Аналоги нуклеозидов — это структурные аналоги нуклеозида , которые обычно содержат нуклеиновое основание и сахар. Аналоги нуклеотидов — это аналоги нуклеотида , который обычно имеет от одного до трех фосфатов, связанных с нуклеозидом. Оба типа соединений могут отклоняться от того , что они имитируют, несколькими способами, поскольку изменения могут быть внесены в любую из составных частей (нуклеиновое основание, сахар, фосфат). [1] Они связаны с аналогами нуклеиновых кислот .
Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов могут использоваться в терапевтических препаратах, включая ряд противовирусных препаратов, используемых для предотвращения репликации вирусов в инфицированных клетках. Наиболее часто используется ацикловир .
Аналоги нуклеотидов и нуклеозидов также могут быть найдены в природе. Примерами являются ddhCTP (3ʹ-дезокси-3′,4ʹдидегидро-CTP), продуцируемый человеческим противовирусным белком виперином [2] и синифунгин ( аналог S-аденозилметионина ), продуцируемый некоторыми Streptomyces . [3]
Эти агенты могут быть использованы против вируса гепатита B , вируса гепатита C , простого герпеса и ВИЧ . После фосфорилирования они действуют как антиметаболиты , будучи достаточно похожими на нуклеотиды , чтобы включаться в растущие нити ДНК ; но они действуют как терминаторы цепи и останавливают вирусную ДНК-полимеразу . Они неспецифичны для вирусной ДНК и также влияют на митохондриальную ДНК . Из-за этого у них есть побочные эффекты, такие как подавление костного мозга.
Существует большое семейство ингибиторов обратной транскриптазы на основе аналогов нуклеозидов , поскольку производство ДНК обратной транскриптазой сильно отличается от нормальной репликации ДНК человека , поэтому можно разработать аналоги нуклеозидов, которые предпочтительно включаются первыми. Однако некоторые аналоги нуклеозидов могут функционировать как НИОТ и ингибиторы полимеразы для других вирусов (например, гепатита B).
Менее селективные аналоги нуклеозидов используются в качестве химиотерапевтических агентов для лечения рака , например, гемцитабин . Они также используются в качестве антиагрегантных препаратов для предотвращения образования тромбов, тикагрелор и кангрелор .
Резистентность может быстро развиться всего лишь с одной мутацией. [4] Мутации происходят в ферментах, которые фосфорилируют препарат и активируют его: в случае простого герпеса резистентность к ацикловиру возникает из-за мутации, влияющей на вирусный фермент тимидинкиназу. Поскольку аналоги нуклеозидов требуют для активации двух фосфорилирований, одно из которых осуществляется вирусным ферментом, а другое — ферментами в клетке-хозяине, мутации в вирусной тимидинкиназе мешают первому из этих фосфорилирований; в таких случаях препарат остается неэффективным. Однако существует несколько различных аналогов нуклеозидов, и резистентность к одному из них обычно преодолевается путем перехода на другой препарат того же вида (например, фамцикловир , пенцикловир , валацикловир ).
Препараты-аналоги нуклеозидов включают:
Родственные препараты — аналоги азотистых оснований , которые не включают сахар или аналог сахара, и аналоги нуклеотидов , которые также включают фосфатные группы.