Тубокурарин (также известный как d -тубокурарин или DTC ) — токсичный бензилизохинолиновый алкалоид, исторически известный своим использованием в качестве яда для стрел . В середине 1900-х годов он использовался в сочетании с анестетиком для расслабления скелетных мышц во время хирургических операций или искусственной вентиляции легких . Более безопасные альтернативы, такие как цисатракурий и рокуроний , в значительной степени заменили его в качестве вспомогательного средства для клинической анестезии, и в настоящее время он используется редко.
Тубокурарин — это встречающийся в природе моночетвертичный алкалоид , получаемый из коры южноамериканского растения Chondrodendron tomentosum , вьющейся лианы, известной европейскому миру со времен испанского завоевания Южной Америки. Кураре использовался в качестве источника яда для стрел южноамериканскими аборигенами для охоты на животных, и впоследствии они могли есть зараженную плоть животных без каких-либо побочных эффектов, поскольку тубокурарин не может легко проникать через слизистые оболочки . Таким образом, тубокурарин эффективен только при парентеральном введении , как продемонстрировал Бернар , который также показал, что местом его действия является нервно-мышечное соединение. [1] Вирхов и Мюнтер подтвердили, что парализующее действие ограничивалось произвольными мышцами . [2]
Слово кураре происходит от южноамериканского индейского названия яда для стрел, ourare . [ какой это язык? ] Предположительно, начальный слог произносился с сильной гортанной остановкой . [ оригинальное исследование? ] Тубокурарин так называется потому, что некоторые из растительных экстрактов, обозначенных как кураре, хранились, а затем отправлялись в Европу, в бамбуковых трубках. Аналогично, кураре, хранившийся в контейнерах из калабаша , назывался кураре из калабаша, хотя обычно это был экстракт не Chondrodendron, а вида Strychnos S. toxifera , содержащий другой алкалоид, а именно токсиферин . Кураре в горшке, как правило, представлял собой смесь экстрактов из различных родов семейств Menispermaceae и Strychnaceae . Трехчастная классификация на кураре «трубчатый», «калебашный» и «горшечный» вскоре стала несостоятельной из-за непоследовательности в использовании различных типов сосудов и сложности самих рецептов яда для дротиков. [3]
Гриффиту и Джонсону приписывают пионерское официальное клиническое введение тубокурарина в качестве дополнения к анестезиологической практике 23 января 1942 года в Монреальской гомеопатической больнице. [4] В этом смысле тубокурарин является прототипическим вспомогательным нервно-мышечным недеполяризующим средством . Однако и до Гриффита и Джонсона были попытки использовать тубокурарин в нескольких ситуациях: [5] [6] [7] некоторые в контролируемых условиях исследования [8] [9] в то время как другие не совсем контролировались и остались неопубликованными. [10] Несмотря на это, в общей сложности около 30 000 пациентов получили тубокурарин к 1941 году, хотя именно публикация Гриффита и Джонсона 1942 года [4] дала толчок стандартному использованию нейромышечных блокаторов в клинической анестезиологической практике — революция, которая быстро трансформировалась в стандартную практику «сбалансированной» анестезии: триада барбитуратного гипноза, легкой ингаляционной анестезии и мышечной релаксации. [11] Методика, описанная Греем и Хэлтоном, была широко известна как «метод Ливерпуля» [11] и стала стандартной методикой анестезии в Англии в 1950-х и 1960-х годах для пациентов всех возрастов и физического состояния. В современной клинической анестезиологической практике по-прежнему используется центральный принцип сбалансированной анестезии, хотя и с некоторыми отличиями, связанными с последующими технологическими достижениями и внедрением новых и лучших газообразных анестетиков, снотворных и миорелаксантов, интубации трахеи, а также методов мониторинга, которые не существовали во времена Грея и Хэлтона: пульсоксиметрия, капнография, стимуляция периферических нервов, неинвазивный мониторинг артериального давления и т. д.
Структурно тубокурарин является производным бензилизохинолина . Его структура, впервые выявленная в 1948 году, и в течение многих лет [12] ошибочно считалась бис-четвертичной: другими словами, считалось, что это N , N -диметилированный алкалоид. В 1970 году была окончательно установлена правильная структура, [13] показывающая, что один из двух атомов азота является третичным, фактически моно- N -метилированный алкалоид.
Биосинтез тубокурарина включает радикальное связывание двух энантиомеров N-метилкоклаурина. ( R ) и ( S )- N -метилкоклаурин происходят из реакции, подобной реакции Манниха, между дофамином и 4-гидроксифенилацетальдегидом, облегчаемой норкоклауринсинтазой (NCS). Как дофамин, так и 4-гидроксифенилацетальдегид происходят из L -тирозина. Метилирование аминных и гидроксильных заместителей облегчается S -аденозилметионином (SAM) . Одна метильная группа присутствует на каждом атоме азота до радикального связывания. Дополнительная метильная группа переносится, образуя тубокурарин с его единственной четвертичной N,N-диметиламиногруппой. [14]
Без вмешательства ацетилхолин (ACh) в периферической нервной системе активирует скелетные мышцы. Ацетилхолин вырабатывается в теле нейрона холинацетилтрансферазой и транспортируется по аксону в синаптическую щель. Тубокурарина хлорид действует как антагонист никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChr) , то есть он блокирует рецепторный участок от ACh. [16] Это может быть связано с четвертичным аминоструктурным мотивом, обнаруженным в обеих молекулах.
Унна и др. сообщили о влиянии тубокурарина на людей:
Через сорок пять секунд после начала инъекции ощущалась тяжесть век и преходящая диплопия . По завершении инъекции диплопия становилась фиксированной, но ее можно было заметить только тогда, когда оператор поднимал веки субъекта. По мере продолжения кураризации субъекту казалось, что мышцы лица, языка, глотки и нижней челюсти, мышцы шеи и спины и мышцы конечностей расслаблялись примерно в таком порядке. Наряду с параличом глотки и мышц челюсти отмечалась неспособность субъекта глотать... Вскоре после завершения инъекции субъекты испытывали ощущение возросшей трудности дыхания, как будто для поддержания адекватного дыхательного обмена требовалось дополнительное усилие. Это ощущение присутствовало, хотя не было никаких объективных доказательств нарушения оксигенации или задержки углекислого газа. Оно достигало своего максимума примерно через пять минут после инъекции, совпадая с максимальным снижением жизненной емкости легких. В большинстве экспериментов частота дыхания увеличивалась примерно на 50–100 процентов в первые минуты после инъекции любого из препаратов, в то время как дыхательный объем уменьшался. [17]
Тубокурарин имеет время начала действия около 5 минут, что является относительно медленным среди нейромышечных блокаторов , и имеет продолжительность действия от 60 до 120 минут. [18] [19] Он также вызывает высвобождение гистамина , [20] в настоящее время признанный отличительный признак тетрагидроизохинолинового класса нейромышечных блокаторов. Высвобождение гистамина связано с бронхоспазмами , гипотонией и слюнными выделениями, что делает его опасным для астматиков, детей и беременных или кормящих грудью. [21] Однако основным недостатком использования тубокурарина является его значительный ганглиоблокирующий эффект, [22] который проявляется как гипотония, [23] у многих пациентов; это является относительным противопоказанием к его использованию у пациентов с ишемией миокарда.
Из-за недостатков тубокураре вскоре после его клинического внедрения было предпринято много исследовательских усилий, чтобы найти подходящую замену. Эти усилия высвободили множество соединений, полученных из соотношений структура-активность, разработанных на основе молекулы тубокураре. Некоторые ключевые соединения, которые нашли клиническое применение, указаны в шаблоне миорелаксантов ниже. Из многих опробованных в качестве замен только несколько пользовались такой же популярностью, как тубокурарин: панкуроний , векуроний , рокуроний , атракурий и цисатракурий . Сукцинилхолин — широко используемый миорелаксант, который действует путем активации, а не блокирования рецептора ACh.
Было показано, что блокатор калиевых каналов тетраэтиламмоний (TEA) обращает вспять действие тубокурарина. Считается, что это происходит за счет увеличения высвобождения ACh, что противодействует антагонистическому воздействию тубокурарина на рецептор ACh.
Пауки рода Latrodectus имеют в своем яде α-латротоксин . Самый известный паук этого рода — паук черная вдова. α-латротоксин вызывает выброс нейротрансмиттеров в синаптическую щель, включая ацетилхолин . [24] Укусы обычно не смертельны, но вызывают значительную боль в дополнение к мышечным спазмам. Яд наиболее повреждает нервные окончания, но введение хлорида d -тубокурарина блокирует nAChr , облегчая боль и мышечные спазмы, при этом можно ввести противоядие. [25]
Человек, которому ввели тубокурарина хлорид, не сможет двигать никакими произвольными мышцами, включая диафрагму . Поэтому достаточно большая доза приведет к смерти от дыхательной недостаточности, если не начать искусственную вентиляцию легких. LD 50 для мышей и кроликов составляет 0,13 мг/кг и 0,146 мг/кг внутривенно соответственно. Он высвобождает гистамин и вызывает гипотонию. [26]