIF-1, который представляет собой гетеродимер , состоящий из альфа- и бета-субъединицы, причем последняя представляет собой конститутивно экспрессируемый ядерный транслокатор арильного углеводородного рецептора (ARNT). [6] [10] HIF-1 принадлежит к подсемейству PER-ARNT-SIM (PAS) семейства основных факторов транскрипции спираль-петля-спираль (bHLH). Альфа- и бета-субъединицы схожи по структуре и обе содержат следующие домены: [11] [12] [13]

Члены

Следующие члены являются членами человеческого семейства HIF:

Функция

Экспрессия HIF1α в гемопоэтических стволовых клетках объясняет природу покоя стволовых клеток [16], поскольку они метаболически поддерживаются на низкой скорости, чтобы сохранить активность стволовых клеток в течение длительных периодов жизненного цикла организма.

Сигнальный каскад HIF опосредует воздействие гипоксии, состояния низкой концентрации кислорода, на клетку. Гипоксия часто препятствует дифференцировке клеток . Однако гипоксия способствует образованию кровеносных сосудов и важна для формирования сосудистой системы эмбрионов и опухолей. Гипоксия в ранах также способствует миграции кератиноцитов и восстановлению эпителия . [17] Поэтому неудивительно, что модуляция HIF-1 была признана многообещающей парадигмой лечения ран. [18]

В целом, ФОМС жизненно важны для развития. У млекопитающих делеция гена HIF-1 приводит к перинатальной смерти. [19] Было показано, что HIF-1 жизненно важен для выживания хондроцитов , позволяя клеткам адаптироваться к условиям с низким содержанием кислорода в пластинках роста костей . HIF играет центральную роль в регуляции метаболизма человека. [20]

Механизм

Нобелевская премия по физиологии и медицине 2019 года: Как клетки чувствуют доступность кислорода и адаптируются к нему. В нормоксических условиях Hif-1 альфа гидроксилируется по двум остаткам пролина. Затем он связывается с VHL и помечается убиквитином, что приводит к протеасомной деградации. В условиях гипоксии Hif-1 альфа перемещается в ядро ​​клетки и связывается с Hif-1 бета. Затем этот комплекс связывается с участком ДНК HRE, что приводит к транскрипции генов, которые участвуют во множестве процессов, включая эритропоэз, гликолиз и ангиогенез.

Альфа-субъединицы HIF гидроксилируются по консервативным остаткам пролина пролилгидроксилазами HIF , что позволяет распознавать их и убиквитинировать убиквитинлигазой VHL E3 , которая маркирует их для быстрой деградации протеасомой . [21] [22] Это происходит только в нормоксических условиях. В условиях гипоксии HIF-пролилгидроксилаза ингибируется, поскольку она использует кислород в качестве косубстрата. [23] [24]

Ингибирование переноса электронов в комплексе сукцинатдегидрогеназы из-за мутаций в генах SDHB или SDHD может вызвать накопление сукцината, который ингибирует пролилгидроксилазу HIF, стабилизируя HIF-1α. Это называется псевдогипоксией .

HIF-1, стабилизированный в условиях гипоксии, активирует несколько генов, способствуя выживанию в условиях низкого содержания кислорода. К ним относятся ферменты гликолиза , которые обеспечивают синтез АТФ независимым от кислорода образом, и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), который способствует ангиогенезу . HIF-1 действует путем связывания с элементами, чувствительными к гипоксии (HRE) в промоторах , которые содержат последовательность 5'-RCGTG-3' (где R представляет собой пурин, A или G). Исследования показывают, что гипоксия модулирует метилирование гистонов и перепрограммирует хроматин . [25] Эта статья была опубликована одновременно с статьей лауреата Нобелевской премии по физиологии и медицине 2019 года по медицине Уильяма Кэлина-младшего . [26] Эта работа была освещена в независимой редакционной статье. [27]

Было показано, что белок, закрепляющий киназу мышечной А (mAKAP), организует убиквитинлигазы E3, влияя на стабильность и расположение HIF-1 внутри места его действия в ядре. Истощение mAKAP или нарушение его доставки в перинуклеарную (в кардиомиоцитах) область изменяло стабильность HIF-1 и активацию транскрипции генов, связанных с гипоксией. Таким образом, «компартментализация» чувствительных к кислороду сигнальных компонентов может влиять на гипоксическую реакцию. [28]

Передовые знания о механизмах молекулярной регуляции активности HIF1 в условиях гипоксии резко контрастируют с недостатком информации о механистических и функциональных аспектах, регулирующих NF-κB -опосредованную регуляцию HIF1 в условиях нормоксии. Однако стабилизация HIF-1α также обнаруживается в негипоксических условиях по неизвестному механизму. Показано, что NF-κB (ядерный фактор κB) является прямым модулятором экспрессии HIF-1α в присутствии нормального давления кислорода. Исследования siRNA (малой интерферирующей РНК) для отдельных членов NF-κB выявили различное влияние на уровни мРНК HIF-1α, указывая на то, что NF-κB может регулировать базальную экспрессию HIF-1α. Наконец, было показано, что когда эндогенный NF-κB индуцируется лечением TNFα (фактор некроза опухоли α), уровни HIF-1α также изменяются NF-κB-зависимым образом. [29] HIF-1 и HIF-2 выполняют разные физиологические роли. HIF-2 регулирует выработку эритропоэтина во взрослой жизни. [30]

Ремонт, регенерация и омоложение

В нормальных условиях после травмы HIF-1a разрушается пролилгидроксилазами (PHD). В июне 2015 года ученые обнаружили, что продолжающаяся активация HIF-1a с помощью ингибиторов PHD регенерирует утраченные или поврежденные ткани у млекопитающих, у которых есть реакция восстановления; а продолжающееся снижение уровня Hif-1a приводит к заживлению с образованием рубцов у млекопитающих с предшествующей регенеративной реакцией на потерю ткани. Регуляция HIF-1a может либо отключить, либо включить ключевой процесс регенерации млекопитающих. [31] [32] Одним из таких регенеративных процессов, в которых участвует HIF1A, является заживление кожи. [33] Исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета продемонстрировали, что активация HIF1A способна предотвращать и лечить хронические раны у диабетических и пожилых мышей. Раны у мышей не только заживали быстрее, но и качество новой кожи было даже лучше, чем оригинал. [34] [35] [36] Кроме того, был описан регенеративный эффект модуляции HIF-1A на клетки старой кожи [37] [38] и у пациентов было продемонстрировано омолаживающее действие на стареющую кожу лица. [39] Модуляция HIF также положительно влияет на выпадение волос. [40] Биотехнологическая компания Tomorrowlabs GmbH, основанная в Вене в 2016 году врачом Домиником Душером и фармакологом Домиником Тором, использует этот механизм. [41] На основе запатентованного активного ингредиента HSF («Фактор усиления HIF») были разработаны продукты, которые, как предполагается, способствуют регенерации кожи и волос. [42] [43] [44] [45]

В качестве терапевтической цели

Анемия

Разработано несколько препаратов, действующих как селективные ингибиторы пролилгидроксилазы HIF . [46] [47] Наиболее известными соединениями являются: Роксадустат (FG-4592); [48] ​​Вададустат (AKB-6548), [49] Дапродустат (GSK1278863), [50] Десидустат (ZYAN-1), [51] и Молидустат (Bay 85-3934), [52] все из которых предназначены для перорального применения. Действующие препараты для лечения анемии . [53] Другие важные соединения этого семейства, которые используются в исследованиях, но не были разработаны для медицинского применения у людей, включают MK-8617, [54] YC-1, [55] IOX-2, [56] 2- метоксиэстрадиол, [57] GN-44028, [58] AKB-4924, [59] Bay 87-2243, [60] FG-2216 [61] и FG-4497. [62] Ингибируя фермент пролилгидроксилазу, стабильность HIF-2α в почках увеличивается, что приводит к увеличению эндогенной продукции эритропоэтина . [63] Оба соединения FibroGen прошли фазу II клинических испытаний, но они были временно приостановлены в мае 2007 года после смерти участника исследования, принимавшего FG-2216 от молниеносного гепатита (печеночная недостаточность), однако неясно, была ли эта смерть на самом деле вызван FG-2216. Приостановление дальнейших испытаний FG-4592 было снято в начале 2008 года, после того как FDA рассмотрело и одобрило подробный ответ FibroGen. [64] Роксадустат, вададустат, дапродустат и молидустат в настоящее время прошли клинические испытания фазы III для лечения почечной анемии. [48] ​​[49] [50]

Воспаление и рак

В других сценариях и в отличие от терапии, описанной выше, исследования показывают, что индукция HIF при нормоксии, вероятно, будет иметь серьезные последствия при заболевании с хроническим воспалительным компонентом. [65] [66] [67] Также было показано, что хроническое воспаление является самосохраняющимся и что оно искажает микроокружение в результате аберрантно активных транскрипционных факторов . Как следствие, в клеточной среде происходят изменения в балансе факторов роста, хемокинов, цитокинов и АФК, которые, в свою очередь, обеспечивают ось роста и выживания, необходимую для развития рака и метастазов de novo . Эти результаты имеют многочисленные последствия для ряда патологий, при которых NF-κB и HIF-1 дерегулированы, включая ревматоидный артрит и рак. [68] [69] [70] [71] [72] [73] Таким образом, считается, что понимание перекрестных помех между этими двумя ключевыми факторами транскрипции, NF-κB и HIF, значительно улучшит процесс разработки лекарств. . [29] [74]

Активность HIF участвует в ангиогенезе , необходимом для роста раковой опухоли, поэтому ингибиторы HIF, такие как фенэтилизотиоцианат и акрифлавин [75] (с 2006 г.) исследуются на предмет противоракового действия. [76] [77] [78]

Неврология

Исследования, проведенные на мышах, показывают, что стабилизация HIF с помощью ингибитора пролилгидроксилазы HIF улучшает память гиппокампа , вероятно, за счет увеличения экспрессии эритропоэтина . [79] Активаторы пути HIF, такие как ML-228, могут оказывать нейропротекторное действие и представляют интерес в качестве потенциальных методов лечения инсульта и травм спинного мозга . [80] [81]

Почечно-клеточный рак, связанный с болезнью фон Хиппеля-Линдау

Белзутифан представляет собой индуцируемый гипоксией ингибитор фактора-2α [82], который исследуется для лечения почечно-клеточного рака , связанного с болезнью фон Гиппеля-Линдау . [83] [84] [85] [86]

Рекомендации

  1. ^ Смит Т.Г., Роббинс П.А., Рэтклифф П.Дж. (май 2008 г.). «Человеческая сторона фактора, индуцируемого гипоксией». Британский журнал гематологии . 141 (3): 325–34. дои : 10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x. ПМК  2408651 . ПМИД  18410568.
  2. ^ Уилкинс С.Э., Аббуд М.И., Хэнкок Р.Л., Шофилд С.Дж. (апрель 2016 г.). «Нацеливание на белок-белковые взаимодействия в системе HIF». ХимМедХим . 11 (8): 773–86. doi : 10.1002/cmdc.201600012. ПМЦ 4848768 . ПМИД  26997519. 
  3. ^ Рл С, Джа З (2013). «HIF1-α-опосредованная экспрессия генов, индуцированная дефицитом витамина B1». Международный журнал исследований витаминов и питания. Internationale Zeitschrift Fur Витамин- и Ernahrungsforschung. Международный журнал витаминологии и питания . 83 (3): 188–197. дои : 10.1024/0300-9831/a000159. ISSN  0300-9831. ПМИД  24846908.
  4. ^ CM, DL (29 сентября 2021 г.). «Спрятаться на виду: современный дефицит тиамина». Клетки . 10 (10): 2595. doi : 10.3390/cells10102595 . ISSN  2073-4409. ПМЦ 8533683 . ПМИД  34685573. 
  5. ^ Ван Г.Л., Семенза Г.Л. (январь 1995 г.). «Очистка и характеристика фактора 1, индуцируемого гипоксией». Журнал биологической химии . 270 (3): 1230–7. дои : 10.1074/jbc.270.3.1230 . PMID  7836384. S2CID  41659164.
  6. ^ Аб Ван Г.Л., Цзян Б.Х., Рю Э.А., Семенза Г.Л. (июнь 1995 г.). «Фактор 1, индуцируемый гипоксией, представляет собой гетеродимер основная спираль-петля-спираль-PAS, регулируемый клеточным напряжением O2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (12): 5510–4. Бибкод : 1995PNAS...92.5510W. дои : 10.1073/pnas.92.12.5510 . ПМК 41725 . ПМИД  7539918. 
  7. ^ Акер Т., Пластина К.Х. (2004). «Гипоксия и индуцируемые гипоксией факторы (HIF) как важные регуляторы физиологии опухолей». Ангиогенез при опухолях головного мозга . Лечение и исследования рака. Том. 117. С. 219–48. дои : 10.1007/978-1-4419-8871-3_14. ISBN 978-1-4613-4699-9. ПМИД  15015563.
  8. ^ «Ощущение кислорода - важный процесс для выживания» . Премия Альберта Ласкера за фундаментальные медицинские исследования . Фонд Альберта и Мэри Ласкер. 2016.
  9. ^ «Как клетки чувствуют наличие кислорода и адаптируются к нему» . Нобелевская премия по физиологии и медицине 2019 года . Нобелевская премия.org. Нобель Медиа АБ. 7 октября 2019 г.
  10. ^ Цзян Б.Х., Рю Э, Ван Г.Л., Роу Р., Семенза Г.Л. (июль 1996 г.). «Димеризация, связывание ДНК и трансактивационные свойства фактора 1, индуцируемого гипоксией». Журнал биологической химии . 271 (30): 17771–8. дои : 10.1074/jbc.271.30.17771 . PMID  8663540. S2CID  33729273.
  11. ^ Жулин И.Б., Тейлор Б.Л., Диксон Р. (сентябрь 1997 г.). «S-боксы домена PAS в археях, бактериях и сенсорах кислорода и окислительно-восстановительного потенциала». Тенденции биохимических наук . 22 (9): 331–3. дои : 10.1016/S0968-0004(97)01110-9. ПМИД  9301332.
  12. ^ Понтинг CP, Аравинд Л. (ноябрь 1997 г.). «PAS: появляется многофункциональное семейство доменов». Современная биология . 7 (11): Р674-7. дои : 10.1016/S0960-9822(06)00352-6 . PMID  9382818. S2CID  14105830.
  13. ^ Ян Дж., Чжан Л., Эрбель П.Дж., Гарднер К.Х., Дин К., Гарсия Дж.А. и др. (октябрь 2005 г.). «Функции доменов Per/ARNT/Sim фактора, индуцируемого гипоксией». Журнал биологической химии . 280 (43): 36047–54. дои : 10.1074/jbc.M501755200 . PMID  16129688. S2CID  46626545.
  14. ^ Мин Дж. Х., Ян Х., Иван М., Гертлер Ф., Кэлин В. Г., Павлетич Н. П. (июнь 2002 г.). «Структура комплекса HIF-1альфа-pVHL: распознавание гидроксипролина в передаче сигналов». Наука . 296 (5574): 1886–9. Бибкод : 2002Sci...296.1886M. дои : 10.1126/science.1073440 . PMID  12004076. S2CID  19641938.
  15. ^ Фридман С.Дж., Сан З.Ю., Пой Ф., Кунг А.Л., Ливингстон Д.М., Вагнер Г. и др. (апрель 2002 г.). «Структурная основа рекрутирования CBP/p300 с помощью индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (8): 5367–72. Бибкод : 2002PNAS...99.5367F. дои : 10.1073/pnas.082117899 . ПМЦ 122775 . ПМИД  11959990. 
  16. ^ Шрикант Л., Сунита М.М., Венкатеш К., Кумар П.С., Чандрасекхар С., Венгамма Б. и др. (2015). «Анаэробный гликолиз и экспрессия HIF1α в гемопоэтических стволовых клетках объясняют его природу покоя». Журнал стволовых клеток . 10 (2): 97–106. ПМИД  27125138.
  17. ^ Бенизри Э., Жинувес А., Берра Э. (апрель 2008 г.). «Магия сигнального каскада гипоксии». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 65 (7–8): 1133–49. дои : 10.1007/s00018-008-7472-0. PMID  18202826. S2CID  44049779.
  18. ^ Душер Д., Янушик М., Маан З.Н., Уиттам А.Дж., Ху М.С., Уолмсли Г.Г. и др. (март 2017 г.). «Сравнение ингибитора гидроксилазы диметилоксалилглицина и хелатора железа дефероксамина при заживлении ран у диабетиков и пожилых людей». Пластическая и реконструктивная хирургия . 139 (3): 695e–706e. дои :10.1097/PRS.0000000000003072. ПМК 5327844 . ПМИД  28234841. 
  19. ^ Душер Д., Маан З.Н., Уиттам А.Дж., Соркин М., Ху М.С., Уолмсли Г.Г. и др. (ноябрь 2015 г.). «Специфическое для фибробластов удаление индуцируемого гипоксией фактора-1 критически ухудшает неоваскуляризацию кожи у мышей и заживление ран». Пластическая и реконструктивная хирургия . 136 (5): 1004–13. дои :10.1097/PRS.0000000000001699. ПМК 5951620 . ПМИД  26505703. 
  20. ^ Форменти Ф, Константин-Теодосиу Д, Эммануэль Ю, Чизмэн Дж, Доррингтон К.Л., Эдвардс Л.М. и др. (июль 2010 г.). «Регуляция метаболизма человека фактором, индуцируемым гипоксией». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (28): 12722–7. Бибкод : 2010PNAS..10712722F. дои : 10.1073/pnas.1002339107 . ПМЦ 2906567 . ПМИД  20616028. 
  21. ^ Максвелл П.Х., Визенер М.С., Чанг Г.В., Клиффорд С.К., Во Э.К., Кокман М.Э. и др. (май 1999 г.). «Белок-супрессор опухоли VHL нацелен на факторы, индуцируемые гипоксией, для кислородзависимого протеолиза». Природа . 399 (6733): 271–5. Бибкод : 1999Natur.399..271M. дои : 10.1038/20459. PMID  10353251. S2CID  4427694.
  22. ^ Перкель Дж. (май 2001 г.). «В поисках клеточного датчика кислорода». Ученый . Проверено 7 октября 2019 г.
  23. ^ Семенза Г.Л. (август 2004 г.). «Гидроксилирование HIF-1: определение кислорода на молекулярном уровне». Физиология . 19 (4): 176–82. doi :10.1152/physiol.00001.2004. PMID  15304631. S2CID  2434206.
  24. ^ Руссо Э (апрель 2003 г.). «Открытие регулирования HIF». Ученый . Проверено 7 октября 2019 г.
  25. ^ Бэти М., Фрост Дж., Фрост М., Уилсон Дж.В., Шофилд П., Роча С. (март 2019 г.). «Гипоксия вызывает быстрые изменения в метилировании гистонов и перепрограммирует хроматин». Наука . 363 (6432): 1222–1226. Бибкод : 2019Sci...363.1222B. дои : 10.1126/science.aau5870 . PMID  30872526. S2CID  78093369.
  26. ^ Чакраборти А.А., Лаукка Т., Милликоски М., Рингель А.Е., Букер М.А., Толсторуков М.Ю. и др. (март 2019 г.). «Гистондеметилаза KDM6A напрямую воспринимает кислород, чтобы контролировать хроматин и судьбу клеток». Наука . 363 (6432): 1217–1222. Бибкод : 2019Sci...363.1217C. дои : 10.1126/science.aaw1026. ПМЦ 7336390 . ПМИД  30872525. 
  27. ↑ Галлиполи П., Хантли Б.Дж. (март 2019 г.). «Модификаторы гистонов являются сенсорами кислорода». Наука . 363 (6432): 1148–1149. Бибкод : 2019Sci...363.1148G. doi : 10.1126/science.aaw8373. PMID  30872506. S2CID  78091150.
  28. ^ Вонг В., Геринг А.С., Капилофф М.С., Лангеберг Л.К., Скотт Дж.Д. (декабрь 2008 г.). «mAKAP разделяет кислородзависимый контроль HIF-1альфа». Научная сигнализация . 1 (51): ра18. doi : 10.1126/scisignal.2000026. ПМЦ 2828263 . ПМИД  19109240. 
  29. ^ Аб ван Уден П., Кеннет Н.С., Роча С. (июнь 2008 г.). «Регуляция индуцируемого гипоксией фактора-1альфа с помощью NF-каппаВ». Биохимический журнал . 412 (3): 477–84. дои : 10.1042/BJ20080476. ПМК 2474706 . ПМИД  18393939. 
  30. ^ Хаазе В.Х. (июль 2010 г.). «Гипоксическая регуляция эритропоэза и обмена железа». Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 299 (1): F1-13. дои : 10.1152/ajprenal.00174.2010. ПМК 2904169 . ПМИД  20444740. 
  31. ^ Сотрудники eurekalert.org (3 июня 2015 г.). «Ученый из LIMR возглавляет исследование, демонстрирующее регенерацию тканей, вызванную лекарствами». www.eurekalert.org . Институт медицинских исследований Ланкенау (LIMR) . Проверено 3 июля 2015 г.
  32. ^ Чжан Ю, Стрехин И, Бедельбаева К, Гуревич Д, Кларк Л, Леферович Дж и др. (июнь 2015 г.). «Лекарственная регенерация у взрослых мышей». Наука трансляционной медицины . 7 (290): 290ра92. doi : 10.1126/scitranslmed.3010228. ПМЦ 4687906 . ПМИД  26041709. 
  33. ^ Хонг WX, Ху М.С., Эскивель М., Лян Г.И., Реннерт Р.К., МакАрдл А. и др. (май 2014 г.). «Роль фактора, индуцируемого гипоксией, в заживлении ран». Достижения в области ухода за ранами . 3 (5): 390–399. дои : 10.1089/wound.2013.0520. ПМК 4005494 . ПМИД  24804159. 
  34. ^ Душер Д., Неофиту Э., Вонг В.В., Маан З.Н., Реннерт Р.К., Инаятулла М. и др. (январь 2015 г.). «Трансдермальный дефероксамин предотвращает диабетические язвы, вызванные давлением». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (1): 94–9. Бибкод : 2015PNAS..112...94D. дои : 10.1073/pnas.1413445112 . ПМЦ 4291638 . ПМИД  25535360. 
  35. ^ Душер Д., Троцюк А.А., Маан З.Н., Квон Ш., Родригес М., Энгель К. и др. (август 2019 г.). «Оптимизация трансдермального дефероксамина приводит к повышению эффективности заживления кожных ран». Журнал контролируемого выпуска . 308 : 232–239. doi :10.1016/j.jconrel.2019.07.009. PMID  31299261. S2CID  196350143.
  36. ^ Бонэм Калифорния, Родригес М., Гальвез М., Троцюк А., Штерн-Бухбиндер З., Инаятулла М. и др. (май 2018 г.). «Дефероксамин может предотвратить пролежни и ускорить заживление у старых мышей». Заживление и регенерация ран . 26 (3): 300–305. дои : 10.1111/wrr.12667. ПМК 6238634 . ПМИД  30152571. 
  37. ^ "duscher hif - Результаты поиска - PubMed" . ПабМед . Проверено 4 декабря 2020 г.
  38. ^ Пагани А., Кирш Б.М., Хопфнер Ю., Айцетмюллер М.М., Бретт Э.А., Тор Д. и др. (июнь 2020 г.). «Деферипрон стимулирует стареющие дермальные фибробласты посредством модуляции HIF-1α». Журнал эстетической хирургии . 41 (4): 514–524. дои : 10.1093/asj/sjaa142. ПМИД  32479616.
  39. ↑ Душер Д., Маан З.Н., Ху М.С., Тор Д. (ноябрь 2020 г.). «Одноцентровое слепое рандомизированное клиническое исследование для оценки антивозрастного эффекта нового препарата для ухода за кожей на основе HSF™». Журнал косметической дерматологии . 19 (11): 2936–2945. дои : 10.1111/jocd.13356 . PMID  32306525. S2CID  216031505.
  40. ^ Хушьяр К.С., Боррелли М.Р., Тапкинг С., Попп Д., Пулади Б., Оомс М. и др. (2020). «Молекулярные механизмы роста и регенерации волос: современное понимание и новые парадигмы». Дерматология . 236 (4): 271–280. дои : 10.1159/000506155 . PMID  32163945. S2CID  212693280.
  41. ^ Лаборатории завтрашнего дня. «Лаборатория завтрашнего дня». Завтралаборатории . Проверено 4 декабря 2020 г.
  42. ^ "Косметическое отделение: Wie das Beauty-Start-up Tomorrowlabs den Markt erobert" . www.handelsblatt.com (на немецком языке) . Проверено 4 декабря 2020 г.
  43. ^ "Новые инвестиции в красоту от Майкла Пипера - HZ" . Handelszeitung (на немецком языке) . Проверено 4 декабря 2020 г.
  44. ^ andrea.hodoschek (03.08.2020). «Миллиарденмаркт против старения: стартап из Австрии». kurier.at (на немецком языке) . Проверено 4 декабря 2020 г.
  45. ^ "Ein Protein gegen das Altern und für das Geldverdienen" . nachrichten.at (на немецком языке) . Проверено 4 декабря 2020 г.
  46. ^ Брюгге К., Йелькманн В., Метцен Э. (2007). «Гидроксилирование индуцируемых гипоксией факторов транскрипции и химических соединений, нацеленных на HIF-альфа-гидроксилазы». Современная медицинская химия . 14 (17): 1853–62. дои : 10.2174/092986707781058850. ПМИД  17627521.
  47. ^ Максвелл PH, Экардт КУ (март 2016 г.). «Ингибиторы пролилгидроксилазы HIF для лечения почечной анемии и не только». Обзоры природы. Нефрология . 12 (3): 157–68. дои : 10.1038/nrneph.2015.193. PMID  26656456. S2CID  179020.
  48. ^ аб Беккер К., Саад М. (апрель 2017 г.). «Новый подход к лечению анемии у пациентов с ХБП: обзор роксадустата». Достижения в терапии . 34 (4): 848–853. дои : 10.1007/s12325-017-0508-9 . PMID  28290095. S2CID  9818825.
  49. ^ ab Pergola PE, Спиновиц Б.С., Хартман К.С., Марони Б.Дж., Хаазе В.Х. (ноябрь 2016 г.). «Вададустат, новый пероральный стабилизатор HIF, обеспечивает эффективное лечение анемии при недиализной хронической болезни почек». Почки Интернешнл . 90 (5): 1115–1122. дои : 10.1016/j.kint.2016.07.019 . ПМИД  27650732.
  50. ^ аб Ариази Дж.Л., Даффи К.Дж., Адамс Д.Ф., Фитч Д.М., Луо Л., Паппаларди М. и др. (декабрь 2017 г.). «Открытие и доклиническая характеристика GSK1278863 (Дапродустат), низкомолекулярного ингибитора фактора пролилгидроксилазы, индуцируемого гипоксией, при анемии». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 363 (3): 336–347. дои : 10.1124/jpet.117.242503 . PMID  28928122. S2CID  25100284.
  51. ^ Кансагра К.А., Пармар Д., Яни Р.Х., Шринивас Н.Р., Ликлитер Дж., Патель Х.В. и др. (январь 2018 г.). «Фаза I клинического исследования ZYAN1, нового ингибитора пролилгидроксилазы (PHD) для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики после перорального приема здоровыми добровольцами». Клиническая фармакокинетика . 57 (1): 87–102. дои : 10.1007/s40262-017-0551-3. ПМЦ 5766731 . ПМИД  28508936. 
  52. ^ Фламме I, Оме Ф, Эллингхаус П, Йеске М, Кельденич Дж, Тусс У (2014). «Имитация гипоксии для лечения анемии: HIF-стабилизатор BAY 85-3934 (Молидустат) стимулирует выработку эритропоэтина без гипертензивных эффектов». ПЛОС ОДИН . 9 (11): e111838. Бибкод : 2014PLoSO...9k1838F. дои : 10.1371/journal.pone.0111838 . ПМК 4230943 . ПМИД  25392999. 
  53. ^ Дела А (декабрь 2007 г.). «Последние достижения в области заболеваний почек и связанных с ними нарушений». Новости и перспективы наркотиков . 20 (10): 647–54. ПМИД  18301799.
  54. ^ Дебенхэм Дж.С., Мэдсен-Дагган С., Клементс М.Дж., Уолш Т.Ф., Кете Дж.Т., Рейбарх М. и др. (декабрь 2016 г.). «Открытие N-[бис(4-метоксифенил)метил]-4-гидрокси-2-(пиридазин-3-ил)пиримидин-5-карбоксамида (МК-8617), перорально активного пан-ингибитора фактора, индуцируемого гипоксией. Пролилгидроксилаза 1-3 (HIF PHD1-3) для лечения анемии». Журнал медицинской химии . 59 (24): 11039–11049. doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b01242. ПМИД  28002958.
  55. ^ Йео Э.Дж., Чун Ю.С., Чо Ю.С., Ким Дж., Ли Дж.К., Ким М.С. и др. (апрель 2003 г.). «YC-1: потенциальный противораковый препарат, нацеленный на фактор 1, индуцируемый гипоксией». Журнал Национального института рака . 95 (7): 516–25. дои : 10.1093/jnci/95.7.516. ПМИД  12671019.
  56. ^ Деппе Дж., Попп Т., Эгеа В., Штайнритц Д., Шмидт А., Тирманн Х. и др. (май 2016 г.). «Нарушение индуцированной гипоксией передачи сигналов HIF-1α в кератиноцитах и ​​фибробластах сернистым ипритом противодействует селективный ингибитор PHD-2». Архив токсикологии . 90 (5): 1141–50. дои : 10.1007/s00204-015-1549-y. PMID  26082309. S2CID  16938364.
  57. ^ Ван Р., Чжоу С., Ли С. (2011). «Средства для лечения рака, нацеленные на фактор-1, индуцируемый гипоксией». Современная медицинская химия . 18 (21): 3168–89. дои : 10.2174/092986711796391606. ПМИД  21671859.
  58. ^ Минэгиси Х., Фукаширо С., Пан Х.С., Накамура Х. (февраль 2013 г.). «Открытие инденопиразола как нового класса ингибиторов фактора, индуцируемого гипоксией (HIF)-1». Письма ACS по медицинской химии . 4 (2): 297–301. дои : 10.1021/ml3004632. ПМК 4027554 . ПМИД  24900662. 
  59. ^ Окумура С.И., Холландс А., Тран Д.Н., Олсон Дж., Дахеш С., фон Кёкритц-Бликведе М. и др. (сентябрь 2012 г.). «Новый фармакологический агент (АКБ-4924) стабилизирует фактор-1, индуцируемый гипоксией (HIF-1), и повышает врожденную защиту кожи от бактериальной инфекции». Журнал молекулярной медицины . 90 (9): 1079–89. дои : 10.1007/s00109-012-0882-3. ПМЦ 3606899 . ПМИД  22371073. 
  60. ^ Гёрц Г.Е., Хорстманн М., Аниол Б., Рейес Б.Д., Фандрей Дж., Экстайн А. и др. (декабрь 2016 г.). «Влияние активации HIF-1, зависимой от гипоксии, на ремоделирование тканей при офтальмопатии Грейвса - последствия курения». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 101 (12): 4834–4842. дои : 10.1210/jc.2016-1279 . ПМИД  27610652.
  61. ^ Бек С., Шенцер В., Тевис М. (ноябрь 2012 г.). «Стабилизаторы факторов, индуцируемых гипоксией, и другие низкомолекулярные стимуляторы эритропоэза в современном и профилактическом допинг-анализе». Тестирование и анализ наркотиков . 4 (11): 830–45. дои : 10.1002/dta.390 . ПМИД  22362605.
  62. ^ Сильва П.Л., Рокко П.Р., Пелоси П. (август 2015 г.). «FG-4497: новая мишень для острого респираторного дистресс-синдрома?». Экспертное обозрение респираторной медицины . 9 (4): 405–9. дои : 10.1586/17476348.2015.1065181. PMID  26181437. S2CID  5817105.
  63. ^ Се М.М., Линде Н.С., Винтер А., Мецгер М., Вонг С., Лангсетмо I и др. (сентябрь 2007 г.). «Ингибирование пролилгидроксилазы HIF приводит к индукции эндогенного эритропоэтина, эритроцитозу и умеренной экспрессии фетального гемоглобина у макак-резус». Кровь . 110 (6): 2140–7. doi : 10.1182/blood-2007-02-073254. ЧВК 1976368 . ПМИД  17557894. 
  64. ^ «FDA принимает полный ответ на клинические ограничения FG-2216/FG-4592 для лечения анемии» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 23 сентября 2015 г. Проверено 28 октября 2008 г.
  65. ^ Эльцшиг Х.К., Брэттон Д.Л., Колган С.П. (ноябрь 2014 г.). «Нацеливание на передачу сигналов гипоксии для лечения ишемических и воспалительных заболеваний». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 13 (11): 852–69. дои : 10.1038/nrd4422. ПМЦ 4259899 . ПМИД  25359381. 
  66. ^ Салминен А, Каарниранта К, Кауппинен А (август 2016 г.). «Сигнальные пути AMPK и HIF регулируют как продолжительность жизни, так и рост рака: хорошие и плохие новости о механизмах выживания». Биогеронтология . 17 (4): 655–80. дои : 10.1007/s10522-016-9655-7. PMID  27259535. S2CID  4386269.
  67. ^ Тейлор CT, Доэрти Дж., Фэллон П.Г., Cummins EP (октябрь 2016 г.). «Гипоксизависимая регуляция воспалительных путей в иммунных клетках». Журнал клинических исследований . 126 (10): 3716–3724. дои : 10.1172/JCI84433. ПМК 5096820 . ПМИД  27454299. 
  68. ^ Cummins EP, Keogh CE, Crean D, Taylor CT (2016). «Роль HIF в иммунитете и воспалении». Молекулярные аспекты медицины . 47–48: 24–34. дои :10.1016/j.mam.2015.12.004. hdl : 10197/9767 . ПМИД  26768963.
  69. ^ Хуа С., Диас Т.Х. (2016). «Фактор, индуцируемый гипоксией (HIF) как мишень для новых методов лечения ревматоидного артрита». Границы в фармакологии . 7 : 184. дои : 10.3389/fphar.2016.00184 . ПМЦ 4921475 . ПМИД  27445820. 
  70. ^ Эззеддини Р., Тагихани М., Соми М.Х., Самади Н., Расаи, MJ (май 2019 г.). «Клиническое значение FASN по отношению к HIF-1α и SREBP-1c при аденокарциноме желудка». Естественные науки . 224 : 169–176. doi :10.1016/j.lfs.2019.03.056. PMID  30914315. S2CID  85532042.
  71. ^ Сингх Д., Арора Р., Каур П., Сингх Б., Маннан Р., Арора С. (2017). «Сверхэкспрессия фактора, индуцируемого гипоксией, и метаболические пути: возможные мишени рака». Клетка и биологические науки . 7:62 . дои : 10.1186/s13578-017-0190-2 . ПМК 5683220 . ПМИД  29158891. 
  72. ^ Хуан Ю, Линь Д., Танигучи CM (октябрь 2017 г.). «Фактор, индуцируемый гипоксией (HIF) в микроокружении опухоли: друг или враг?». Наука Китай Науки о жизни . 60 (10): 1114–1124. doi : 10.1007/s11427-017-9178-y. ПМК 6131113 . ПМИД  29039125. 
  73. ^ Эззеддини Р., Тагихани М., Салек Фаррохи А., Соми М.Х., Самади Н., Исфахани А. и др. (май 2021 г.). «Подавление окисления жирных кислот за счет участия HIF-1α и PPARγ в аденокарциноме желудка человека и связанное с этим клиническое значение». Журнал физиологии и биохимии . 77 (2): 249–260. дои : 10.1007/s13105-021-00791-3. PMID  33730333. S2CID  232300877.
  74. ^ Д'Игнацио Л., Бандарра Д., Роча С. (февраль 2016 г.). «Перекрестные помехи NF-κB и HIF в иммунных ответах». Журнал ФЭБС . 283 (3): 413–24. дои : 10.1111/февраль 13578. ПМЦ 4864946 . ПМИД  26513405. 
  75. ^ Ли К., Чжан Х., Цянь Д.З., Рей С., Лю Дж.О., Семенза Г.Л. (октябрь 2009 г.). «Акрифлавин ингибирует димеризацию HIF-1, рост опухоли и васкуляризацию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (42): 17910–5. Бибкод : 2009PNAS..10617910L. дои : 10.1073/pnas.0909353106 . ПМК 2764905 . ПМИД  19805192. 
  76. ^ Сайед Алви СС, Кавелл Б.Е., Теланг У, Моррис М.Э., Парри Б.М., Пакхэм Дж. (ноябрь 2010 г.). «Модуляция in vivo фосфорилирования 4E-связывающего белка 1 (4E-BP1) с помощью кресс-салата: пилотное исследование». Британский журнал питания . 104 (9): 1288–96. дои : 10.1017/S0007114510002217. ПМЦ 3694331 . ПМИД  20546646. 
  77. ^ Семенза Г.Л. (октябрь 2007 г.). «Оценка ингибиторов HIF-1 как противораковых средств». Открытие наркотиков сегодня . 12 (19–20): 853–9. doi :10.1016/j.drudis.2007.08.006. ПМИД  17933687.
  78. ^ Мелилло Дж. (сентябрь 2006 г.). «Ингибирование фактора 1, индуцируемого гипоксией, для терапии рака». Молекулярные исследования рака . 4 (9): 601–5. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-06-0235 . PMID  16940159. S2CID  21525087.
  79. ^ Адамсио Б., Сперлинг С., Хагемейер Н., Уолкиншоу Г., Эренрайх Х. (март 2010 г.). «Стабилизация факторов, индуцируемых гипоксией, приводит к стойкому улучшению памяти гиппокампа у здоровых мышей». Поведенческие исследования мозга . 208 (1): 80–4. дои : 10.1016/j.bbr.2009.11.010. PMID  19900484. S2CID  20395457.
  80. ^ Син Дж, Лу Дж (2016). «Активация HIF-1α ослабляет пути IL-6 и TNF-α в гиппокампе крыс после транзиторной глобальной ишемии». Клеточная физиология и биохимия . 39 (2): 511–20. дои : 10.1159/000445643 . PMID  27383646. S2CID  30553076.
  81. ^ Чен Х., Ли Дж., Лян С., Линь Б., Пэн К., Чжао П. и др. (март 2017 г.). «Влияние индуцируемого гипоксией сигнального пути фактора-1/фактора роста эндотелия сосудов на повреждение спинного мозга у крыс». Экспериментальная и терапевтическая медицина . 13 (3): 861–866. дои : 10.3892/etm.2017.4049. ПМЦ 5403438 . ПМИД  28450910. 
  82. ^ Шуейри Т.К., Бауэр Т.М., Пападопулос К.П., Плимак Э.Р., Мерчан Дж.Р., МакДермотт Д.Ф. и др. (апрель 2021 г.). «Ингибирование индуцируемого гипоксией фактора-2α при почечно-клеточном раке с помощью белзутифана: исследование фазы 1 и анализ биомаркеров». Нат Мед . 27 (5): 802–805. дои : 10.1038/s41591-021-01324-7. ПМЦ 9128828 . PMID  33888901. S2CID  233371559. 
  83. ^ "Белзутифан". СПС — Специализированная аптечная служба . 18 марта 2021 года. Архивировано из оригинала 26 апреля 2021 года . Проверено 25 апреля 2021 г.
  84. ^ «MHRA вручает первый «инновационный паспорт» по новому пути» . РАПС (Пресс-релиз) . Проверено 25 апреля 2021 г.
  85. ^ «Merck получает приоритетную проверку от FDA на применение нового препарата для ингибитора HIF-2α белзутифана (MK-6482)» (пресс-релиз). Мерк. 16 марта 2016 года . Проверено 25 апреля 2021 г. - через Business Wire.
  86. ^ «FDA предоставляет приоритетную проверку белзутифану по поводу ПКР, связанного с болезнью фон Гиппеля-Линдау» . Раковая сеть . 16 марта 2021 г. Проверено 26 апреля 2021 г.

Внешние ссылки