Микрохимеризм — это наличие у человека небольшого количества клеток, которые произошли от другого человека и, следовательно, генетически различны. Это явление может быть связано с некоторыми типами аутоиммунных заболеваний , хотя ответственные механизмы неясны. Термин происходит от приставки «микро» + «химеризм», основанной на гибридной Химере из греческой мифологии. Эта концепция была впервые обнаружена в 1960-х годах, а термин начал использоваться в 1970-х годах. [1]
У людей (и, возможно, у всех плацентарных млекопитающих ) наиболее распространенной формой является фетоматеринский микрохимеризм (также известный как микрохимеризм фетальных клеток или фетальный химеризм ), при котором клетки плода проходят через плаценту и создают клеточные линии внутри матери. Доказано, что фетальные клетки сохраняются и размножаются у матери в течение нескольких десятилетий. [2] [3] Точный фенотип этих клеток неизвестен, хотя было идентифицировано несколько различных типов клеток, таких как различные иммунные линии, мезенхимальные стволовые клетки и клетки плацентарного происхождения. [4] Исследование, проведенное в 2012 году в Онкологическом исследовательском центре Фреда Хатчинсона в Сиэтле, выявило клетки с Y-хромосомой во многих областях мозга умерших женщин. [5]
У большинства женщин фетоматеринский микрохимеризм возникает во время беременности и вскоре после родов. Однако не все женщины, родившие детей, содержат фетальные клетки. Исследования показывают, что на фето-материнский микрохимеризм могут влиять лиганды , подобные иммуноглобулину клеток-киллеров (KIR) . [6] Лимфоциты также влияют на развитие персистирующего фетоматеринского микрохимеризма, поскольку естественные клетки-киллеры составляют около 70% лимфоцитов в первом триместре беременности. Паттерны KIR на материнских естественных киллерных клетках матери и лиганды KIR на клетках плода могут оказывать влияние на фетоматеринский микрохимеризм. В одном исследовании матери с KIR2DS1 демонстрировали более высокие уровни фетоматеринского микрохимеризма по сравнению с матерями, у которых был отрицательный этот активирующий KIR. [6]
Потенциальные последствия для здоровья этих клеток неизвестны. Одна из гипотез заключается в том, что эти фетальные клетки могут запускать реакцию «трансплантат против хозяина» , приводящую к аутоиммунному заболеванию . Это потенциально объясняет, почему многие аутоиммунные заболевания более распространены у женщин среднего возраста. [7] Другая гипотеза заключается в том, что фетальные клетки являются домом для поврежденных или больных материнских тканей, где они действуют как стволовые клетки и участвуют в восстановлении. [8] [9] Также возможно, что клетки плода являются просто невинными свидетелями и не оказывают никакого влияния на здоровье матери. [10]
После родов около 50–75% женщин являются носителями линий иммунных клеток плода. Материнские иммунные клетки также обнаруживаются у потомства, приводящего к микрохимеризму матери и плода , хотя это явление встречается примерно в два раза реже, чем первое. [11]
Также было показано, что микрохимеризм существует после переливания крови пациентам с тяжелым иммунодефицитом, перенесшим травму . [12]
Другие возможные источники микрохимеризма включают беременность , [13] старшего брата или сестру человека, брата-близнеца или исчезнувшего близнеца, когда клетки получены внутриутробно. Фетально-материнский микрохимеризм особенно распространен после аборта или выкидыша. [14]
Микрохимеризм встречается у большинства пар близнецов крупного рогатого скота . У крупного рогатого скота (и других крупного рогатого скота ) плаценты разнояйцевых близнецов обычно сливаются, и близнецы разделяют кровообращение, что приводит к обмену клеточными линиями. Если близнецы представляют собой пару самец-самка, то возникает микрохимеризм XX/XY, и мужские гормоны частично маскулинизируют телку (самку), создавая мартиновую телку или фримартина . Фримартины кажутся самками, но бесплодны и поэтому не могут использоваться для разведения или производства молочных продуктов . Микрохимеризм обеспечивает метод диагностики этого заболевания, поскольку в образце крови можно обнаружить мужской генетический материал. [15]
Несколько исследований выявили мужскую ДНК как в мозге человека, так и в мозге мышей матерей после беременности плодом мужского пола. [16] [17] Было высказано предположение, что клетки плодного происхождения могут дифференцироваться в клетки, способные презентировать нейротипические иммуномаркеры на своей поверхности. [16] Не было убедительных доказательств того, что микрохимеризм материнского мозга приводит к заболеванию; однако болезнь Паркинсона коррелирует с более высокой частотой микрохимер головного мозга. [16] Исследования болезни Альцгеймера подтверждают почти противоположную корреляцию: чем больше клеток эмбрионального происхождения присутствует, тем ниже вероятность того, что у пациента будет болезнь Альцгеймера. [17]
На границе между матерью и плодом существует множество механизмов предотвращения иммунного отторжения клеток плода. Тем не менее, у беременных возникают системные иммунологические изменения. Например, во время беременности улучшается состояние женщин, страдающих аутоиммунными заболеваниями (например, ревматоидным артритом, рассеянным склерозом). [18] [19] Эти изменения в иммунных реакциях во время беременности распространяются на материнские компоненты, специфичные к антигенам плода, из-за переноса фето-материнских клеток и их удержания в тканях матери. Во время беременности количество клеток плода в тканях матери увеличивается и коррелирует с увеличением количества регуляторных Т-клеток CD4+ (Tregs). [20] Снижение экспансии и децидуальное накопление Трег вызывают осложнения беременности (преэклампсия, аборты). [20] В моделях на мышах большинство фетально-специфичных CD8+ Т-клеток матери подвергаются клональной делеции [21] и экспрессируют низкие уровни хемокиновых рецепторов и лигандов – это предотвращает попадание оставшихся фетально-специфичных CD8+ Т-клеток на границу между матерью и плодом. [22] [23] Фетально-специфичные CD4+ Т-клетки матери пролиферируют и благодаря экспрессии FOXP3 дифференцируются в Treg-клетки. [24] Модели на мышах показывают, что фетальные Treg-клетки необходимы для успешной беременности. [25]
Фетальные Т-клетки накапливаются во время внутриутробного развития. Несмотря на то, что плод подвергается воздействию ненаследуемых материнских антигенов (NIMA), CD4 + Т-клетки плода способны к индуцированной аллоантигеном пролиферации, преимущественно дифференцируясь в Treg-клетки и предотвращая иммунный ответ плода на материнские антигены. [26] Эта расширенная иммунная толерантность сохраняется как у матери, так и у потомства после рождения и позволяет микрохимерным клеткам сохраняться в тканях.
NIMA-специфическая толерантность вызывает некоторые интересные иммунологические фенотипы: сенсибилизация к антигенам резус-фактора (Rh) эритроцитов снижается среди Rh- женщин, рожденных от Rh+ женщин, [27] долгосрочная выживаемость аллотрансплантата почки улучшается в NIMA-совместимых парах братьев и сестер донор-реципиент , [28] или острота реакции трансплантат против хозяина при трансплантации костного мозга снижается, когда реципиенты донорских стволовых клеток соответствуют NIMA. [29] Исследования на животных с перекрестным вскармливанием показывают, что при исключении постнатального воздействия NIMA при грудном вскармливании выживаемость аллотрансплантатов, соответствующих NIMA, снижается. Это говорит о том, что для поддержания специфической толерантности к NIMA у потомства необходимо грудное вскармливание, но употребление только материнских клеток не стимулирует специфическую толерантность к NIMA. Для поддержания специфической толерантности к NIMA необходимо как пренатальное, так и постнатальное воздействие материнских клеток. [30]
Тяжесть ранее существовавших аутоиммунных нарушений снижается во время беременности и наиболее очевидна, когда уровень микрохимерных клеток плода самый высокий - в последнем триместре. [31] [19] Эти клетки также могут заменять поврежденные материнские клетки и восстанавливать функции тканей (мышиная модель диабета I типа показала замену дефектных материнских островковых клеток эмбриональными клетками поджелудочной железы [32] ). Фетальные микрохимерные клетки могут дифференцироваться в типы клеток, которые проникают и заменяют поврежденные клетки на моделях болезни Паркинсона или инфаркта миокарда. Они также помогают в заживлении ран путем неоангиогенеза. Было предложено, что засев эмбриональных микрохимерных клеток в материнские ткани способствует заботе о потомстве после рождения (засев ткани материнской груди может способствовать лактации, а засев мозга может повысить материнское внимание). [30]
Микрохимеризм вовлечен в аутоиммунные заболевания. Независимые исследования неоднократно предполагали, что микрохимерные клетки фетального происхождения могут участвовать в патогенезе системной склеродермии . [3] [33] Кроме того, микрохимерные клетки материнского происхождения могут быть вовлечены в патогенез группы аутоиммунных заболеваний, встречающихся у детей, то есть ювенильных идиопатических воспалительных миопатий (одним из примеров может быть ювенильный дерматомиозит ). [34] В настоящее время микрохимеризм также вовлечен в другие аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку . [35] Напротив, альтернативная гипотеза о роли микрохимерных клеток в повреждениях заключается в том, что они могут способствовать восстановлению тканей поврежденного органа. [36]
Более того, фетальные иммунные клетки также часто обнаруживаются в строме рака молочной железы по сравнению с образцами, взятыми у здоровых женщин. Однако неясно, способствуют ли линии фетальных клеток развитию опухолей или, наоборот, защищают женщин от развития рака молочной железы. [37] [38]
Наличие фетальных клеток у матерей может быть связано с пользой при некоторых аутоиммунных заболеваниях. В частности, фетальные клетки мужского пола помогают матерям с системной красной волчанкой . Когда у пациентов с волчаночным нефритом брали биопсию почек, выделяли ДНК и проводили ПЦР . Была проведена количественная оценка ДНК плода мужского пола и обнаружено наличие специфических последовательностей Y-хромосомы. Женщины с волчаночным нефритом, содержащие в биоптатах почек мужские фетальные клетки, демонстрировали лучшее функционирование почечной системы . Уровни сывороточного креатинина , что связано с почечной недостаточностью, были низкими у матерей с высоким уровнем фетальных клеток мужского пола. [39] Напротив, у женщин без мужских фетальных клеток, у которых был волчаночный нефрит, наблюдалась более серьезная форма гломерулонефрита и более высокие уровни сывороточного креатинина. [39]
Конкретная роль, которую фетальные клетки играют в микрохимеризме, связанном с некоторыми аутоиммунными заболеваниями, до конца не изучена. Однако одна гипотеза гласит, что эти клетки поставляют антигены , вызывая воспаление и вызывая высвобождение различных чужеродных антигенов. [39] Это спровоцирует аутоиммунное заболевание вместо того, чтобы служить терапевтическим средством. Другая гипотеза утверждает, что микрохимерные клетки плода участвуют в восстановлении тканей. Когда ткани воспаляются, микрохимерные клетки плода попадают в поврежденный участок и способствуют восстановлению и регенерации ткани. [39]
Микрохимеризм плода и матери может быть связан с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. Сообщалось о наличии фетальных клеток в слизистой оболочке крови и щитовидной железы пациентов с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы. Эти клетки могут активироваться после рождения ребенка после утраты иммунной супрессии у матери, что указывает на роль фетальных клеток в патогенезе таких заболеваний. [40] Два типа заболеваний щитовидной железы, тиреоидит Хашимото (HT) и болезнь Грейвса (GD), демонстрируют сходство с болезнью «трансплантат против хозяина» , которая возникает после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток . Клетки плода колонизируют материнские ткани, такие как щитовидная железа, и способны выживать в течение многих лет после родов. Эти фетальные микрохимерные клетки щитовидной железы обнаруживаются в крови женщин, страдающих заболеваниями щитовидной железы. [40]
Синдром Шегрена (СС) — аутоиммунное ревматическое заболевание экзокринных желез. Увеличение заболеваемости СС после родов предполагает связь между СС и беременностью, что привело к гипотезе о том, что микрохимеризм плода может быть вовлечен в патогенез СС. Исследования показали наличие Y-хромосомо-положительных фетальных клеток в малых слюнных железах у 11 из 20 женщин с ССД, но только у одной из восьми нормальных контрольных желез. Фетальные клетки слюнных желез позволяют предположить, что они могут участвовать в развитии СС. [41]
Плоский лишай (ПЛ) — Т-клеточно-опосредованное хроническое заболевание неизвестной этиологии. У женщин заболеваемость в три раза выше, чем у мужчин. ЛП характеризуется инфильтрацией Т-лимфоцитами нижних уровней эпителия, где они повреждают базальные клетки и вызывают апоптоз. Микрохимеризм плода может запускать реакцию плода против хозяина и, следовательно, может играть роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний, включая ЛП. [42]
Согласно нескольким исследованиям [43, 44 , 45], беременность оказывает положительное влияние на прогноз рака молочной железы и, по-видимому, увеличивает шансы на выживание после диагностики рака молочной железы. [46] Возможные положительные эффекты беременности можно объяснить сохранением клеток плода в крови и тканях матери. [2]
Фетальные клетки, вероятно, активно мигрируют из периферической крови в опухолевую ткань [47] , где они преимущественно оседают в строме опухоли [38] , а их концентрация снижается по мере приближения к здоровой ткани молочной железы. [48] Есть два предполагаемых механизма, с помощью которых фетальные клетки могут оказывать положительное влияние на прогноз рака молочной железы. Первый механизм предполагает, что клетки плода лишь контролируют раковые клетки и при необходимости привлекают компоненты иммунной системы. Второй вариант заключается в том, что снижение регуляции иммунной системы, вызванное присутствием клеток плода, в конечном итоге может привести к профилактике рака, поскольку женщины, у которых присутствует FMC, производят более низкие концентрации медиаторов воспаления, что может привести к развитию неопластической ткани. . [49]
Эффект также зависит от уровня микрохимеризма: гиперхимеризм (высокий уровень микрохимеризма) и гипохимеризм (низкий уровень микрохимеризма) могут быть связаны с отрицательным действием FMC и, таким образом, могут способствовать худшему прогнозу рака молочной железы. [50] [51] По-видимому, женщины с раком молочной железы могут потерпеть неудачу в процессе получения и поддержания аллогенных клеток плода. Низкая концентрация и/или полное отсутствие фетальных клеток может указывать на предрасположенность к развитию злокачественного процесса.
Исследование S. Hallum показывает связь между фетальными клетками мужского происхождения и риском рака яичников. Наличие Y-хромосомы использовалось для обнаружения чужеродных клеток в крови женщин. Микрохимеризм является следствием беременности, возможность того, что чужеродные клетки имели трансфузионное или трансплантационное происхождение, отвергнута по состоянию здоровья женщины. Женщины с положительным результатом теста на клетки микрохимеризма мужского происхождения имели меньший риск развития рака яичников, чем женщины с отрицательным результатом теста. [52] Беременность в более старшем возрасте может снизить риск рака яичников. Количество микрохимерных клеток снижается после беременности, а рак яичников наиболее часто встречается у женщин в постменопаузе. Это позволяет предположить, что микрохимеризм плода также может играть защитную роль при раке яичников. Микрохимерные клетки также группируются в несколько раз чаще в опухолях легких, чем в окружающей здоровой легочной ткани. Плодные клетки из костного мозга попадают в места опухоли, где они могут выполнять функции восстановления тканей. [53] Микрохимеризм происхождения фетоматеринских клеток может быть связан с патогенезом или прогрессированием рака шейки матки. Мужские клетки наблюдались у пациенток с раком шейки матки, но не в положительном контроле. Микрохимерные клетки могут вызвать изменение иммунной системы женщины и сделать ткани шейки матки более восприимчивыми к инфекции ВПЧ или обеспечить подходящую среду для роста опухоли. [54]
Микрохимерные фетальные клетки экспрессировали коллаген I, III и TGF-β3, и они были идентифицированы в заживших рубцах после кесарева сечения у матери. Это говорит о том, что эти клетки мигрируют к месту повреждения из-за сигналов повреждения материнской кожи и помогают восстанавливать ткани. [55]
Фетоматеринский микрохимеризм был показан в экспериментальных исследованиях способности фетальных клеток преодолевать гематоэнцефалический барьер у мышей. Свойства этих клеток позволяют им преодолевать гематоэнцефалический барьер и воздействовать на поврежденную ткань мозга. [56] Этот механизм возможен, поскольку клетки пуповинной крови экспрессируют некоторые белки, подобные нейронам . Когда эти клетки пуповинной крови вводят крысам с травмой головного мозга или инсультом, они попадают в мозг и экспрессируют определенные маркеры нервных клеток. Благодаря этому процессу клетки плода могут проникнуть в мозг во время беременности и дифференцироваться в нервные клетки. Микрохимеризм плода может возникать в мозге материнской мыши в ответ на определенные сигналы материнского организма. [56]
Микрохимеризм плода может иметь последствия для здоровья матери. Выделение клеток в культурах может изменить свойства стволовых клеток, но во время беременности влияние фетальных стволовых клеток можно исследовать без культур in vitro. После того, как они охарактеризованы и выделены, клетки плода, способные преодолевать гематоэнцефалический барьер, могут влиять на определенные процедуры. [56] Например, изолировать стволовые клетки можно, взяв их из таких источников, как пуповина. Эти фетальные стволовые клетки можно использовать при внутривенной инфузии для восстановления ткани головного мозга. Гормональные изменения во время беременности изменяют нейрогенез, что может создать благоприятную среду для реакции клеток плода на повреждения. [56]
Истинная функция фетальных клеток у матерей до конца не известна, однако были сообщения о положительных и отрицательных последствиях для здоровья. Совместное использование генов между плодом и матерью может принести пользу. Поскольку не все гены являются общими, в результате распределения ресурсов могут возникнуть осложнения со здоровьем. [57] Во время беременности клетки плода способны манипулировать материнской системой, чтобы получить ресурсы из плаценты, в то время как материнская система пытается их ограничить. [57]
{{cite journal}}
: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на февраль 2024 г. ( ссылка )