stringtranslate.com

АКТГ-рецептор

Рецептор адренокортикотропного гормона или рецептор АКТГ, также известный как рецептор меланокортина 2 или рецептор MC 2, представляет собой тип рецептора меланокортина (тип 2), специфичный для АКТГ . [5] Рецептор , сопряженный с G-белком, расположенный на внешней плазматической мембране клетки, он сопряжен с G αs и повышает уровень цАМФ путем активации аденилатциклазы . [6] [7] [8] Рецептор АКТГ играет роль в иммунной функции и метаболизме глюкозы. [9]

Структура

Рецепторы АКТГ являются самыми короткими из семейства меланокортиновых рецепторов и являются самыми маленькими из известных рецепторов, сопряженных с G. [10] Как человеческие, так и бычьи рецепторы АКТГ синтезируются как белки длиной 297 остатков с 81% гомологией последовательностей. [11] В настоящее время в Банке данных белков нет доступных структур рентгеновской кристаллографии белка для рецептора АКТГ ; в то время как рецептор АКТГ и β2 - адренергический рецептор относительно отдаленно связаны с идентичностью последовательностей примерно 26%, исследователи MC2R, такие как Дэвид Фридманис, предположили, что складчатые поверхности обоих рецепторов, которые отвечают за связывание Gα , должны быть очень похожи и использовать консервативные мотивы . [6]

Полная последовательность MC2R включает семь гидрофобных доменов, которые, как предполагается, являются трансмембранными сегментами. [11] В третьей внутриклеточной петле рецептора были обнаружены мотивы фосфорилирования протеинкиназы А и протеинкиназы С. [11] Рецепторы АКТГ также требуют связывания вспомогательного белка-1 рецептора меланокортина-2 (MRAP1), без которого рецепторы АКТГ не могут связывать АКТГ. [10] Без MRAP рецептор деградирует в эндоплазматическом ретикулуме , но с MRAP рецептор гликозилируется и экспрессируется на плазматической мембране клетки. [12]

Лиганды

МКР имеют как эндогенные агонисты, так и антагонисты.

Агонисты

α-MSH и ACTH являются пептидами, полученными из обработанного POMC , и оба активируют другие MCR, но ACTH является единственным агонистическим лигандом для MC2R (рецептора ACTH). Это предполагает, что существует большая специфичность, связанная с белками, для связывания MC2R. [13] [10]

Антагонисты

Агути-родственный белок и агути-сигнальный белок являются антагонистическими пептидами MC2R. [10]

Тканевая и субклеточная локализация

Рецептор АКТГ в основном находится в пучковой зоне коры надпочечников человека . Связывание рецептора АКТГ стимулирует выработку глюкокортикоидов (ГКС) — напротив, выработка альдостерона из клубочковой зоны стимулируется в первую очередь ангиотензином II . Рецепторы АКТГ также экспрессируются в коже, а также в белых и бурых адипоцитах и ​​экспрессируются в больших концентрациях при дифференциации жировых клеток . [14]

Хорошо известно, что уровни секреции кортикостерона (CORT, кортизол у людей) демонстрируют циркадный ритм , в значительной степени регулируемый эффектами супрахиазматического ядра , с более высокими уровнями ранним вечером и более низкими уровнями утром. Уровни АКТГ, экспрессия рецептора АКТГ и экспрессия MRAP1 также демонстрируют циркадный ритм, при этом секреция АКТГ и экспрессия MRAP достигают максимума вечером, что предполагает, что экспрессия MRAP отвечает за секреторную регуляцию CORT. [15] Однако при воздействии постоянного света ритмическая экспрессия генов рецептора АКТГ и MRAP изменилась на противоположную, что предполагает наличие АКТГ-независимых сигнальных путей для транскрипции и экспрессии MRAP и рецептора АКТГ. [15]

Клиническое значение

Рецептор АКТГ играет роль в метаболизме глюкозы , когда экспрессируется в белых жировых клетках. При связывании с АКТГ возникает кратковременная резистентность к инсулину , и он стимулирует липолиз через гормоночувствительную липазу . [16] Продемонстрированный на мышах, АКТГ способствует липолизу в ответ на повышенную потребность в энергии, особенно во время стресса. Липолитическая активность, обусловленная меланокортиновыми рецепторами, была продемонстрирована на нескольких типах подопытных животных: крысы и хомяки в первую очередь реагируют на АКТГ, кролики реагируют на альфа и бета МСГ (следовательно, не используя рецептор АКТГ), а морские свинки реагируют как на АКТГ, так и на другие МСГ. У людей АКТГ оказывает незначительное липолитическое действие на жировую ткань. [17]

Активация рецепторов АКТГ также влияет на иммунную функцию. Меланокортины, включая АКТГ, обладают противовоспалительным действием, которое может осуществляться через GC -зависимые и -независимые пути. GC-зависимый путь активирует рецепторы АКТГ для повышения уровня кортизола, который связывает GC-рецепторы. Через геномные и более быстрые негеномные пути это вызывает, среди прочих иммунных реакций, снижение инфильтрации лейкоцитов и нейтрофилов , выработку цитокинов , особенно цитокина CXCL-1, и повышенный фагоцитоз апоптотических нейтрофилов. [18] Эти глубокие противовоспалительные эффекты и способность увеличивать GC являются причиной того, что терапия АКТГ все еще используется сегодня. Она часто используется для лечения инфантильных спазмов , рассеянного склероза , нефротического синдрома , подагры , язвенного колита , болезни Крона , ревматоидного артрита и системной красной волчанки . Это проблематично в долгосрочной перспективе и может привести к побочным эффектам, связанным с рецепторным путем АКТГ, включая: синдром Кушинга , задержку жидкости , глаукому и сердечно-сосудистые заболевания . [18]

Мутации в этом рецепторе вызывают семейный глюкокортикоидный дефицит (FGD) типа 1, при котором у пациентов наблюдается высокий уровень сывороточного АКТГ и низкий уровень кортизола. [19] [20] Мутация гена рецептора вызывает 25% FGD, а мутация гена MRAP вызывает 20% FGD. Мутации ACTH также могут способствовать этой патологии: мутация «последовательности сообщения» подавляет выработку цАМФ при связывании с рецептором ACTH, а мутация «последовательности адреса» подавляет связывание с рецептором в целом. [10]

Эволюция

Паралог

Источник: [21]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000185231 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000045569 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Beuschlein F, Fassnacht M, Klink A, Allolio B, Reincke M (март 2001 г.). «Экспрессия, регуляция и роль рецептора АКТГ в образовании адренокортиальных опухолей». European Journal of Endocrinology . 144 (3): 199–206. doi : 10.1530/eje.0.1440199 . PMID  11248736.
  6. ^ ab Fridmanis D, Roga A, Klovins J (6 февраля 2017 г.). "Специфичность рецептора АКТГ (MC2R): что мы знаем о лежащих в основе молекулярных механизмах?". Frontiers in Endocrinology . 8 : 13. doi : 10.3389/fendo.2017.00013 . PMC 5292628. PMID  28220105 . 
  7. ^ Ханукоглу I, Фейхтвангер R, Ханукоглу A (ноябрь 1990 г.). «Механизм индукции кортикотропином и цАМФ митохондриальных ферментов системы цитохрома P450 в клетках коры надпочечников» (PDF) . Журнал биологической химии . 265 (33): 20602–8. doi : 10.1016/S0021-9258(17)30545-8 . PMID  2173715.
  8. ^ Elias LL, Clark AJ (октябрь 2000 г.). «Экспрессия рецептора АКТГ». Бразильский журнал медицинских и биологических исследований . 33 (10): 1245–8. doi : 10.1590/S0100-879X2000001000015 . PMID  11004726.
  9. ^ "АКТГ - Клиническое: Адренокортикотропный гормон (АКТГ), Плазма". www.mayomedicallaboratories.com . Получено 25.10.2016 .
  10. ^ abcde Gallo-Payet N (май 2016 г.). "60 ЛЕТ POMC: надпочечниковые и вненадпочечниковые функции АКТГ". Журнал молекулярной эндокринологии . 56 (4): T135-56. doi : 10.1530/JME-15-0257 . PMID  26793988.
  11. ^ abc Райхинштейн М., Зохар М., Ханукоглу I (февраль 1994 г.). «Клонирование кДНК и анализ последовательности рецептора бычьего адренокортикотропного гормона (АКТГ)». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1220 (3): 329–32. дои : 10.1016/0167-4889(94)90157-0. ПМИД  8305507.
  12. ^ Sebag JA, Hinkle PM (январь 2009). «Области вспомогательного белка рецептора меланокортина 2 (MC2), необходимые для двойной топологии и перемещения и сигнализации рецептора MC2». Журнал биологической химии . 284 (1): 610–8. doi : 10.1074 /jbc.M804413200 . PMC 2610514. PMID  18981183. 
  13. ^ Cai M, Hruby VJ (2016). «Система рецепторов меланокортина: мишень для множественных дегенеративных заболеваний». Current Protein & Peptide Science . 17 (5): 488–96. doi :10.2174/1389203717666160226145330. PMC 5999398. PMID  26916163 . 
  14. ^ Iwen KA, Senyaman O, Schwartz A, Drenckhan M, Meier B, Hadaschik D, Klein J (март 2008 г.). «Взаимосвязь меланокортина с функциями жировой ткани: АКТГ напрямую вызывает резистентность к инсулину, способствует развитию провоспалительного профиля адипокина и стимулирует UCP-1 в адипоцитах». The Journal of Endocrinology . 196 (3): 465–72. doi :10.1677/JOE-07-0299. PMID  18310442. S2CID  207255622.
  15. ^ ab Park SY, Walker JJ, Johnson NW, Zhao Z, Lightman SL, Spiga F (май 2013 г.). «Постоянный свет нарушает циркадный ритм стероидогенных белков в надпочечниках крыс». Молекулярная и клеточная эндокринология . Пятнадцатая конференция по коре надпочечников (Adrenal 2012) Лиг-Сити, Техас, 19–22 июня 2012 г. 371 (1–2): 114–23. doi :10.1016/j.mce.2012.11.010. PMID  23178164. S2CID  32479803.
  16. ^ Møller CL, Raun K, Jacobsen ML, Pedersen TÅ, Holst B, Conde-Frieboes KW, Wulff BS (июль 2011 г.). «Характеристика рецепторов меланокортина у мышей, опосредующих липолиз адипоцитов, и исследование задействованных сигнальных путей» (PDF) . Молекулярная и клеточная эндокринология . 341 (1–2): 9–17. doi :10.1016/j.mce.2011.03.010. PMID  21616121. S2CID  31837693.
  17. ^ Boston BA (октябрь 1999). «Роль меланокортинов в функции адипоцитов». Annals of the New York Academy of Sciences . 885 (1): 75–84. Bibcode : 1999NYASA.885...75B. doi : 10.1111/j.1749-6632.1999.tb08666.x. PMID  10816642. S2CID  41988113.
  18. ^ ab Montero-Melendez T (май 2015). "АКТГ: забытая терапия". Семинары по иммунологии . Разрешение воспаления. 27 (3): 216–26. doi :10.1016/j.smim.2015.02.003. PMID  25726511.
  19. ^ Clark AJ, McLoughlin L, Grossman A (февраль 1993 г.). «Семейный дефицит глюкокортикоидов, связанный с точечной мутацией в рецепторе адренокортикотропина». Lancet . 341 (8843): 461–2. doi :10.1016/0140-6736(93)90208-X. PMID  8094489. S2CID  11356360.
  20. ^ Tsigos C, Arai K, Hung W, Chrousos GP (ноябрь 1993 г.). «Наследственный изолированный дефицит глюкокортикоидов связан с аномалиями гена рецептора адренокортикотропина». Журнал клинических исследований . 92 (5): 2458–61. doi :10.1172/JCI116853. PMC 288430. PMID  8227361 . 
  21. ^ «GeneCards®: База данных генов человека».

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки