Низкомолекулярный гепарин ( НМГ ) — это класс антикоагулянтных препаратов . [1] Они используются для профилактики образования тромбов и лечения венозной тромбоэмболии ( тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии ), а также для лечения инфаркта миокарда .
Гепарин — это природный полисахарид , который ингибирует коагуляцию , что приводит к тромбозу. Природный гепарин состоит из молекулярных цепей различной длины или молекулярной массы . Цепи различной молекулярной массы, от 5000 до более 40 000 дальтон , составляют полидисперсный фармацевтический гепарин. [2] НМГ, напротив, состоят только из коротких цепей полисахаридов. НМГ определяются как соли гепарина, имеющие среднюю молекулярную массу менее 8000 Да и для которых по крайней мере 60% всех цепей имеют молекулярную массу менее 8000 Да. Их получают различными методами фракционирования или деполимеризации полимерного гепарина.
Гепарин, полученный из природных источников, в основном из свиного кишечника или бычьего легкого, может быть введен терапевтически для предотвращения тромбоза. Однако эффекты природного или нефракционированного гепарина более непредсказуемы, чем НМГ. [3]
Поскольку НМГ можно вводить подкожно и не требуется мониторинг АЧТВ , он позволяет проводить амбулаторное лечение таких заболеваний, как тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии , которые ранее требовали госпитализации в стационар для введения нефракционированного гепарина.
Поскольку НМГ имеет более предсказуемую фармакокинетику и антикоагулянтные эффекты, НМГ рекомендуется вместо нефракционированного гепарина для пациентов с массивной тромбоэмболией легочной артерии [4] и для начального лечения тромбоза глубоких вен. [5] По сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства, профилактическое лечение госпитализированных пациентов с использованием НМГ и подобных антикоагулянтов снижает риск венозной тромбоэмболии , особенно тромбоэмболии легочной артерии . [6] [7]
Совсем недавно эти агенты были оценены как антикоагулянты при остром коронарном синдроме (ОКС) и лечились с помощью чрескожного вмешательства (ЧКВ). [8] [9]
Использование НМГ необходимо тщательно контролировать у пациентов с экстремальным весом или у пациентов с почечной дисфункцией. Активность анти- фактора Xa может быть полезна для мониторинга антикоагуляции. Учитывая его почечный клиренс, НМГ может быть нецелесообразным у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности . НМГ также можно использовать для поддержания проходимости канюль и шунтов у пациентов на диализе .
Пациенты с раком подвержены более высокому риску венозной тромбоэмболии, и НМГ используются для снижения этого риска. [10] Исследование CLOT, опубликованное в 2003 году, показало, что дальтепарин был более эффективен у пациентов со злокачественными новообразованиями и острой венозной тромбоэмболией, чем варфарин, в снижении риска рецидивирующих эмболических событий. [11] Использование НМГ у онкологических пациентов в течение по крайней мере первых 3–6 месяцев длительного лечения рекомендуется в многочисленных руководствах и в настоящее время рассматривается как стандарт лечения. [10]
Следует избегать использования НМГ у пациентов с известной аллергией на НМГ, гепарин, сульфиты или бензиловый спирт , у пациентов с активным большим кровотечением или у пациентов с историей низкого количества тромбоцитов в крови, вызванного гепарином (также известного как гепарин-индуцированная тромбоцитопения или ГИТ). Высокие дозы лечения противопоказаны при остром кровотечении, таком как церебральное или желудочно-кишечное кровотечение. НМГ больше зависят от функции почек для их выведения, чем нефракционированный гепарин, поэтому их биологический период полувыведения может быть продлен у пациентов с почечной недостаточностью . Поэтому, возможно, следует избегать их использования у пациентов со скоростью клиренса креатинина ( CrCl ) <30 мл/мин. [12] Помимо использования нефракционированного гепарина вместо этого, может быть возможным снижение дозы и/или мониторинг активности анти-Xa для управления лечением. [3]
Наиболее распространенные побочные эффекты включают кровотечение, которое может быть тяжелым или даже смертельным, аллергические реакции, реакции в месте инъекции и повышение уровня печеночных ферментов, обычно без симптомов. [13] Гепарин и НМГ иногда могут осложняться снижением количества тромбоцитов, осложнением, известным как тромбоцитопения, вызванная гепарином.13 Были описаны две формы: клинически доброкачественная, неиммунная и обратимая форма (тип I) и редкая, более серьезная иммуноопосредованная форма или тип II. ГИТ типа II вызывается образованием аутоантител, которые распознают комплексы между гепарином и тромбоцитарным фактором 4 (PF4), и, следовательно, связан со значительным риском тромботических осложнений. Частота возникновения трудно оценить, но может достигать до 5% пациентов, получавших лечение НФГ, или около 1% с НМГ. [13]
В клинических ситуациях, когда необходимо нейтрализовать антитромботический эффект НМГ, протамин используется для нейтрализации гепарина путем связывания с ним. [9] Исследования на животных и in vitro продемонстрировали, что протамин нейтрализует антитромбиновую активность НМГ, нормализуя АЧТВ и тромбиновое время. Однако протамин, по-видимому, лишь частично нейтрализует антифакторную активность Xa НМГ. Поскольку молекулярная масса гепарина влияет на его взаимодействие с протамином , отсутствие полной нейтрализации антифакторной активности Xa, вероятно, связано с уменьшением связывания протамина с фрагментами НМГ в препарате. Протамин — это лекарство, требующее высокой степени осторожности при использовании.
Испытания LMWH обычно исключали лиц с непредсказуемой фармакокинетикой. В результате пациенты с риском, такие как сильно страдающие ожирением или находящиеся на поздних стадиях почечной недостаточности, демонстрируют сниженную пользу из-за увеличенного периода полураспада фракционированного гепарина. [14] LMWH следует использовать с особой осторожностью у пациентов, проходящих любую процедуру, включающую спинальную анестезию /пунцию, в условиях с повышенным риском кровотечения или у пациентов с историей тромбоцитопении, вызванной гепарином.
Каскад коагуляции — это нормальный физиологический процесс, который предотвращает значительную потерю крови или кровотечение после повреждения сосудов. К сожалению, бывают случаи, когда сгусток крови ( тромб ) образуется, когда он не нужен. Например, некоторые состояния высокого риска, такие как длительная иммобилизация, хирургическое вмешательство или рак, могут увеличить риск образования тромба, что может привести к серьезным последствиям.
Каскад коагуляции состоит из серии шагов, в которых протеаза расщепляет и затем активирует следующую протеазу в последовательности. [2] Поскольку каждая протеаза может активировать несколько молекул следующей протеазы в серии, этот биологический каскад усиливается. Результатом этих реакций является преобразование фибриногена , растворимого белка, в нерастворимые нити фибрина. Вместе с тромбоцитами нити фибрина образуют стабильный сгусток крови.
Антитромбин (AT), ингибитор сериновой протеазы, является основным плазменным ингибитором протеаз коагуляции. [15] НМГ ингибируют процесс коагуляции, связываясь с AT через пентасахаридную последовательность. Это связывание приводит к конформационному изменению AT, увеличивая скорость, с которой он ингибирует активированный фактор X ( фактор Xa ). После диссоциации НМГ может свободно связываться с другой молекулой антитромбина и впоследствии ингибировать больше активированного фактора X. В отличие от AT, активированного гепарином , AT, активированный НМГ, не может ингибировать тромбин (фактор IIa), а может ингибировать только фактор свертывания Xa.
Эффекты НМГ не могут быть приемлемо измерены с помощью тестов частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) или активированного времени свертывания (АВС). [16] Вместо этого терапия НМГ контролируется с помощью анализа анти - фактора Xa , измеряющего активность анти-фактора Xa, а не время свертывания. Методология анализа анти-фактора Xa заключается в том, что плазма пациента добавляется к известному количеству избыточного рекомбинантного фактора X и избыточного антитромбина. Если в плазме пациента присутствует гепарин или НМГ, он будет связываться с антитромбином и образовывать комплекс с фактором X, препятствуя его превращению в фактор Xa. [17] Количество остаточного фактора Xa обратно пропорционально количеству гепарина/НМГ в плазме. Количество остаточного фактора Xa определяется путем добавления хромогенного субстрата, который имитирует естественный субстрат фактора Xa, заставляя остаточный фактор Xa расщеплять его, высвобождая окрашенное соединение, которое может обнаружить спектрофотометр . [17] Дефицит антитромбина у пациента не влияет на анализ, поскольку в реакции присутствует избыточное количество антитромбина. [17] Результаты приведены в единицах/мл антифактора Xa, так что высокие значения указывают на высокий уровень антикоагуляции, а низкие значения указывают на низкий уровень антикоагуляции в образце плазмы. [17]
НМГ имеют целевое терапевтическое окно приблизительно 0,6–1,2 МЕ/мл. НМГ имеет силу 70 единиц/мг активности анти-фактора Xa и соотношение активности анти-фактора Xa к активности антитромбина >1,5. [18] (см. Таблицу 1)
Таблица 1. Данные о молекулярной массе (ММ) и антикоагулянтной активности имеющихся в настоящее время продуктов НМГ. Адаптировано из Gray E et al. 2008. [ 19]
При производстве низкомолекулярного гепарина используются различные методы деполимеризации гепарина. [2] Они перечислены ниже:
Дезаминирующее расщепление азотистой кислотой образует неестественный остаток ангидроманнозы на восстанавливающем конце полученных олигосахаридов. Впоследствии его можно преобразовать в ангидроманнитол с использованием подходящего восстановителя, как показано на рисунке 1.
-GlcNS(6S).svg/1280px-UA(2S)-GlcNS(6S).svg.png)
Аналогичным образом, химическое и ферментативное бета-элиминирование приводит к образованию неестественного ненасыщенного остатка уроната (UA) на невосстанавливающем конце, как показано на рисунке 2.
Кроме того, низкомолекулярные гепарины также могут быть синтезированы химико-ферментативным путем из простых дисахаридов. [20]
Сравнения между LMWH, полученными схожими процессами, различаются. Например, сравнение дальтепарина и надропарина показывает, что они более похожи, чем продукты, полученные разными процессами. Однако сравнение эноксапарина и тинзапарина показывает, что они сильно отличаются друг от друга по химическим, физическим и биологическим свойствам.
Как и следовало ожидать, продукты, полученные совершенно разными способами, отличаются по физическим, химическим и биологическим свойствам. [2] [15] Следовательно, небольшое изменение в процессе деполимеризации может привести к существенному изменению структуры или состава данного НМГ.
Поэтому для каждого НМГ необходима строго определенная процедура деполимеризации, чтобы гарантировать одинаковость конечного продукта НМГ и предсказуемость клинических результатов. НМГ, как продукты биологического происхождения, полагаются на строгие производственные процедуры, чтобы гарантировать отсутствие биологического или химического загрязнения. Поэтому крайне важно принять строгие производственные практики с помощью строгих шагов по обеспечению качества, чтобы гарантировать высочайшее качество производимых НМГ и гарантировать безопасность пациентов. Эти шаги по обеспечению качества, чтобы быть эффективными, должны быть реализованы от сбора сырья (сырого гепарина) до конечного продукта НМГ.
Из-за этих выявленных и потенциальных различий несколько организаций, включая Управление по контролю за продуктами и лекарствами США , Европейское агентство по лекарственным средствам и Всемирную организацию здравоохранения , рассматривают НМГ как отдельные продукты, которые не следует считать клинически эквивалентными, поскольку они различаются по многим важным аспектам, таким как молекулярные, структурные, физико-химические и биологические свойства. [21] [22] [23] Согласно международным рекомендациям, выбор отдельного НМГ должен основываться на его доказанной клинической безопасности и эффективности для каждого показания. [13] Поэтому переключение с НМГ на другой НМГ во время лечения не рекомендуется в клинической практике. [24]
Отличия от гепарина (т.е. «нефракционированного гепарина ») включают:
Когда коммерческий патент на НМГ истекает, дженерик или биоаналог НМГ может быть выпущен на рынок. Управление по контролю за продуктами и лекарствами одобрило первый «дженерик» НМГ в июле 2010 года. FDA использовало пять аналитических и фармакологических критериев для установления подлинности дженерика НМГ без необходимости проведения клинических исследований на пациентах. [27]
С точки зрения регулирования FDA рассматривает НМГ (а также инсулин , глюкагон и соматропин ) как «дженерики», даже если они могут быть получены из биологического материала. Европейское агентство по лекарственным средствам рассматривает НМГ как биологические препараты, поэтому их одобрение регуляторами — как биоаналогов — осуществляется иначе, чем FDA. [28] [29]
