Фенэтиламин [примечание 1] ( ПЭА ) представляет собой органическое соединение , природный моноаминовый алкалоид и следовые количества амина , который действует как стимулятор центральной нервной системы у человека. В головном мозге фенэтиламин регулирует нейротрансмиссию моноаминов , связываясь с следовым аминоассоциированным рецептором 1 (TAAR1) и ингибируя везикулярный переносчик моноаминов 2 (VMAT2) в моноаминовых нейронах . [1] [12] [13] В меньшей степени он также действует как нейромедиатор в центральной нервной системе человека . [14] У млекопитающих фенэтиламин производится из аминокислоты L-фенилаланина с помощью фермента декарбоксилазы ароматических L-аминокислот посредством ферментативного декарбоксилирования . [15] Помимо присутствия у млекопитающих, фенэтиламин обнаруживается во многих других организмах и пищевых продуктах, таких как шоколад , особенно после микробной ферментации .
Фенэтиламин продается в качестве пищевой добавки с предполагаемым терапевтическим эффектом , связанным с настроением и потерей веса ; однако при пероральном приеме фенэтиламина значительное его количество метаболизируется в тонком кишечнике под действием моноаминоксидазы B (МАО-B), а затем альдегиддегидрогеназы (ALDH), которая превращает его в фенилуксусную кислоту . [5] Это означает, что для того, чтобы значительные концентрации достигли мозга , дозировка должна быть выше, чем при других методах введения. [5] [6] [16] Некоторые авторы постулировали его роль в влюбленности людей, не подтверждая это какими-либо прямыми доказательствами. [17] [18]
Фенэтиламины, или, точнее, замещенные фенэтиламины , представляют собой группу производных фенэтиламина , которые содержат фенэтиламин в качестве «основы»; другими словами, этот химический класс включает производные соединения, которые образуются путем замены одного или нескольких атомов водорода в основной структуре фенэтиламина заместителями . Класс замещенных фенэтиламинов включает все замещенные амфетамины и замещенные метилендиоксифенэтиламины (MDxx) и содержит множество препаратов, которые действуют как эмпатогены , стимуляторы , психоделики , аноректики , бронходилататоры , противозастойные средства и/или антидепрессанты , среди других.
Фенэтиламин производится широким спектром видов растений и животных, включая человека; [15] [19] он также вырабатывается некоторыми грибами и бактериями (роды: Lactobacillus , Clostridium , Pseudomonas и семейство Enterobacteriaceae ) и действует как мощный противомикробный препарат против некоторых патогенных штаммов Escherichia coli (например, штамма O157:H7 ). в достаточных концентрациях. [20]
Фенэтиламин представляет собой первичный амин, аминогруппа которого присоединена к бензольному кольцу через двухуглеродную или этильную группу . [21] Это бесцветная жидкость при комнатной температуре с рыбным запахом, растворимая в воде, этаноле и эфире . [21] Его плотность составляет 0,964 г/мл, а температура кипения — 195 °C. [11] При воздействии воздуха он соединяется с углекислым газом , образуя твердую карбонатную соль . [22] Фенэтиламин является сильноосновным , pK b = 4,17 (или pK a = 9,83), как измерено с использованием соли HCl, и образует стабильную кристаллическую гидрохлоридную соль с температурой плавления 217 ° C. [21] [23]
Замещенные фенэтиламины представляют собой химический класс органических соединений, основанный на структуре фенэтиламина; [примечание 2] класс состоит из всех производных соединений фенэтиламина, которые могут быть образованы путем замены или замещения одного или нескольких атомов водорода в основной структуре фенэтиламина заместителями .
Многие замещенные фенэтиламины являются психоактивными веществами, которые относятся к множеству различных классов наркотиков, включая стимуляторы центральной нервной системы (например, амфетамин ), галлюциногены (например, 2,5-диметокси-4-метиламфетамин ), энтактогены (например, 3,4 -метиламфетамин). -метилендиоксиамфетамин ), средства для подавления аппетита (например, фентермин ), назальные противозастойные средства и бронхолитики (например, псевдоэфедрин ), антидепрессанты (например , бупропион ), противопаркинсонические средства (например, селегилин ) и вазопрессоры (например, эфедрин ) и другие. Многие из этих психоактивных соединений оказывают свое фармакологическое действие главным образом путем модуляции систем моноаминовых нейротрансмиттеров ; однако не существует механизма действия или биологической мишени, которая была бы общей для всех представителей этого подкласса.
Многочисленные эндогенные соединения, включая гормоны , моноаминовые нейротрансмиттеры и многие следовые амины (например, дофамин , норадреналин , адреналин , тирамин и другие) – являются замещенными фенетиламинами. Дофамин — это просто фенэтиламин с гидроксильной группой, присоединенной к 3 и 4 положениям бензольного кольца. Некоторые известные рекреационные наркотики, такие как МДМА (экстази), метамфетамин и катиноны , также являются членами этого класса. Все замещенные амфетамины также являются фенэтиламинами.
Фармацевтические препараты, являющиеся замещенными фенетиламинами, включают фенелзин , фенформин и фанетизол , среди многих других.
Один метод получения β-фенэтиламина, изложенный в книге Дж. К. Робинсона и Х. Р. Снайдера « Органический синтез» (опубликовано в 1955 г.), включает восстановление бензилцианида водородом в жидком аммиаке в присутствии никелевого катализатора Ренея при температуре 130°С. °С и давлении 13,8 МПа. Альтернативные способы синтеза изложены в примечаниях к этому препарату. [24]
Гораздо более удобным методом синтеза β-фенэтиламина является восстановление ω-нитростирола алюмогидридом лития в эфире, об успешном осуществлении которого впервые сообщили Р. Ф. Нистром и У. Г. Браун в 1948 г. [25].
Фенэтиламин также можно получить катодным восстановлением бензилцианида в разделенной ячейке. [26]
Возможна сборка структур фенэтиламина для синтеза таких соединений, как адреналин, амфетамины, тирозин и дофамин, путем добавления бета-аминоэтильной боковой цепи к фенильному кольцу. Это можно сделать посредством ацилирования Фриделя-Крафтса N-защищенными ацилхлоридами , когда арен активирован, или реакцией Хека фенила с N-винилоксазолоном с последующим гидрированием , или путем перекрестного сочетания с бета-аминоцинкорганическими реагентами . или взаимодействие бромированного арена с бета-аминоэтиллитийорганическими реагентами или перекрестное сочетание Сузуки . [27]
Обзоры, посвященные синдрому дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и фенэтиламину, показывают, что в нескольких исследованиях были обнаружены аномально низкие концентрации фенэтиламина в моче у людей с СДВГ по сравнению с контрольной группой. [28] У людей, реагирующих на лечение, амфетамин и метилфенидат значительно повышают концентрацию фенэтиламина в моче. [28] Обзор биомаркеров СДВГ также показал, что уровень фенэтиламина в моче может быть диагностическим биомаркером СДВГ. [28]
Было показано, что тридцать минут физических упражнений средней и высокой интенсивности вызывают увеличение содержания в моче фенилуксусной кислоты , основного метаболита фенэтиламина. [3] [29] [30] В двух обзорах отмечено исследование, в котором средняя 24-часовая концентрация фенилуксусной кислоты в моче после всего лишь 30 минут интенсивных упражнений выросла на 77% выше базового уровня; [3] [29] [30] обзоры показывают, что синтез фенэтиламина резко увеличивается во время физических упражнений, во время которых он быстро метаболизируется из-за его короткого периода полураспада, составляющего примерно 30 секунд. [3] [29] [30] [4] В состоянии покоя фенэтиламин синтезируется в катехоламиновых нейронах из L - фенилаланина декарбоксилазой ароматических аминокислот примерно с той же скоростью, что и дофамин. [4] Моноаминоксидаза дезаминирует первичные и вторичные амины, которые находятся в свободном состоянии в цитоплазме нейрона, но не связаны в запасающих везикулах симпатического нейрона. Аналогичным образом, β-ПЭА не будет дезаминироваться в кишечнике, поскольку он является селективным субстратом для МАО-В, который не обнаруживается в кишечнике. Уровни эндогенных следовых аминов в мозге в несколько сотен раз ниже, чем у классических нейротрансмиттеров норадреналина, дофамина и серотонина , но скорость их синтеза эквивалентна скорости синтеза норадреналина и дофамина, и они имеют очень высокую скорость оборота. [15] Уровни следовых аминов в эндогенных внеклеточных тканях, измеренные в головном мозге, находятся в низком наномолярном диапазоне. Такие низкие концентрации возникают из-за их очень короткого периода полураспада. Из-за фармакологической взаимосвязи между фенэтиламином и амфетамином исходная статья и оба обзора предполагают, что фенэтиламин играет важную роль в обеспечении эйфорического эффекта , повышающего настроение, от кайфа бегуна , поскольку и фенэтиламин, и амфетамин являются сильными эйфориантами . [3] [29] [30]
Также было показано, что прыжки с парашютом вызывают заметное увеличение концентрации фенэтиламина в моче. [21] [31]
Фенэтиламин, сходный с амфетамином по своему действию на общие биомолекулярные мишени , высвобождает норадреналин и дофамин . [12] [13] [35] Фенэтиламин также, по-видимому, индуцирует высвобождение ацетилхолина по механизму, опосредованному глутаматом. [36]
Было показано, что фенэтиламин связывается с человеческим рецептором 1, ассоциированным со следами аминов (hTAAR1), в качестве агониста . [2] β-PEA также является одорантом, связывающим TAAR4 у мышей, который, как полагают, способствует избеганию хищников. [37]
При пероральном приеме период полувыведения фенэтиламина составляет 5–10 минут; [10] эндогенно продуцируемый ПЭА в катехоламиновых нейронах имеет период полураспада примерно 30 секунд. [3] У человека ПЭА метаболизируется фенилэтаноламин-N-метилтрансферазой (PNMT), [3] [4] [5] [41] моноаминоксидазой А ( МАО-А ), [5] [6] моноаминоксидазой В ( МАО) . -B ), [3] [4] [5] [16] семикарбазидчувствительные аминоксидазы (SSAO) AOC2 и AOC3 , [5] [7] флавинсодержащая монооксигеназа 3 (FMO3), [8] [9] и аралкиламин-N-ацетилтрансфераза (AANAT). [5] [42] N -Метилфенэтиламин , изомер амфетамина , вырабатывается в организме человека в результате метаболизма фенэтиламина под действием PNMT . [3] [4] [41] β-фенилуксусная кислота является основным метаболитом фенилэтиламина в моче и образуется в результате метаболизма моноаминоксидазы и последующего метаболизма альдегиддегидрогеназы . [5] Фенилацетальдегид представляет собой промежуточный продукт, который вырабатывается моноаминоксидазой, а затем метаболизируется в β-фенилуксусную кислоту под действием альдегиддегидрогеназы. [5] [43]
Когда исходная концентрация фенилэтиламина в мозге низкая, его уровень в мозге может увеличиться в 1000 раз при приеме ингибитора моноаминоксидазы (ИМАО), особенно ингибитора МАО-В , и в 3–4 раза, когда исходная концентрация высока. [44]
Кроме того, получены данные о способности ТА модулировать вознаграждение мозга (т. е. субъективное переживание удовольствия) и подкрепление (т. е. усиление условной реакции на данный стимул; Greenshaw, 2021), что позволяет предположить участие ТА в неврологических адаптациях, лежащих в основе наркозависимости, хронического рецидивирующего синдрома, характеризующегося компульсивным приемом наркотиков, неспособностью контролировать прием наркотиков и дисфорией, когда доступ к наркотику предотвращен (Koob, 2009). В соответствии с его предполагаемой ролью «эндогенного амфетамина» было показано, что β-ПЭА обладает усиливающими свойствами, что является определяющей особенностью, которая лежит в основе склонности к злоупотреблению амфетамином и другими психомоторными стимуляторами. β-ПЭА был столь же эффективен, как и амфетамин, в своей способности вызывать у крыс обусловленное предпочтение места (т. е. процесс, посредством которого организм учится связи между действием препарата и конкретным местом или контекстом) (Gilbert and Cooper, 1983). легко самостоятельно вводится собаками, которые имели стабильную историю (т.е. состоящую из раннего приобретения и последующего поддержания) самостоятельного приема амфетамина или кокаина (Risner and Jones, 1977; Shannon and Thompson, 1984). В другом исследовании высокие концентрации β-ПЭА в зависимости от дозы поддерживали ответ у обезьян, которые ранее были обучены самостоятельному введению кокаина, а предварительное лечение ингибитором МАО-В, который задерживал дезактивацию β-ПЭА, еще больше увеличивало частоту ответа (Bergman et др., 2001).
Фармакология ТА может также способствовать молекулярному пониманию хорошо известного антидепрессивного эффекта физических упражнений [51].
В дополнение к различным благоприятным воздействиям на функцию мозга, главным образом связанным с активацией пептидных факторов роста [52,53], физические упражнения вызывают быстрое усиление выведения основного метаболита β-PEA – β-фенилуксусной кислоты (b-PAA) в среднем на 77% по сравнению с контрольной группой в состоянии покоя [54], что отражает увеличение синтеза β-PEA ввиду ограниченного периода полураспада его эндогенного пула, составляющего ~ 30 с [18,55].
Следовые амины метаболизируются в организме млекопитающих посредством моноаминоксидазы.
Было обнаружено, что предпочтительными субстратами AOC2 in vitro являются 2-фенилэтиламин, триптамин и п-тирамин вместо метиламина и бензиламина, предпочтительных субстратов AOC3.
Биогенные амины, фенетиламин и тирамин, N-оксигенируются с помощью FMO с образованием N-гидрокси-метаболита, после чего следует быстрое вторичное окисление с образованием трансоксимов (Lin & Cashman, 1997a, 1997b).
Такое стереоселективное N-оксигенирование до трансоксима также наблюдается при FMO-зависимом N-оксигенировании амфетамина (Cashman et al., 1999). Интересно, что FMO2, который очень эффективно N-оксигенирует N-додециламин, представляет собой плохой катализатор N-оксигенирования фенэтиламина.
Наиболее эффективным человеческим FMO в N-оксигенировании фенэтиламина является FMO3, основной FMO, присутствующий в печени взрослого человека;
Km составляет от 90 до 200 мкМ (Lin & Cashman, 1997b).
ТМАО образуется из триметиламина (ТМА) посредством метаболизма изоформой 3 печеночной флавинсодержащей монооксигеназы (FMO3).
... FMO3 катализирует окисление катехоламинов или катехоламин-высвобождающих вазопрессоров, включая тирамин, фенилэтиламин, адреналин и норадреналин [32, 33].
Фармакокинетика ПЭА в плазме может быть описана кинетикой 1-го порядка с расчетным T/2 примерно 5-10 мин.
Фенилэтиламин (10), амфетамин [AMPH (11 и 12)], метилендиоксиметамфетамин [METH (13)] и N-метил-4-фенилпиридиний (15) являются более мощными ингибиторами VMAT2...
Ацетоуксусная кислота (ААА) и ß-фенилэтиламин (ПЭА) показали лучшие результаты в этом эксперименте.
На кусках говяжьего мяса ПЭА снизил количество бактериальных клеток на 90% после инкубации кусков мяса, обработанных ПЭА, и зараженных
E. coli,
при температуре 10°C в течение одной недели.
Хотя мы не нашли достаточного количества исследований, подходящих для метаанализа ПЭА и СДВГ, три исследования
20,57,58
подтвердили, что уровни ПЭА в моче были значительно ниже у пациентов с СДВГ по сравнению с контрольной группой.
... Введение D-амфетамина и метилфенидата привело к заметному увеличению выведения ПЭА с мочой,
20,60
что позволяет предположить, что лечение СДВГ нормализует уровни ПЭА.
... Точно так же уровни следовых биогенных аминов ПЭА в моче могут быть биомаркерами диагностики СДВГ
20,57,58
для эффективности лечения
20,60
и связаны с симптомами невнимательности.
59
... Что касается добавок цинка, плацебо-контролируемое исследование показало, что дозы цинка до 30 мг/день безопасны в течение как минимум 8 недель, но клинический эффект был сомнительным, за исключением обнаружения 37%-ного снижения потребления амфетамина. оптимальная доза — 30 мг цинка в день.
110
Средняя концентрация фенилуксусной кислоты в моче за 24 часа увеличилась на 77% после тренировки.
... Эти результаты показывают значительное увеличение уровня фенилуксусной кислоты в моче через 24 часа после аэробных упражнений средней и высокой интенсивности.
Поскольку фенилуксусная кислота отражает уровень фенилэтиламина
3
, а последний оказывает антидепрессивное действие, антидепрессивный эффект физических упражнений, по-видимому, связан с увеличением концентрации фенилэтиламина.
Кроме того, учитывая структурную и фармакологическую аналогию между амфетаминами и фенилэтиламином, вполне возможно, что фенилэтиламин играет роль в часто встречающемся «кайфе бегунов», который, как полагают, связан с активностью церебрального β-эндорфина.
Существенное увеличение выведения фенилуксусной кислоты в этом исследовании означает, что физические упражнения влияют на уровень фенилэтиламина.
... 30-минутные аэробные упражнения средней и высокой интенсивности повышают уровень фенилуксусной кислоты у здоровых, регулярно тренирующихся мужчин.
Результаты могут быть связаны с антидепрессивным эффектом физических упражнений.
Также было высказано предположение, что антидепрессивный эффект физических упражнений обусловлен повышением ПЭ, вызванным физической нагрузкой [151].
Скорость выведения с мочой эндогенного амфетаминоподобного вещества бета-фенэтиламина была заметно повышена у людей в связи с первоначальным опытом прыжков с парашютом.
Увеличение было отсроченным у большинства субъектов и не коррелировало с изменениями pH мочи или экскреции креатинина.
Активность TAAR1, по-видимому, подавляет транспорт моноаминов и ограничивает частоту дофаминергических и серотонинергических нейронов посредством взаимодействия с пресинаптическими ауторецепторами D2 и 5-HT1A соответственно (Wolinsky et al., 2007; Lindemann et al., 2008; Xie and Miller, 2008). ; Xie et al., 2008; Bradaia et al., 2009; Revel et al., 2011; Leo et al., 2014).
... Мечение TAAR1 и TAAR4 во всех нейронах оказалось внутриклеточным, что согласуется с предыдущими результатами для TAAR1 (Miller, 2011).
Цитоплазматическое расположение лиганда и рецептора (например, тирамина и TAAR1) поддерживает внутриклеточную активацию путей передачи сигнала, как предполагалось ранее (Miller, 2011).
... Кроме того, после внутриклеточного транспорта они могут воздействовать на пресинаптические TAAR, изменяя базальную активность (Miller, 2011).
... Как сообщалось для TAAR1 в клетках HEK (Bunzow et al., 2001; Miller, 2011), мы наблюдали цитоплазматическую маркировку TAAR1 и TAAR4, оба из которых активируются TA (Borowsky et al., 2001).
Цитоплазматическое расположение лиганда и рецептора (например, тирамина и TAAR1) может поддерживать внутриклеточную активацию путей передачи сигнала (Miller, 2011).
Такая совместная локализация не требует высвобождения из везикул и может объяснить, почему ТА, по-видимому, там не обнаруживаются (Berry, 2004; Burchett and Hicks, 2006).
ПЭА может также стимулировать высвобождение ацетилхолина посредством активации глутаматергических сигнальных путей (21), а ПЭА и р-ТА, как сообщается, подавляют реакции, опосредованные рецептором ГАМКАВ, в дофаминергических нейронах (22,23).
Хотя сообщалось, что ПЭА, Т и р-ТА присутствуют в синаптосомах (препараты нервных окончаний, выделенные во время гомогенизации и центрифугирования ткани головного мозга) (24), исследования с резерпином и нейротоксинами показывают, что м- и р-ТА могут храниться в синаптосомах. везикулы, а PEA и T — нет (25–27).
... предполагается, что антидепрессивный эффект физических упражнений обусловлен повышением уровня ПЭА (57).
l-Депренил (селегилин), селективный ингибитор МАО-В, используется при лечении болезни Паркинсона и вызывает заметное увеличение уровня ПЭА в мозге по сравнению с другими аминами (20,58).
... Интересно, что ген декарбоксилазы ароматических аминокислот (AADC), основного фермента, участвующего в синтезе следовых аминов, расположен в той же области хромосомы 7, которая была предложена в качестве локуса восприимчивости к СДВГ (50).