Метгемоглобинемия , или метгемоглобинемия , — это состояние повышенного содержания метгемоглобина в крови. [2] Симптомы могут включать головную боль, головокружение, одышку, тошноту, нарушение координации мышц и посинение кожи (цианоз). [2] Осложнения могут включать судороги и сердечные аритмии . [3] [4]
Метгемоглобинемия может быть вызвана приемом определенных лекарств, химических веществ или продуктов питания, а также может передаваться по наследству. [2] В число задействованных веществ могут входить бензокаин , нитриты или дапсон . [3] Основной механизм заключается в преобразовании части железа в гемоглобине из двухвалентной [Fe 2+ ] в трехвалентную [Fe 3+ ] форму. [3] Диагноз часто подозревают на основании симптомов и низкого уровня кислорода в крови , который не улучшается при кислородной терапии . [3] Диагноз подтверждается анализом газов крови . [3]
Лечение обычно заключается в кислородной терапии и применении метиленового синего . [3] Другие методы лечения могут включать витамин С , обменное переливание крови и гипербарическую оксигенотерапию . [3] Результаты лечения в целом хорошие. [3] Метгемоглобинемия встречается относительно редко, причем в большинстве случаев она является приобретенной, а не генетической. [3]
Признаки и симптомы метгемоглобинемии (уровень метгемоглобина выше 10%) включают одышку, цианоз , изменения психического статуса (~50%), головную боль, утомляемость, непереносимость физической нагрузки , головокружение и потерю сознания. [5]
У людей с тяжелой метгемоглобинемией (уровень метгемоглобина выше 50%) могут наблюдаться судороги , кома и смерть (уровень выше 70%). [6] Здоровые люди могут не иметь многих симптомов, если уровень метгемоглобина ниже 15%. Однако люди с сопутствующими заболеваниями, такими как анемия , сердечно-сосудистые заболевания, заболевания легких, сепсис или люди с аномальными видами гемоглобина (например, карбоксигемоглобин , сульфгемоглобинемия или серповидный гемоглобин ), могут испытывать симптомы от умеренной до тяжелой степени при гораздо более низких уровнях (всего 5–5). 8%). [ нужна цитата ]
Метгемоглобинемия может быть приобретенной. [7] Классические лекарственные причины метгемоглобинемии включают различные антибиотики ( триметоприм , сульфонамиды и дапсон [8] ), местные анестетики (особенно артикаин , бензокаин , прилокаин [9] и лидокаин [ 10] ) и анилиновые красители, метоклопрамид , расбуриказа . , умбеллулон , хлораты , броматы и нитриты . [11] Предполагается, что нитраты вызывают метгемоглобинемию. [12]
У здоровых людей защитные ферментные системы, обычно присутствующие в эритроцитах, быстро восстанавливают метгемоглобин обратно в гемоглобин и, следовательно, поддерживают уровень метгемоглобина на уровне менее одного процента от общей концентрации гемоглобина. Воздействие экзогенных окисляющих препаратов и их метаболитов (таких как бензокаин, дапсон и нитраты) может привести к тысячекратному увеличению скорости образования метгемоглобина, подавляя защитные ферментные системы и резко повышая уровень метгемоглобина. [ нужна цитата ]
Младенцы в возрасте до 6 месяцев имеют более низкие уровни ключевого фермента, восстанавливающего метгемоглобин ( НАДН-цитохром b5-редуктаза ) в эритроцитах. Это приводит к серьезному риску метгемоглобинемии, вызванной попаданием нитратов в питьевую воду, [13] обезвоживанию (обычно вызываемому гастроэнтеритом с диареей), сепсису или местным анестетикам, содержащим бензокаин или прилокаин, что приводит к синдрому голубого ребенка . Нитраты, используемые в сельскохозяйственных удобрениях, могут просачиваться в землю и загрязнять колодезную воду. Действующий стандарт Агентства по охране окружающей среды (EPA) по содержанию нитрата азота в питьевой воде в размере 10 ppm специально установлен для защиты младенцев. [13] Бензокаин , нанесенный на десны или горло (обычно используемый в гелях для прорезывания зубов или пастилках от боли в горле ), может вызвать метгемоглобинемию. [14] [15]
Из-за дефицита фермента диафоразы I ( цитохром b5-редуктазы ) уровень метгемоглобина повышается, а в крови пациентов с мет-Hb снижается способность переносить кислород. Вместо красного цвета артериальная кровь пациентов с мет-Hb имеет коричневый цвет. В результате кожа белых пациентов приобретает синеватый оттенок. Наследственный мет-Hb вызывается рецессивным геном . Если этот ген есть только у одного родителя, у потомства будет кожа нормального оттенка, но если оба родителя несут этот ген, есть вероятность, что у потомства кожа будет синего оттенка. [ нужна цитата ]
Другая причина врожденной метгемоглобинемии наблюдается у пациентов с аномальными вариантами гемоглобина, такими как гемоглобин M (HbM) или гемоглобин H (HbH) , которые не поддаются восстановлению , несмотря на интактные ферментные системы. [ нужна цитата ]
Метгемоглобинемия также может возникнуть у пациентов с дефицитом пируваткиназы из-за нарушения выработки НАДН – важнейшего кофактора диафоразы I. Аналогичным образом, у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может наблюдаться нарушение выработки другого кофактора – НАДФН . [16]
Сродство трехвалентного железа к кислороду нарушено. Связывание кислорода с метгемоглобином приводит к увеличению сродства к кислороду в остальных сайтах гема, находящихся в двухвалентном состоянии внутри той же тетрамерной единицы гемоглобина. [17] Это приводит к общему снижению способности эритроцитов выделять кислород тканям, в результате чего соответствующая кривая диссоциации кислорода и гемоглобина смещается влево. При повышении концентрации метгемоглобина в эритроцитах может возникнуть тканевая гипоксия . [18]
В норме уровень метгемоглобина составляет <1% по данным CO-оксиметрического теста . Повышенный уровень метгемоглобина в крови возникает, когда механизмы, защищающие от окислительного стресса внутри эритроцитов, перегружены и переносящий кислород ион двухвалентного железа (Fe 2+ ) гемовой группы молекулы гемоглобина окисляется до трехвалентного состояния ( Fe 3+ ) . Это превращает гемоглобин в метгемоглобин, что приводит к снижению способности выделять кислород тканям и, как следствие, к гипоксии. Это может придать крови голубоватый или шоколадно-коричневый цвет. Спонтанно образующийся метгемоглобин обычно восстанавливается (регенерируя нормальный гемоглобин) с помощью защитных ферментных систем, например, НАДН-метгемоглобинредуктазы ( цитохром-b5-редуктазы ) (основной путь), НАДФН-метгемоглобинредуктазы (второстепенный путь) и, в меньшей степени, фермента аскорбиновой кислоты и глутатиона. системы. Нарушения в работе этих ферментных систем приводят к метгемоглобинемии. Гипоксия возникает из-за снижения кислородсвязывающей способности метгемоглобина, а также увеличения кислородсвязывающего сродства других субъединиц в той же молекуле гемоглобина, что не позволяет им выделять кислород при нормальном уровне кислорода в тканях. [ нужна цитата ]
Диагноз метгемоглобинемии ставится на основании типичных симптомов, подозрительного анамнеза, низкой сатурации кислорода по данным пульсоксиметрии (SpO2) и этих симптомов (цианоза и гипоксии), которые не улучшаются при лечении кислородом. Окончательным тестом будет определение уровня CO-оксиметра или уровня метгемоглобина при анализе газов артериальной крови . [3] Артериальная кровь с повышенным уровнем метгемоглобина имеет характерный шоколадно-коричневый цвет по сравнению с нормальной ярко-красной кислородсодержащей артериальной кровью; цвет можно сравнить со справочными таблицами. [6]
Расчет SaO2 при анализе газов артериальной крови является ошибочно нормальным, поскольку он рассчитывается исходя из предположения, что гемоглобин является либо оксигемоглобином , либо дезоксигемоглобином . Однако кооксиметрия позволяет определить концентрацию метгемоглобина и процентное содержание гемоглобина. [3] В то же время концентрация SpO2, измеренная с помощью импульсного OX, является ложно высокой, поскольку метгемоглобин поглощает импульсный OX-свет на двух длинах волн, которые он использует для расчета соотношения оксигемоглобина и дезоксигемоглобина. Например, при уровне метгемоглобина 30–35% этот коэффициент светопоглощения равен 1,0, что соответствует ложно высокому значению SpO2, равному 85%. [3]
Другие состояния, которые могут вызвать синюшную кожу, включают аргирию , сульфгемоглобинемию , сердечную недостаточность , [3] индуцированную амиодароном синеватую пигментацию кожи и энтеропатический акродерматит . [3]
Метгемоглобинемию можно лечить с помощью дополнительного кислорода и метиленового синего . [19] Метиленовый синий назначается в виде 1% раствора (10 мг/мл) в дозе 1–2 мг/кг внутривенно медленно в течение пяти минут. Хотя ответ обычно быстрый, дозу можно повторить через час, если уровень метгемоглобина все еще остается высоким через час после первоначальной инфузии. Метиленовый синий ингибирует моноаминоксидазу , и при приеме с лекарством СИОЗС ( селективный ингибитор обратного захвата серотонина ) может возникнуть токсичность серотонина . [20]
Метиленовый синий восстанавливает железо в гемоглобине до нормального ( восстановленного ) кислородсодержащего состояния. [4] Это достигается путем предоставления искусственного акцептора электронов (например, метиленового синего или флавина) для НАДФН- метгемоглобинредуктазы (в эритроцитах его обычно нет; присутствие метиленового синего позволяет ферменту функционировать на уровне, в 5 раз превышающем нормальный). [21] НАДФН генерируется через гексозомонофосфатный шунт .
Генетически индуцированную хроническую метгемоглобинемию низкого уровня можно лечить пероральным приемом метиленового синего ежедневно. Кроме того, витамин С может иногда уменьшать цианоз, связанный с хронической метгемоглобинемией, и может быть полезен в условиях, когда метиленовый синий недоступен или противопоказан (например, у человека с дефицитом G6PD). [22] Диафораза (цитохром b5-редуктаза) обычно способствует лишь небольшому проценту восстановительной способности эритроцитов, но может фармакологически активироваться экзогенными кофакторами (такими как метиленовый синий) в пять раз по сравнению с нормальным уровнем активности. [ нужна цитата ]
Метгемоглобинемия чаще всего поражает детей в возрасте до 6 месяцев (особенно детей младше 4 месяцев) из-за низкой продукции метгемоглобинредуктазы в печени . [23] [24] Наибольшему риску подвергаются группы населения с источниками воды с высоким содержанием нитратов , такими как колодцы и другая вода, которая не контролируется и не очищается на водоочистных сооружениях. Нитраты могут быть опасны для младенцев. [25] [26] Связь между синдромом голубого ребенка у младенцев и высоким уровнем нитратов хорошо известна для вод, концентрация которых превышает нормальный предел в 10 мг/л. [27] [28] Однако есть также доказательства того, что грудное вскармливание защищает группы населения, подвергшиеся воздействию вируса. [29]
Фугейты, семья, жившая на холмах Кентукки, имела наследственную форму. Они известны как «Голубые Фугаты». [30] Мартин Фьюгейт и Элизабет Смит, которые поженились и поселились недалеко от Хазарда, штат Кентукки , около 1800 года, оба были носителями рецессивного гена метгемоглобинемии (met-H), как и соседний клан, с которым потомки Фугейтов вступили в брак. В результате многие потомки Фугейтов родились с мет-H. [31] [32] [33] [34]
«Синие люди Лургана » представляли собой пару мужчин Лургана, страдающих от так называемой «семейной идиопатической метгемоглобинемии», которых лечил доктор Джеймс Дини в 1942 году. Дини, который позже стал главным врачом Ирландской Республики. Прописали курс аскорбиновой кислоты и натрия гидрокарбоната . В первом случае к восьмому дню лечения произошло заметное изменение внешнего вида, а к двенадцатому дню лечения цвет лица пациента стал нормальным. Во втором случае цвет лица пациента нормализовался за месяц лечения. [35]