Белковый комплекс, служащий колпачком для теломеры
Шелтерин (также называемый телосомой ) — это белковый комплекс, известный тем, что защищает теломеры у многих эукариот от механизмов репарации ДНК , а также регулирует активность теломеразы . У млекопитающих и других позвоночных теломерная ДНК состоит из повторяющихся двухцепочечных последовательностей 5'-TTAGGG-3' (G-цепь) (2-15 килобаз у людей) вместе с комплементом 3'-AATCCC-5' (C-цепь), заканчивающимся выступом 3' (G-цепь) длиной 50-400 нуклеотидов . [1] [2] Большая часть конечной двухцепочечной части теломеры образует Т-петлю (петлю теломер), в которую вторгается выступ 3' (G-цепь), образуя небольшую D-петлю (петлю смещения). [1] [3]
Шелтерин координирует образование Т-петли и D-петли теломер
Шелтерин имеет шесть субъединиц: TRF1, TRF2, POT1, RAP1, TIN2 и TPP1. [8] Они могут работать в меньших субъединицах для регулирования длины или защиты теломер. В клетках мышей и людей TRF1, TRF2, TIN2 и RAP1 примерно в десять раз более распространены, чем TPP1 и POT1. [9]
TRF1 (фактор связывания теломерного повтора 1): TRF1 представляет собой гомодимерный белок [1] , который связывается с двухцепочечной областью TTAGGG теломеры. TRF1 вместе с TRF2 обычно не позволяет теломеразе добавлять больше теломерных единиц к теломерам. [10] Но когда требуется удлинение теломер, TRF1 привлекает геликазы [11] и взаимодействует с танкиразами [12], чтобы облегчить этот процесс. TRF1 высоко экспрессируется в стволовых клетках и необходим для генерации индуцированных плюрипотентных стволовых клеток . [13] TRF1 повышается в мультиформной глиобластоме (GBM) рака мозга у людей и мышей из-за качества стволовых клеток рака. [14] Генетическая абляция и химическое ингибирование TRF1 в мышиных моделях глиобластомы рака мозга, а также химическое ингибирование культивируемых клеток GBM человека ингибировали рост опухоли. [14] Уровни TRF1 снижаются с возрастом у людей и мышей. [15] Увеличение TRF1 у мышей с помощью генной терапии ( доставка AAV9 ) улучшает память и другие показатели продолжительности жизни . [15] И наоборот, ингибирование пути PI3K/AKT снижает TRF1, что приводит к повреждению ДНК, вызванному теломерами. [16] TRF1 может привлекать PINX1 для ингибирования удлинения теломер теломеразой. [7]
TRF2 (фактор связывания теломерного повтора 2) TRF2 структурно связан с TRF1 и помогает формировать T-петли. [6] TRF2 — это гомодимерный белок [1] , который связывается с двухцепочечной областью TTAGGG теломеры и предотвращает распознавание двухцепочечных разрывов ДНК. [17] Избыточная экспрессия TRF2 приводит к укорочению теломер. [6] Потеря TRF2, которая приводит к потере T-петли, может активировать p53 или АТМ- опосредованный апоптоз. [18]
И TRF1, и TRF2 привлекают остальные четыре субъединицы к теломере. [19] И TRF1, и TRF2 участвуют в репликации теломер, а также в предотвращении остановки репликативной вилки . [19] Было показано, что физические упражнения повышают регуляцию как TRF1, так и TRF2 в лейкоцитах , а также в эндотелиальных клетках , тем самым защищая от апоптоза . [20]
RAP1 (Репрессор/активаторный белок 1): RAP1 — стабилизирующий белок, связанный с TRF2. [21] RAP1 ингибирует репарацию ДНК . [22]
POT1 (защита теломер 1): POT1 содержит OB-фолды (связывание олигонуклеотида/олигосахарида), которые связывают POT1 с одноцепочечной ДНК , [23] что увеличивает его сродство к одноцепочечной области TTAGGG теломерной ДНК. POT1 помогает формировать стабилизирующую теломеры D-петлю. [12] POT1 предотвращает деградацию этой одноцепочечной ДНК нуклеазами и защищает 3' G-выступ. [8] POT1 подавляет ATR -опосредованную репарацию ДНК. [6] У людей есть только один POT1, тогда как у мышей есть POT1a и POT1b. [24] POT1a ингибирует репарацию повреждений ДНК в теломере, тогда как POT1b регулирует длину теломерной одноцепочечной ДНК. [12]
TPP1 : TPP1 — это белок, связанный с POT1, который кодируется геном ACD . Потеря TPP1 приводит к нарушению функции POT1. [7] Когда теломеры должны быть удлинены, TPP1 является центральным фактором в привлечении теломеразы к теломеразе. [25] TPP1 — единственный белок shelterin, который находится в прямом контакте с теломеразой. [26] TPP1 способствует процессивности теломеразы в присутствии POT1. [6] Но взаимодействие с комплексом CST ограничивает чрезмерное удлинение теломер теломеразой. [6] Ген, который кодирует TPP1 ( ACD ), отличается от неродственного гена TPP1 на хромосоме 11, который кодирует трипептидилпептидазу I. [ 27]
TIN2 (TRF1- и TRF2-взаимодействующий ядерный белок 2) TIN2 является стабилизирующим белком, который связывается с TRF1, TRF2 и комплексом TPP1-POT1. [28] тем самым соединяя единицы, прикрепленные к двухцепочечной ДНК, и единицы, прикрепленные к одноцепочечной ДНК. [7] TIN2, по-видимому, влияет на активность теломеразы, не находясь в прямом контакте с этим ферментом. [26]
Репрессии противвосстановление ДНКмеханизмы
Существует два основных пути сигнализации повреждения ДНК, которые shelterin подавляет: путь киназы ATR , блокируемый POT1, и путь киназы ATM , блокируемый TRF2. [1] В пути киназы ATR, ATR и ATRIP чувствуют присутствие одноцепочечной ДНК и вызывают каскад фосфорилирования, который приводит к остановке клеточного цикла. Чтобы предотвратить этот сигнал, POT1 «укрывает» одноцепочечную область теломерной ДНК. Путь киназы ATM, который начинается с ATM и других белков, распознающих двухцепочечные разрывы, аналогичным образом заканчивается остановкой клеточного цикла. TRF2 также может скрывать концы теломер, так же как POT1 скрывает одноцепочечные области. Другая теория предполагает блокировку сигнала ниже по течению. Это приведет к динамической нестабильности клеток с течением времени.
TIN2 и TRF2 независимо друг от друга блокируют накопление фермента репарации ДНК PARP1 в теломерах. [9]
Структура T-петли может предотвратить NHEJ. [1] Для того, чтобы произошел NHEJ, гетеродимер Ku должен быть способен связываться с концами хромосомы. Другая теория предлагает механизм, предложенный ранее: TRF2 скрывает концы теломер. [7]
Видовые различия
По крайней мере, четыре фактора способствуют поддержанию теломер у большинства эукариот: теломераза , shelterin, TERRA и комплекс CST . [29]
У делящихся дрожжей ( Schizosaccharomyces pombe ) есть комплекс shelterin для защиты и поддержания теломер, но у почкующихся дрожжей ( Saccharomyces cerevisiae ) эту функцию выполняет комплекс CST. [30] У делящихся дрожжей Rap1 и Pot1 сохраняются , но Tpz1 является ортологом TPP1, а Taz1 является ортологом TRF1 и TRF2. [31]
Растения содержат множество белков, защищающих теломеры, которые могут напоминать либо шелтерин, либо комплекс CST. [32]
^ Грейдер, Кэрол (1999). «Теломеры делают D-петлю-T-петлю». Cell . 97 (4): 419–422. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80750-3 . PMID 10338204.
^ Zhu Y, Liu X, Geng X (2019). «Теломера и ее роль в путях старения: укорочение теломер, старение клеток и дисфункция митохондрий». Биогеронтология . 20 (1): 1–16. doi :10.1007/s10522-018-9769-1. PMID 30229407.
^ Родригес, Рафаэль; Мюллер, Себастьян; Йоман, Джастин А.; Трентезо, Шанталь; Риу, Жан-Франсиос; Баласубраманиан, Шанкар (2008). «Новая малая молекула, которая изменяет целостность Shelterin и запускает реакцию на повреждение ДНК в теломерах». Журнал Американского химического общества . 130 (47): 15758–59. doi :10.1021/ja805615w. PMC 2746963. PMID 18975896 .
^ abcdefgh Джонс М., Бишт К., Сэвидж СА., Нандакумар Дж., Киган СЕ., Майллард И. (2016). «Комплекс shelterin и гемопоэз». Журнал клинических исследований . 126 (3): 1621–1629. doi :10.1172/JCI84547. PMC 4855927. PMID 27135879 .
^ abcde Palm W, de Lange T (2008). «Как Shelterin защищает теломеры млекопитающих». Annual Review of Genetics . 42 : 301–34. doi : 10.1146/annurev.genet.41.110306.130350. PMID 18680434.
^ ab Xin, Huawei; Liu, Dan; Songyang, Zhou (2008). «Комплекс теломера/шелтерин и его функции». Genome Biology . 9 (9): 232. doi : 10.1186/gb-2008-9-9-232 . PMC 2592706. PMID 18828880 .
^ ab Titia de Lange (2018). «Защита теломер, опосредованная Shelterin». Annual Review of Genetics . 52 : 223–247. doi : 10.1146/annurev-genet-032918-021921. PMID 30208292.
^ Diotti R, Loayza D (2011). «Комплекс Shelterin и связанные с ним факторы на человеческих теломерах». Nucleus . 2 (2): 119–135. doi :10.4161/nucl.2.2.15135. PMC 3127094 . PMID 21738835.
^ ab Sfeir A (2012). «Теломеры на первый взгляд». Journal of Cell Science . 125 (Pt 18): 4173–4178. doi :10.1242/jcs.106831. PMC 6518153. PMID 23135002 .
^ abc Patel TN, Vasan R, Gupta D, Patel J, Trivedi M (2015). «Белки Shelterin и рак». Asian Pacific Journal of Cancer Prevention . 16 (8): 3085–3090. doi : 10.7314/APJCP.2015.16.8.3085 . PMID 25921101.
^ Schneider RP, Garrobo I, Foronda M, Palacios JA, Marión RM, Flores I, Ortega S, Blasco MA (2013). "TRF1 является маркером стволовых клеток и необходим для генерации индуцированных плюрипотентных стволовых клеток". Nat Commun . 4 : 1946. Bibcode : 2013NatCo...4.1946S. doi : 10.1038/ncomms2946 . PMID 23735977.
^ ab Bejarano L, Schuhmacher AJ, Méndez M, Megías D, Blanco-Aparicio C, Martínez S, Pastor J, Squatrito M, Blasco MA (2017). «Ингибирование белка теломеры TRF1 ухудшает инициацию и прогрессирование опухоли в мышиных моделях глиобластомы и ксенотрансплантатах, полученных от пациентов». Cancer Cell . 32 (5): 590–607. doi : 10.1016/j.ccell.2017.10.006 . PMID 29136505.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ ab Деревянко А., Уиттемор К., Шнайдер Р.П., Хименес В., Бош Ф., Бласко МА. (2017). «Генная терапия с использованием гена теломеры TRF1 спасает сниженные уровни TRF1 при старении и продлевает продолжительность жизни мышей». Aging Cell . 16 (6): 1353–1368. doi :10.1111/acel.12677. PMC 5676056 . PMID 28944611.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Мендес-Пертус М, Мартинес П., Бланко-Апарисио С, Гомес-Касеро Э, Белен Гарсиа А, Мартинес-Торрекуадрада Х, Палафокс М, Кортес Дж, Серра В, Пастор Дж, Бласко М.А. (2017). «Модуляция защиты теломер по пути PI3K/AKT». Природные коммуникации . 8 (1): 1278. Бибкод : 2017NatCo...8.1278M. дои : 10.1038/s41467-017-01329-2. ПМК 5668434 . ПМИД 29097657.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Чой, Кёнг Х.; Фаррелл, Эми С.; Лакамп, Аманда С.; Уэллетт, Мишель М. (2011). «Характеристика специфичности связывания ДНК комплексов Шелтерина». Nucleic Acids Research . 39 (21): 9206–23. doi :10.1093/nar/gkr665. PMC 3241663. PMID 21852327 .
^ Дей А., Чакрабарти К. (2018). «Современные перспективы структуры и функции теломеразы у эукариот с новыми взглядами на теломеразу у паразитов человека». Международный журнал молекулярных наук . 19 (2): E333. doi : 10.3390/ijms19020333 . PMC 5855555. PMID 29364142 .
^ ab Maestroni L, Matmati S, Coulon S (2017). «Решение проблемы репликации теломер». Гены . 8 (2): E55. doi : 10.3390/genes8020055 . PMC 5333044. PMID 28146113 .
^ Werner C, Fürster T, Widmann T, Pöss J, Roggia C, Hanhoun M, Scharhag J, Büchner N, Meyer T, Kindermann W, Haendeler J, Böhm M, Laufs U (2009). «Физические упражнения предотвращают клеточное старение в циркулирующих лейкоцитах и в стенке сосудов». Circulation . 120 (24): 2438–2437. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.861005 . PMID 19948976.
^ Nandakumar J1, Cech TR (2013). «В поисках конца: присоединение теломеразы к теломерам». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 14 (2): 69–82. doi :10.1038/nrm3505. PMC 3805138. PMID 23299958 .{{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
^ Takai, Kaori K.; Hooper, Sarah; Blackwood, Stephanie; Gandhi, Rita; de Lange, Titia (2010). «In vivo стехиометрия компонентов Shelterin». Журнал биологической химии . 285 (2): 1457–67. doi : 10.1074/jbc.M109.038026 . PMC 2801271. PMID 19864690 .
^ Giraud-Panis MJ, Teixeira MT, Géli V, Gilson E (2010). «CST встречает shelterin, чтобы держать теломеры под контролем». Molecular Cell . 39 (5): 665–676. doi : 10.1016/j.molcel.2010.08.024 . PMID 20832719.
^ Price CM, Boltz KA, Chaiken MF, Stewart JA, Beilstein MA, Shippen DE (2010). «Эволюция функции CST в поддержании теломер». Cell Cycle . 9 (16): 3157–3165. doi :10.4161/cc.9.16.12547. PMC 3041159 . PMID 20697207.
^ Миягава К, Лоу RS, Сантоса В, Цудзи Х, Мозер БА, Фудзисава С, Харланд ДЖЛ, Рагимова ОН, Го А, Уэно М, Мацуяма А, Йошида М, Накамура ТМ, Танака К (2014). «SUMOylation регулирует длину теломер путем нацеливания на субъединицу shelterin Tpz1 (Tpp1) для модуляции взаимодействия shelterin-Stn1 в делящихся дрожжах». PNAS . 111 (16): 5950–5955. Bibcode :2014PNAS..111.5950M. doi : 10.1073/pnas.1401359111 . PMC 4000806 . PMID 24711392.
^ Procházková Schrumpfová P, Schořová Š, Fajkus J (2016). "Теломерные и теломеразоассоциированные белки и их функции в растительной клетке". Frontiers in Plant Science . 7 : 851. doi : 10.3389/fpls.2016.00851 . PMC 4924339. PMID 27446102 .
^ Chen LY, Zhang Y, Zhang Q, Li H, Luo Z, Fang H, Kim SH, Qin L, Yotnda P, Xu J, Tu BP, Bai Y, Songyang Z (2012). «Митохондриальная локализация теломерного белка TIN2 связывает регуляцию теломер с метаболическим контролем». Molecular Cell . 47 (6): 839–850. doi :10.1016/j.molcel.2012.07.002. PMC 3462252 . PMID 22885005.
