Ингибитор протеасомы

Химическая структура бортезомиба , первого ингибитора протеасом, одобренного к применению .

Ингибиторы протеасом ( основа МНН –zomib) ^[1] – это препараты, которые блокируют действие протеасом , клеточных комплексов, которые расщепляют белки . Они изучаются в лечении рака ; три из них одобрены для использования при лечении множественной миеломы .

Механизм

Вероятно, задействовано несколько механизмов, но ингибирование протеасомы может предотвратить деградацию проапоптотических факторов, таких как белок p53 , что позволяет активировать запрограммированную гибель клеток в неопластических клетках, зависящую от подавления проапоптотических путей. Например, бортезомиб вызывает быстрое и резкое изменение уровней внутриклеточных пептидов. ^[2]

Примеры

• Первым обнаруженным непептидным ингибитором протеасомы был натуральный продукт лактацистин . ^[3]
• Дисульфирам был предложен в качестве еще одного ингибитора протеасомы. ^{[4] [5] [6]}
• Также был предложен эпигаллокатехин-3-галлат . ^[7]
• Начались клинические испытания маризомиба (салиноспорамида А) для лечения множественной миеломы .
• Опрозомиб (ONX-0912), деланзомиб (CEP-18770) также начали клинические испытания. ^[8]
• Эпоксомицин – это природный селективный ингибитор. ^[9]
• MG132 — это синтезированный пептид, обычно используемый в исследованиях in vitro .
• Бета-гидрокси бета-метилбутират является ингибитором протеасом в скелетных мышцах человека ^{[10] [11]} in vivo . ^[12]

Одобренные лекарства

• Бортезомиб ( Велкейд ) был одобрен в 2003 году. Это был первый ингибитор протеасомы, одобренный для использования в США. Его атом бора связывается с каталитическим сайтом протеасомы 26S . ^[13]
• Карфилзомиб ( Кипролис ) был одобрен FDA для лечения рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы в 2012 году. ^[14] Он необратимо связывается с химотрипсиноподобной активностью протеасомы 20S и ингибирует ее .
• Иксазомиб ( Нинларо ) был одобрен FDA в 2015 году для использования в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном для лечения множественной миеломы после как минимум одной предшествующей терапии. Это первый перорально доступный ингибитор протеасомы ^[15]

Ссылки

1. "Использование основ при выборе международных непатентованных наименований (МНН) фармацевтических веществ" (PDF) . Всемирная организация здравоохранения . Получено 5 ноября 2016 г.
2. Gelman JS, Sironi J, Berezniuk I, Dasgupta S, Castro LM, Gozzo FC, Ferro ES, Fricker LD (2013). «Изменения внутриклеточного пептидома в ответ на ингибитор протеасом бортезомиб». PLOS ONE . 8 (1): e53263. Bibcode : 2013PLoSO...853263G. doi : 10.1371/journal.pone.0053263 . PMC 3538785. PMID  23308178 . 
3. Fenteany G, Standaert RF, Lane WS, Choi S, Corey EJ, Schreiber SL (1995). «Ингибирование активности протеасомы и субъединично-специфическая аминоконцевая модификация треонина лактацистином». Science . 268 (5211): 726–31. Bibcode :1995Sci...268..726F. doi :10.1126/science.7732382. PMID  7732382. S2CID  37779687.
4. Lövborg H, Oberg F, Rickardson L, Gullbo J, Nygren P, Larsson R (март 2006 г.). «Ингибирование активности протеасомы, транслокации ядерного фактора-KappaB и выживания клеток противоалкогольным препаратом дисульфирамом». International Journal of Cancer . 118 (6): 1577–80. doi : 10.1002/ijc.21534 . PMID  16206267.
5. Wickström M, Danielsson K, Rickardson L, et al. (Январь 2007). «Фармакологическое профилирование дисульфирама с использованием линий опухолевых клеток человека и опухолевых клеток человека от пациентов». Biochemical Pharmacology . 73 (1): 25–33. doi :10.1016/j.bcp.2006.08.016. PMID  17026967.
6. Cvek B, Dvorak Z (август 2008 г.). «Значение ингибирования протеасом при раке. Может ли старый препарат дисульфирам иметь светлое новое будущее в качестве нового ингибитора протеасом?». Drug Discovery Today . 13 (15–16): 716–22. doi :10.1016/j.drudis.2008.05.003. PMID  18579431.
7. Осанаи К., Лэндис-Пивовар К.Р., Доу К.П., Чан Т.Х. (август 2007 г.). «Парааминозаместитель в D-кольце полифенола эпигаллокатехин-3-галлата зеленого чая как новый ингибитор протеасом и индуктор апоптоза раковых клеток». Биоорг. Мед. Хим . 15 (15): 5076–82. doi :10.1016/j.bmc.2007.05.041. ПМЦ 2963865 . ПМИД  17544279. 
8. «Современные достижения в области новых подходов к лечению рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы на основе ингибиторов протеасом». 2011.
9. Meng, L.; et al. (1999). «Эпоксомицин, мощный и селективный ингибитор протеасом, проявляет in vivo противовоспалительную активность». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 96 (18): 10403–10408. Bibcode :1999PNAS...9610403M. doi : 10.1073/pnas.96.18.10403 . PMC 17900 . PMID  10468620. 
10. Wilson JM, Fitschen PJ, Campbell B, Wilson GJ, Zanchi N, Taylor L, Wilborn C, Kalman DS, Stout JR, Hoffman JR, Ziegenfuss TN, Lopez HL, Kreider RB, Smith-Ryan AE, Antonio J (февраль 2013 г.). "Международное общество спортивного питания. Позиция: бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB)". J. Int. Soc. Sports Nutr . 10 (1): 6. doi : 10.1186/1550-2783-10-6 . PMC 3568064. PMID  23374455. Протеолиз скелетных мышц увеличивается в катаболических состояниях, таких как голодание, иммобилизация, старение и болезнь [77] . Было показано, что HMB снижает деградацию белка скелетных мышц как in vitro[72,73], так и in vivo[78]. ... Действительно, было показано, что HMB снижает экспрессию протеасом [72] и активность [72,78-80] во время катаболических состояний, тем самым ослабляя деградацию белка скелетных мышц через путь убиквитин-протеасом. 
11. Luckose F, Pandey MC, Radhakrishna K (2015). «Влияние производных аминокислот на физическую, умственную и физиологическую активность». Crit. Rev. Food Sci. Nutr . 55 (13): 1793–1807. doi :10.1080/10408398.2012.708368. PMID  24279396. S2CID  22657268. HMB, производное лейцина, предотвращает повреждение мышц и увеличивает мышечную силу за счет снижения протеолиза в мышцах, вызванного физическими упражнениями, а также помогает увеличить мышечную массу.
12. Wilkinson DJ, Hossain T, Hill DS, Phillips BE, Crossland H, Williams J, Loughna P, Churchward-Venne TA, Breen L, Phillips SM, Etheridge T, Rathmacher JA, Smith K, Szewczyk NJ, Atherton PJ (июнь 2013 г.). «Влияние лейцина и его метаболита β-гидрокси-β-метилбутирата на метаболизм белков скелетных мышц человека». J. Physiol . 591 (11): 2911–2923. doi :10.1113/jphysiol.2013.253203. PMC 3690694 . PMID  23551944. хотя перорально принимаемый HMB не вызывал повышения уровня инсулина в плазме, он вызывал снижение уровня MPB (−57%). Обычно постпрандиальное снижение MPB (~50%) приписывается азотсберегающим эффектам инсулина, поскольку зажим инсулина при постабсорбтивных концентрациях (5 мкЕд/мл) при непрерывной инфузии АА (18 гч/мл) не подавлял MPB (Greenhaff et al. 2008), поэтому мы решили не измерять MPB в группе Leu из-за ожидаемой гиперинсулинемии (рис. 3C). Таким образом, HMB снижает MPB аналогично инсулину, но независимо от него. Эти результаты согласуются с сообщениями об антикатаболических эффектах HMB, подавляющих MPB в доклинических моделях, посредством ослабления протеасомно-опосредованного протеолиза в ответ на ЛПС (Eley et al. 2008). 
13. Bonvini P, Zorzi E, Basso G, Rosolen A (2007). «Бортезомиб-опосредованное ингибирование протеасомы 26S вызывает остановку клеточного цикла и индуцирует апоптоз в анапластической крупноклеточной лимфоме CD-30+». Leukemia . 21 (4): 838–42. doi : 10.1038/sj.leu.2404528 . PMID  17268529.
14. "Пресс-объявления — FDA одобряет Кипролис для некоторых пациентов с множественной миеломой". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 20 июля 2012 г. Получено 24 апреля 2016 г.
15. "Пресс-объявления — FDA одобряет Нинларо, новый пероральный препарат для лечения множественной миеломы". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Получено 24 апреля 2016 г.