Трансмиссивные губчатые энцефалопатии ( ТГЭ ), также известные как прионные заболевания , [1] представляют собой группу прогрессирующих, неизлечимых и смертельных состояний, которые связаны с прионами и поражают мозг и нервную систему многих животных , включая людей , крупный рогатый скот и овец. . По наиболее распространенной гипотезе, они передаются прионами , хотя некоторые другие данные позволяют предположить причастность спироплазменной инфекции. [2] Умственные и физические способности ухудшаются, и в коре головного мозга появляется множество крошечных отверстий , из-за чего она выглядит как губка, когда ткань мозга, полученная при аутопсии, исследуется под микроскопом . Расстройства вызывают нарушение функции мозга, что может привести к потере памяти, изменениям личности, а также ненормальным или нарушенным движениям , которые со временем ухудшаются. [3]
ТГЭ у людей включают болезнь Крейтцфельдта-Якоба , синдром Герстмана-Штреусслера-Шейнкера , фатальную семейную бессонницу и куру , а также недавно обнаруженную прионопатию с различной протеазной чувствительностью и семейную губчатую энцефалопатию. Сама болезнь Крейтцфельдта-Якоба имеет четыре основные формы: спорадическую (сБКЯ), наследственную/семейную (фБКЯ), ятрогенную (иБКЯ) и вариантную форму (вБКЯ). Эти состояния образуют спектр заболеваний с перекрывающимися признаками и симптомами.
TSE у млекопитающих, кроме человека, включает скрепи у овец, губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (BSE) у крупного рогатого скота, широко известную как «коровье бешенство», и хроническую истощающую болезнь (CWD) у оленей и лосей. Вариантная форма болезни Крейтцфельдта-Якоба у человека вызвана воздействием прионов губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота . [4] [5] [6]
В отличие от других видов инфекционных заболеваний, которые распространяются агентами с геномом ДНК или РНК (например, вирусами или бактериями ), инфекционный агент ТГЭ считается прионом , то есть состоит исключительно из белкового материала. Неправильно свернутые прионные белки переносят заболевание между людьми и вызывают ухудшение состояния мозга . ТГЭ являются уникальными заболеваниями, поскольку их этиология может быть генетической, спорадической или инфекционной при употреблении в пищу инфицированных пищевых продуктов или ятрогенными способами (например, переливание крови). [7] Большинство ТГЭ являются спорадическими и возникают у животных без мутаций прионного белка. Наследственный ТГЭ встречается у животных, несущих редкий мутантный аллель приона , который экспрессирует прионные белки, которые сами по себе искажаются в конформацию , вызывающую заболевание . Передача происходит, когда здоровые животные потребляют зараженные ткани других больных. В 1980-е и 1990-е годы губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота распространилась среди крупного рогатого скота эпидемическим образом. Это произошло потому, что крупный рогатый скот кормили обработанными останками другого крупного рогатого скота , и эта практика сейчас запрещена во многих странах. В свою очередь, потребление (человеком) пищевых продуктов бычьего происхождения, содержащих ткани, загрязненные прионами, привело к вспышке вариантной формы болезни Крейтцфельдта-Якоба в 1990-х и 2000-х годах. [8]
Прионы не могут передаваться по воздуху, через прикосновения или при большинстве других форм случайных контактов. Однако они могут передаваться при контакте с инфицированными тканями, жидкостями организма или загрязненными медицинскими инструментами. Обычные процедуры стерилизации , такие как кипячение или облучение материалов, не могут сделать прионы неинфекционными. Однако обработка сильным, почти неразбавленным отбеливателем и/или гидроксидом натрия или нагревание до температуры минимум 134 °C действительно разрушает прионы. [9]
Различия в форме между различными формами прионного белка плохо изучены.
Дегенеративное поражение тканей, вызванное прионными заболеваниями человека (БКЯ, ГСС и куру), характеризуется четырьмя признаками: губкообразным изменением (наличием множества мелких отверстий), гибелью нейронов , астроцитозом (аномальным увеличением количества астроцитов вследствие разрушение близлежащих нейронов) и образование амилоидных бляшек. Эти особенности являются общими с прионными заболеваниями у животных, и признание этих сходств побудило первые попытки передать прионную болезнь человека (куру) приматам в 1966 году, за которыми последовали CJD в 1968 году и GSS в 1981 году. Эти нейропатологические особенности сформировались. легли в основу гистологической диагностики прионных заболеваний человека на протяжении многих лет, хотя было признано, что эти изменения чрезвычайно вариабельны как от случая к случаю, так и внутри центральной нервной системы в отдельных случаях. [14]
Клинические признаки у людей различаются, но обычно включают изменения личности, психиатрические проблемы, такие как депрессия , нарушение координации и/или неустойчивая походка ( атаксия ). Пациенты также могут испытывать непроизвольные подергивания, называемые миоклонусами , необычные ощущения, бессонницу , спутанность сознания или проблемы с памятью. На поздних стадиях заболевания у пациентов наблюдаются тяжелые психические нарушения ( деменция ) и они теряют способность двигаться и говорить. [15]
Ранние невропатологические отчеты о прионных заболеваниях человека страдали от путаницы в номенклатуре, в которой иногда упускалось из виду значение диагностического признака губчатых изменений. Последующая демонстрация того, что прионные заболевания человека являются трансмиссивными, подтвердила важность губчатых изменений как диагностического признака, что отражено в использовании термина «губчатая энцефалопатия» для этой группы заболеваний.
Прионы наиболее заразны при прямом контакте с пораженными тканями. Например, болезнь Крейтцфельдта-Якоба передавалась пациентам, получавшим инъекции гормона роста , полученного из гипофиза человека , из аллотрансплантатов твердой мозговой оболочки трупа и из инструментов, используемых в операциях на головном мозге (Brown, 2000) (прионы могут пережить используемый процесс стерилизации в « автоклаве »). для большинства хирургических инструментов). Также считается [ кем? ] что употребление в пищу больных животных может привести к медленному накоплению прионов, особенно когда каннибализм или подобные практики позволяют белкам накапливаться в течение более чем одного поколения. Примером является куру , которая достигла масштабов эпидемии в середине 20-го века у народа Форе в Папуа-Новой Гвинее , который употреблял в пищу своих мертвецов в качестве погребального ритуала. [16] Законы в развитых странах в настоящее время запрещают использование переработанных белков жвачных животных в кормах для жвачных животных в качестве меры предосторожности против распространения прионной инфекции среди крупного рогатого скота и других жвачных животных. [ нужна цитата ]
Имеются данные о том, что прионные заболевания могут передаваться воздушно-капельным путем. [17]
Обратите внимание, что не все энцефалопатии вызваны прионами, как в случае ПМЛ (вызванного вирусом JC ), CADASIL (вызванного аномальной активностью белка NOTCH3) и болезни Краббе (вызванной дефицитом фермента галактозилцерамидазы ). Прогрессирующая губчатая лейкоэнцефалопатия (ПСЛ), которая представляет собой губчатую энцефалопатию, также, вероятно, не вызывается прионом, хотя прион, вызывающий ее у курильщиков героина , еще не идентифицирован. [18] [19] [20] [21] Это, в сочетании с весьма разнообразной природой патологии прионных заболеваний, является причиной того, почему прионное заболевание не может быть диагностировано исключительно на основании симптомов пациента.
Мутации гена PRNP вызывают прионную болезнь. Семейные формы прионных заболеваний вызваны наследственными мутациями гена PRNP. Однако лишь небольшой процент всех случаев прионового заболевания передается в семьях. Большинство случаев прионных заболеваний являются спорадическими, то есть возникают у людей без каких-либо известных факторов риска или генных мутаций. В редких случаях прионные заболевания также могут передаваться при контакте с тканями, загрязненными прионами, или другими биологическими материалами, полученными от людей с прионными заболеваниями.
Ген PRNP дает инструкции по созданию белка, называемого прионным белком (PrP). В нормальных условиях этот белок может участвовать в транспортировке меди в клетки. Белок также может участвовать в защите клеток мозга и помогать им общаться. [22] [23] Точечные мутации в этом гене заставляют клетки вырабатывать аномальную форму прионного белка, известную как PrP Sc . Этот аномальный белок накапливается в мозге и разрушает нервные клетки, что приводит к появлению признаков и симптомов прионной болезни.
Семейные формы прионных заболеваний наследуются по аутосомно-доминантному типу, что означает, что одной копии измененного гена в каждой клетке достаточно, чтобы вызвать заболевание. В большинстве случаев больной человек наследует измененный ген от одного больного родителя.
У некоторых людей семейные формы прионной болезни вызваны новой мутацией гена PRNP. Хотя у таких людей, скорее всего, нет пострадавшего родителя, они могут передать генетическое изменение своим детям.
Белок может быть инфекционным агентом, индуцируя собственную репликацию, вызывая конформационное изменение нормального клеточного PrPC в PrP Sc . Доказательства этой гипотезы:
Хотя прионы не содержат генома нуклеиновой кислоты, они могут состоять не только из белка. Очищенный PrP C, по-видимому, не может преобразоваться в инфекционную форму PrP Sc , если не добавлены другие компоненты, такие как РНК и липиды. [28] Эти другие компоненты, называемые кофакторами, могут составлять часть инфекционного приона или служить катализаторами репликации белкового приона.
Эта гипотеза постулирует, что причиной заболевания является еще не обнаруженный инфекционный вирусный агент. Хотя когда-то эта гипотеза была ведущей, сейчас ее придерживается меньшинство. Доказательства этой гипотезы следующие:
По-прежнему существует очень практическая проблема с диагностикой прионных заболеваний, включая BSE и CJD. У них есть инкубационный период от месяцев до десятилетий, в течение которого симптомы отсутствуют, хотя начался путь превращения нормального белка PrP мозга в токсичную, связанную с заболеванием форму PrP Sc . В настоящее время практически не существует способа надежно обнаружить PrP Sc , кроме как путем исследования головного мозга нейропатологическими и иммуногистохимическими методами после смерти. Накопление аномально свернутой формы белка PrP Sc является характерной чертой заболевания, но она присутствует в очень низких уровнях в легкодоступных жидкостях организма, таких как кровь или моча. Исследователи пытались разработать методы измерения PrP Sc , но до сих пор не существует полностью признанных методов для использования в таких материалах, как кровь. [ нужна цитата ]
В 2010 году группа из Нью-Йорка описала обнаружение PrP Sc, даже если первоначально его концентрация в тканях головного мозга составляла лишь одну стомиллиардную (10 -11 ). Этот метод сочетает в себе амплификацию с новой технологией под названием Surround Optical Fiber Immunoassay (SOFIA) и некоторыми специфическими антителами против PrP Sc . После амплификации и последующего концентрирования PrP Sc образцы метят флуоресцентным красителем с использованием антитела для специфичности, а затем, наконец, загружают в микрокапиллярную пробирку. Эта трубка помещается в специально сконструированное устройство так, что она полностью окружена оптическими волокнами для улавливания всего света, излучаемого при возбуждении красителя с помощью лазера. Этот метод позволил обнаружить PrP Sc после гораздо меньшего количества циклов конверсии, чем другие, что существенно снизило вероятность появления артефактов, а также ускорило анализ. Исследователи также проверили свой метод на образцах крови внешне здоровых овец, у которых впоследствии развилась скрепи. Мозг животных анализировали, как только проявлялись какие-либо симптомы. Таким образом, исследователи смогли сравнить результаты тканей головного мозга и крови, взятых после того, как у животных проявились симптомы заболеваний, с кровью, полученной ранее в жизни животных, и от неинфицированных животных. Результаты очень четко показали, что PrP Sc можно обнаружить в крови животных задолго до появления симптомов. [30] [31]
В настоящее время не известны способы лечения или предотвращения прионных заболеваний. [32] Некоторые лекарства могут замедлить прогрессирование заболевания. Но в конечном итоге поддерживающая терапия — единственный вариант для людей на данный момент.
Трансмиссивная губчатая энцефалопатия (ТГЭ) встречается очень редко, но может достигать масштабов эпидемии. [ необходимы разъяснения ] Очень сложно составить карту распространения заболевания из-за сложности идентификации отдельных штаммов прионов. Это означает, что если у животных на одной ферме заболевание начинает проявляться после вспышки на соседней ферме, очень трудно определить, является ли это один и тот же штамм, поражающий оба стада (что предполагает передачу), или же вторая вспышка произошла из-за совершенно другой источник. [ нужна цитата ]
Классическая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ) была открыта в 1920 году. Она встречается спорадически во всем мире, но очень редко. Ежегодно от него страдает примерно один человек на миллион. Обычно в этих случаях причина неизвестна. Было обнаружено, что в некоторых случаях он передается генетически. 250 пациентов заразились заболеванием ятрогенным путем ( при использовании зараженного хирургического оборудования). [33] Это было до того, как в 1976 году потребовалась стерилизация оборудования, и с тех пор других ятрогенных случаев не было. Чтобы предотвратить распространение инфекции, Всемирная организация здравоохранения создала руководство, в котором рассказывает медицинским работникам, что делать при появлении БКЯ и как утилизировать зараженное оборудование. [34] Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) ведут наблюдение за случаями CJD, в частности, просматривая информацию в свидетельствах о смерти. [35]
Хроническая истощающая болезнь (ХИБ) – это прионное заболевание, обнаруженное в Северной Америке у оленей и лосей. Первый случай был идентифицирован как синдром смертельного истощения в 1960-х годах. Затем в 1978 году это заболевание было признано трансмиссивной губчатой энцефалопатией. Исследования показали, что эндемическое заболевание CWD у оленей и лосей, находящихся на свободном выгуле, распространено на северо-востоке Колорадо, юго-востоке Вайоминга и западной Небраске. Также было обнаружено, что CWD мог присутствовать у части животных, находящихся на свободном выгуле, за десятилетия до первоначального признания. В Соединенных Штатах открытие CWD вызвало обеспокоенность по поводу передачи этого прионного заболевания человеку. Во многих очевидных случаях CJD подозревалась передача CWD, однако доказательства отсутствовали и не были убедительными. [36]
В 1980-х и 1990-х годах губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (ГЭКРС или «коровье бешенство») распространялась среди крупного рогатого скота с эпидемической скоростью. Общее предполагаемое количество инфицированного крупного рогатого скота в период с 1980 по 1996 год составило около 750 000. Это произошло потому, что крупный рогатый скот кормили обработанными остатками другого крупного рогатого скота. Затем потребление человеком этого зараженного скота вызвало вспышку человеческой формы CJD. После введения запрета на кормление произошло резкое снижение заболеваемости ГЭКРС. 20 мая 2003 г. первый случай ГЭКРС был подтвержден в Северной Америке. Источник не удалось точно определить, но исследователи подозревают, что он произошел из импортированного коровьего мяса, инфицированного ГЭКРС. В Соединенных Штатах Министерство сельского хозяйства США создало меры безопасности, чтобы свести к минимуму риск заражения человека ГЭКРС. [37]
Вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (вБКЯ) был обнаружен в 1996 году в Англии. Имеются убедительные доказательства того, что вБКЯ вызвана тем же прионом, что и губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота. [38] Всего с момента его первого обнаружения был зарегистрирован 231 случай vCJD. Эти случаи были обнаружены в общей сложности в 12 странах: 178 в Великобритании, 27 во Франции, пять в Испании, четыре в Ирландии, четыре в США, три в Нидерландах, три в Италии, два в Португалии, два в Канаде и по одному в Японии, Саудовской Аравии и Тайване. [39]
В V веке до нашей эры Гиппократ описал такое заболевание, как ТГЭ, у крупного рогатого скота и овец, которое, по его мнению, также встречается у людей. [40] Публий Флавий Вегетий Ренат записывает случаи заболевания со схожими характеристиками в IV и V веках нашей эры. [41] В 1755 году вспышка скрепи обсуждалась в британской Палате общин и, возможно, присутствовала в Британии некоторое время до этого. [42] Хотя в 1759 году были необоснованные заявления о том, что болезнь заразна, в целом считалось, что она возникла из-за инбридинга, и контрмеры оказались успешными. Эксперименты начала 20-го века не смогли доказать передачу скрепи между животными, пока не были приняты чрезвычайные меры, такие как внутриглазная инъекция инфицированной нервной ткани. Никакой прямой связи между скрепи и заболеванием человека тогда не подозревалось и с тех пор не было обнаружено. Впервые ТГЭ был описан у людей Альфонсом Марией Якобом в 1921 году. [43] Открытие Дэниела Карлтона Гайдусека о том, что Куру передается каннибализмом, сопровождающееся обнаружением скрепи-подобных поражений в мозгу жертв Куру, убедительно свидетельствует об инфекционной основе ТГЭ. . [44] Сдвиг парадигмы в сторону ненуклеиновой инфекционной сущности потребовался, когда результаты были подтверждены объяснением того, как прионный белок может передавать губчатую энцефалопатию. [45] Только в 1988 году невропатология губчатой энцефалопатии была должным образом описана у коров. [46] Тревожное распространение ГЭКРС в британском стаде крупного рогатого скота усилило страх перед передачей вируса человеку и укрепило веру в инфекционную природу ТГЭ. Это было подтверждено выявлением у людей, подвергшихся воздействию ГЭКРС, болезни Куру, названной новым вариантом болезни Крейтцфельдта-Якоба . [47] Хотя модель инфекционного заболевания ТГЭ была подвергнута сомнению в пользу модели прионной трансплантации, которая объясняет, почему каннибализм способствует передаче инфекции, [48] по состоянию на 2007 год поиск вирусного агента продолжался в некоторых лабораториях. [49] [50]
{{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )