stringtranslate.com

Микроокружение опухоли

Множество факторов определяют, будут ли опухолевые клетки уничтожены иммунной системой или ускользнут от обнаружения.

Микроокружение опухоли представляет собой сложную экосистему, окружающую опухоль , состоящую из множества нераковых клеток, включая кровеносные сосуды , иммунные клетки , фибробласты , сигнальные молекулы и внеклеточный матрикс . [1] [2] [3] [4] Взаимное взаимодействие между раковыми клетками и различными компонентами микроокружения опухоли способствует ее росту и инвазии в здоровые ткани, что коррелирует с устойчивостью опухоли к современным методам лечения и плохим прогнозом. Опухоли могут влиять на микроокружение, высвобождая внеклеточные сигналы, способствуя опухолевому ангиогенезу и индуцируя периферическую иммунную толерантность , в то время как иммунные клетки в микроокружении могут влиять на рост и эволюцию раковых клеток. [1] [5] [6] [7]

История

Важность стромального микроокружения, особенно «раневой» или регенерирующей ткани, была признана с конца 1800-х годов. Взаимодействие между опухолью и ее микроокружением было частью теории «семени и почвы» Стивена Пейджета 1889 года, в которой он постулировал, что метастазы определенного типа рака («семя») часто метастазируют в определенные места («почва»). «) на основании сходства исходных и вторичных участков опухоли. [8]

Его [ необходимо разъяснение ] роль в подавлении иммунной атаки ожидалось открытием адаптивного клеточного иммунитета. В 1960 году Кляйн и его коллеги обнаружили, что у мышей первичные саркомы , вызванные метилхолантреном , проявляют противоопухолевый иммунный ответ, опосредованный клетками лимфатических узлов , на раковые клетки, полученные из первичной опухоли. Однако этот иммунный ответ не повлиял на первичную опухоль. Вместо этого первичная опухоль создала микроокружение, функционально аналогичное микроокружению некоторых нормальных тканей, таких как глаз. [3]

Позже эксперименты на мышах, проведенные Халахми и Витцем , показали, что для одной и той же линии раковых клеток in vivo наблюдалась большая туморогенность, чем для того же штамма, инокулированного in vitro . [9] [10]

Сосудистая сеть

Сосудистая сеть опухоли важна для ее роста, поскольку кровеносные сосуды доставляют в опухоль кислород, питательные вещества и факторы роста. [11] 80–90% случаев рака представляют собой карциномы или раковые образования, образующиеся из эпителиальной ткани . [12] Эта ткань не васкуляризирована, и без должной васкулизации опухоль не может вырасти более чем на 1-2 мм в диаметре. [13] [14] Ангиогенез , процесс, при котором новые кровеносные сосуды возникают из ранее существовавшей сосудистой сети, активируется для питания раковых клеток и связан со злокачественным новообразованием опухоли. [14] В результате сосудистая сеть, образующаяся в микроокружении опухоли, отличается от таковой в нормальной ткани. Образующиеся кровеносные сосуды часто извилистые, с нарушенным кровотоком. [15]

Повышенная проницаемость и удерживающий эффект

Эффект повышенной проницаемости и удержания заключается в наблюдении того, что сосудистая сеть опухолей часто является неплотной и накапливает молекулы в кровотоке в большей степени, чем в нормальной ткани. Этот воспалительный эффект наблюдается не только в опухолях, но и в гипоксических областях сердечных мышц после инфаркта миокарда . [16] [17] Считается, что эта проницаемая сосудистая сеть имеет несколько причин, в том числе недостаточное количество перицитов и деформированную базальную мембрану . [17]

Гипоксия

Строма опухоли и внеклеточный матрикс при гипоксии

Микроокружение опухоли часто гипоксично . По мере увеличения массы опухоли внутренняя часть опухоли становится все дальше от существующего кровоснабжения. Хотя ангиогенез может уменьшить этот эффект, парциальное давление кислорода ниже 5 мм рт. ст . (венозная кровь имеет парциальное давление кислорода 40 мм рт. ст.) более чем в 50% местно-распространенных солидных опухолей. [18] [19] Гипоксическая среда приводит к генетической нестабильности , которая связана с прогрессированием рака, посредством подавления механизмов репарации ДНК , таких как эксцизионная репарация нуклеотидов и пути репарации несоответствия . [20] Гипоксия также вызывает активацию индуцируемого гипоксией фактора 1 альфа , который индуцирует ангиогенез и связан с худшим прогнозом и активацией генов, связанных с метастазированием, [19] что приводит, например, к увеличению миграции клеток, а также ремоделированию матрикса. . [4]

Хотя недостаток кислорода может вызвать гликолитическое поведение клеток, некоторые опухолевые клетки также подвергаются аэробному гликолизу , при котором они преимущественно производят лактат из глюкозы даже при наличии большого количества кислорода, что называется эффектом Варбурга . [21] Независимо от причины, внеклеточная микросреда остается кислой (pH 6,5–6,9), в то время как сами раковые клетки могут оставаться нейтральными (pH 7,2–7,4). [22] [23] [24]

Стромальные клетки

В биологии рака строму определяют как доброкачественные клетки, присутствующие в микроокружении опухоли. Строма включает вариабельную часть всей опухоли; до 90% опухоли может быть стромой, а остальные 10% - раковыми клетками. В строме присутствуют многие типы клеток, но распространены четыре типа: фибробласты , Т-клетки , макрофаги и эндотелиальные клетки . [25] Строма, окружающая опухоль, часто реагирует на проникновение воспалением, подобно тому, как она может реагировать на рану . [26] Воспаление может стимулировать ангиогенез, ускорять клеточный цикл и предотвращать гибель клеток, и все это усиливает рост опухоли. [27]

Фибробласты, ассоциированные с карциномой

Фибробласты, ассоциированные с карциномой, представляют собой гетерогенную группу фибробластов, функция которых заимствована раковыми клетками и перенаправлена ​​на канцерогенез. [28] Эти клетки обычно происходят из нормальных фибробластов окружающей стромы, но также могут происходить из перицитов , гладкомышечных клеток, фиброцитов , мезенхимальных стволовых клеток (часто происходящих из костного мозга) или посредством эпителиально-мезенхимального перехода или эндотелиально-мезенхимального перехода. переход. [29] [30]

Ремоделирование внеклеточного матрикса

HIF регулирует раковые клетки

Фибробласты отвечают за отложение большей части коллагенов , эластина , гликозаминогликанов , протеогликанов (например, перлекана ) и гликопротеинов . Поскольку многие фибробласты во время канцерогенеза трансформируются в ассоциированные с карциномой фибробласты, это уменьшает количество вырабатываемого внеклеточного матрикса, например, коллаген становится рыхлым, неплоским и, возможно, даже изогнутым. [31] Кроме того, ассоциированные с карциномой фибробласты вырабатывают матриксные металлопротеиназы , которые расщепляют белки. [18] Фибробласты, ассоциированные с карциномой, также способны создавать след, по которому может следовать клетка карциномы. [32] В любом случае разрушение внеклеточного матрикса позволяет раковым клеткам покинуть свое местонахождение и проникнуть в кровоток, где они могут систематически метастазировать. Он также может обеспечить проход эндотелиальных клеток для завершения ангиогенеза к месту опухоли.

Разрушение внеклеточного матрикса также модулирует сигнальные каскады, контролируемые взаимодействием рецепторов клеточной поверхности и матрикса, а также выявляет ранее скрытые сайты связывания, например, интегрин альфа-v-бета-3 на поверхности клеток меланомы может быть лигирован. спасти клетки от апоптоза после деградации коллагена. [33] [34] Кроме того, продукты деградации могут иметь и последующие эффекты, которые могут увеличивать туморогенность раковых клеток и могут служить потенциальными биомаркерами. [33] разрушение матрикса также высвобождает хранящиеся в нем цитокины и факторы роста (например, VEGF, основной фактор роста фибробластов , инсулиноподобные факторы роста , TGF-β, гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста и фактор некроза опухоли , которые может увеличить рост опухоли. [31] [35] Расщепление компонентов матрикса также может привести к высвобождению цитокинов, которые ингибируют онкогенез, например, деградация определенных типов коллагена может образовывать эндостатин , рестин, канстатин и тумстатин , которые обладают антиангиогенными функциями. [ 31]

Жесткость матрикса связана с прогрессированием опухоли. [4] [36] Это уплотнение может быть частично связано с фибробластами, ассоциированными с карциномой, секретирующими лизилоксидазу , фермент, который сшивает коллаген. [37]

Иммунные клетки

Опухолеассоциированные иммунные клетки в опухолевом микроокружении (ТМО) моделей рака молочной железы
Иммунные контрольные точки иммуносупрессивного действия, связанные с раком молочной железы

Миелоидные супрессорные клетки и опухолеассоциированные макрофаги

Миелоидные супрессорные клетки представляют собой гетерогенную популяцию клеток миелоидного происхождения, способную подавлять Т-клеточные ответы. Они регулируют заживление ран и воспаление и быстро распространяются при раке, что коррелирует с тем, что признаки воспаления наблюдаются в большинстве, если не во всех участках опухоли. [38] Опухоли могут продуцировать экзосомы, которые стимулируют воспаление через миелоидные клетки-супрессоры. [39] [40] Связанные с опухолью макрофаги являются центральным компонентом тесной связи между хроническим воспалением и раком и рекрутируются в опухоль в ответ на воспаление, связанное с раком. [41] В отличие от нормальных макрофагов, опухолеассоциированные макрофаги лишены цитотоксической активности. [42] Связанные с опухолью макрофаги собираются в некротических областях опухолей, где они связаны с сокрытием раковых клеток от нормальных иммунных клеток путем секреции интерлейкина 10 , способствуя ангиогенезу путем секреции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и синтазы оксида азота , [18] поддерживая рост опухоли за счет секреции эпидермального фактора роста [43] и ремоделирования внеклеточного матрикса. [18] Макрофаги, ассоциированные с опухолью, демонстрируют вялую активацию NF-κB , что приводит к тлеющему воспалению, наблюдаемому при раке. [44] Повышенное количество опухолеассоциированных макрофагов связано с худшим прогнозом. [45] [46]

Макрофаги, ассоциированные с опухолью, связаны с использованием экзосом для доставки микроРНК , потенцирующей инвазию, в раковые клетки, особенно в клетки рака молочной железы. [39] [47]

Нейтрофилы

Нейтрофилы — это полиморфно-ядерные иммунные клетки, которые являются важными компонентами врожденной иммунной системы . Нейтрофилы могут накапливаться в опухолях, а при некоторых видах рака, таких как аденокарцинома легких, их обилие в месте опухоли связано с ухудшением прогноза заболевания. [48] ​​[49] [50] При сравнении 22 различных субпопуляций инфильтрирующих опухоль лейкоцитов нейтрофилы являются особенно важными предикторами выживаемости пациентов с солидными опухолями. [49] Количество нейтрофилов (и предшественников миелоидных клеток) в крови может быть увеличено у некоторых пациентов с солидными опухолями. [51] [52] [53] Эксперименты на мышах в основном показали, что нейтрофилы, ассоциированные с опухолью, обладают функциями, способствующими развитию опухоли, [54] [55] [56] [57] но меньшее количество исследований показывает, что нейтрофилы также могут ингибировать рост опухоли. [58] [59] Фенотипы нейтрофилов разнообразны, и были идентифицированы различные фенотипы нейтрофилов в опухолях. [60] [55]

Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль

Опухолевые инфильтрирующие лимфоциты — лимфоциты, проникающие в опухоль, имеющие общее происхождение с миелогенными клетками гемопоэтической стволовой клетки , но расходящиеся в развитии. Концентрация обычно положительно коррелирует. [43] Однако только при меланоме трансплантация аутологичных инфильтрирующих опухоль лимфоцитов оказалась успешной в качестве лечения. [61] Раковые клетки вызывают апоптоз активированных Т-клеток (класс лимфоцитов) путем секреции экзосом , содержащих лиганды смерти, такие как FasL и TRAIL, и тем же методом отключают нормальный цитотоксический ответ естественных клеток-киллеров . [40] [62]

Т-клетки

Т-клетки достигают участков опухоли через систему кровообращения. TME, по-видимому, преимущественно рекрутирует другие иммунные клетки, а не Т-клетки из этой системы. Одним из таких механизмов является высвобождение хемокинов , специфичных для клеточного типа . Другой — способность TME посттрансляционно изменять хемокины. Например, продукция активных форм азота MDSC в TME вызывает нитрование CCL2 , который захватывает Т-клетки в строме рака толстой кишки и простаты. [3]

Другим ингибитором Т-клеток, по-видимому, является лиганд Fas индуктора апоптоза (FasL), который обнаруживается в сосудистой сети опухолей таких типов, как рак яичников, толстой кишки, простаты, молочной железы, мочевого пузыря и почек. Высокие уровни эндотелиального FasL сопровождаются небольшим количеством CD8 + Т-клеток, но большим количеством регуляторных Т-клеток (Т- рег ). В доклинических моделях ингибирование FasL увеличивало соотношение Т-клеток, отторгающих опухоль, к Т- рег- клеткам и Т-клеточно-зависимое подавление опухоли. Ингибирование FasL также повышает эффективность ACT. [3] Для многих видов рака повышенная частота встречаемости в микроокружении опухоли связана с худшими исходами для человека. Это не относится к колоректальному раку; Повышенная частота T- reg -клеток может подавлять воспаление, опосредованное кишечной флорой , что способствует росту опухоли. [63]

Воспроизведение

Т-клетки должны размножаться после прибытия к месту опухоли, чтобы еще больше увеличить свое количество, пережить враждебные элементы и мигрировать через строму к раковым клеткам. Микроокружение опухоли препятствует всем трем видам деятельности. Дренирующие лимфатические узлы являются вероятным местом размножения клонов Т-клеток, хотя это также происходит внутри опухоли. Доклинические модели предполагают, что микроокружение опухоли является основным местом клонирования рак-специфических Т-клеток и что репликационный ответ CD8 + Т-клеток там организуется CD103 + , Baft3-зависимыми DC, которые могут эффективно перекрестно представлять антигены раковых клеток. предполагая, что терапевтические вмешательства, повышающие уровень CD103 +, способствуют контролю над опухолью.

Исследовать

Модели

Было разработано несколько моделей in vitro и in vivo , целью которых является воспроизведение ТМЭ в контролируемой среде. Иммортализованные опухолевые клеточные линии и первичные клеточные культуры уже давно используются для изучения различных опухолей. Они быстро настраиваются и недороги, но просты и склонны к генетическому дрейфу . [64] Трехмерные модели опухолей были разработаны как более пространственно репрезентативная модель TME. Сфероидные культуры, каркасы и органоиды обычно получают из стволовых клеток или ex vivo и гораздо лучше воссоздают архитектуру опухоли, чем двумерные клеточные культуры. [65]

Разработка лекарств

Достижения в области ремоделирования нанотерапии подавляют метастазы и рецидивы рака. [66] Исследователи обнаружили, что использование ферумокситола подавляет рост опухоли, индуцируя переход макрофагов в провоспалительные типы. [67] Наноносители (диаметром ~20–200 нм) могут транспортировать лекарства и другие терапевтические молекулы. Эти методы лечения могут быть направлены на избирательную экстравазацию через сосуды опухоли. [17] [68] Эти усилия включают белковые капсиды [69] и липосомы . [70] Однако, поскольку некоторые важные нормальные ткани, такие как печень и почки, также имеют фенестрированный эндотелий, размер наноносителя (10–100 нм, с большим сохранением в опухолях, наблюдаемым при использовании более крупных наноносителей) и заряд (анионный или нейтральный) ) должны быть рассмотрены. [17] Лимфатические сосуды обычно не развиваются вместе с опухолью, что приводит к повышению давления интерстициальной жидкости , что может блокировать доступ к опухоли. [17] [71]

Терапия

Антитела

Бевацизумаб клинически одобрен в США для лечения различных видов рака путем воздействия на VEGF-A , который продуцируется как ассоциированными с карциномой фибробластами, так и опухолевыми макрофагами, тем самым замедляя ангиогенез .

Нацеливание на иммунорегуляторные мембранные рецепторы удалось у некоторых пациентов с меланомой, немелкоклеточной карциномой легкого , уротелиальным раком мочевого пузыря и почечно-клеточным раком. У мышей терапия анти- CTLA-4 приводит к выведению из опухоли регуляторных Т-клеток FOXP3 + (T- reg -клеток), присутствие которых может нарушать функцию эффекторных Т-клеток. [72]

Ингибиторы киназы

Многие другие ингибиторы низкомолекулярных киназ блокируют рецепторы высвобождаемых факторов роста, включая сунитиниб , пазопаниб , сорафениб и акситиниб , которые ингибируют рецепторы тромбоцитарного фактора роста и рецепторы VEGF . [ нужна цитата ]

Клеточная терапия химерными антигенными рецепторами

Т-клеточная терапия с химерными антигенными рецепторами (CAR) — это иммунотерапевтический метод лечения, в котором используются генетически модифицированные Т-лимфоциты для эффективного воздействия на опухолевые клетки. [73] [74] Поскольку микроокружение опухоли имеет несколько барьеров, которые ограничивают способность CAR Т-клеток проникать в опухоль, было разработано несколько стратегий для решения этой проблемы. Локализованная доставка CAR T-клеток в глиобластому предполагает улучшение противоопухолевой активности, а разработка этих клеток для сверхэкспрессии хемокиновых рецепторов предполагает улучшение транспортировки CAR T-клеток. [75]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Аб Альфарук К.О., Муддатир А.К., Шаюб М.Е. (январь 2011 г.). «Кислотность опухоли как эволюционная злоба». Раки . 3 (1): 408–414. дои : 10.3390/cancers3010408 . ПМЦ  3756368 . ПМИД  24310355.
  2. ^ "Словарь терминов, посвященных раку, NCI" . Национальный институт рака . 2 февраля 2011 г.
  3. ^ abcd Джойс Дж.А., Фирон Д.Т. (апрель 2015 г.). «Исключение Т-клеток, иммунная привилегия и микроокружение опухоли». Наука . 348 (6230): 74–80. Бибкод : 2015Sci...348...74J. дои : 10.1126/science.aaa6204 . ПМИД  25838376.
  4. ^ abc Spill F, Рейнольдс Д.С., Камм Р.Д., Заман М.Х. (август 2016 г.). «Влияние физического микроокружения на прогрессирование опухоли и метастазирование». Современное мнение в области биотехнологии . 40 : 41–48. doi : 10.1016/j.copbio.2016.02.007. ПМЦ 4975620 . ПМИД  26938687. 
  5. ^ Корнеев К.В., Атреханы К.Н., Друцкая М.С., Гривенников С.И., Купраш Д.В., Недоспасов С.А. (январь 2017 г.). «Передача сигналов TLR и провоспалительные цитокины как движущие силы онкогенеза». Цитокин . 89 : 127–135. doi :10.1016/j.cyto.2016.01.021. ПМИД  26854213.
  6. ^ Гошдастидер У., Рохатги Н., Моджтабави Наеини М., Баруа П., Ревков Е., Го Я.А. и др. (апрель 2021 г.). «Панраковый анализ перекрестных помех лиганд-рецептор в микроокружении опухоли». Исследования рака . 81 (7): 1802–1812. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-20-2352 . PMID  33547160. S2CID  232432582.
  7. ^ Жавби Дж, Брезник Б (2021). «Моделирование микроокружения наиболее агрессивных опухолей головного мозга для доклинических исследований». Достижения в области биологии рака: метастазы . 3 : 100017. doi : 10.1016/j.adcanc.2021.100017 . ISSN  2667-3940. S2CID  244452599.
  8. ↑ The Lancet, том 133, выпуск 3421, 23 марта 1889 г., страницы 571–573.
  9. ^ Халахми Э, Витц И.П. (май 1989 г.). «Дифференциальная туморогенность клеток 3T3, трансформированных in vitro вирусом полиомы, и селекция in vivo на высокую онкогенность» (PDF) . Исследования рака . 49 (9): 2383–2389. ПМИД  2539901.
  10. ^ Витц IP, Леви-Ниссенбаум О (октябрь 2006 г.). «Микроокружение опухоли в эпоху пост-PAGET». Письма о раке . 242 (1): 1–10. doi :10.1016/j.canlet.2005.12.005. ПМИД  16413116.
  11. ^ Аль-Остут, Фарес Хезам; Салах, Сальма; Хамис, Хусейн Ахмед; Ханум, Шаукат Ара (1 января 2021 г.). «Опухолевой ангиогенез: современные проблемы и терапевтические возможности». Лечение рака и научные коммуникации . 28 : 100422. doi : 10.1016/j.ctarc.2021.100422. ISSN  2468-2942.
  12. ^ «Классификация рака | Обучение SEER». Training.seer.cancer.gov . Проверено 8 февраля 2024 г.
  13. ^ «5.2: Эпителиальные ткани». Свободные тексты по биологии . 18 мая 2021 г. Проверено 8 февраля 2024 г.
  14. ^ Аб Цзян, Сяньцзе; Ван, Цзе; Дэн, Сянин; Сюн, Фанг; Чжан, Шаньшань; Гун, Чжаоцзян; Ли, Сяюй; Цао, Кэ; Дэн, Хао; Привет; Ляо, Цяньцзинь; Сян, Бо; Чжоу, Мин; Го, Джан; Цзэн, Чжаоян (30 сентября 2020 г.). «Роль микроокружения в опухолевом ангиогенезе». Журнал экспериментальных и клинических исследований рака . 39 (1): 204. дои : 10.1186/s13046-020-01709-5. ISSN  1756-9966. ПМЦ 7526376 . ПМИД  32993787. {{cite journal}}: CS1 maint: формат PMC ( ссылка ) CS1 maint: неотмеченный бесплатный DOI ( ссылка )
  15. ^ Бхат, Шарат М.; Бадигер, Вайшнави А.; Васишта, Сампара; Чакраборти, Джухи; Прасад, Ситхарам; Гош, Сураб; Джоши, Манджунат Б. (01 декабря 2021 г.). «3D-модели опухолевого ангиогенеза: последние достижения и проблемы». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 147 (12): 3477–3494. дои : 10.1007/s00432-021-03814-0. ISSN  1432-1335. ПМЦ 8557138 . ПМИД  34613483. {{cite journal}}:CS1 maint: Формат PMC ( ссылка )
  16. ^ Палмер Т.Н., Карид В.Дж., Калдекур М.А., Твиклер Дж., Абдулла В. (март 1984 г.). «Механизм накопления липосом при инфаркте». Biochimica et Biophysical Acta – Общие предметы . 797 (3): 363–368. дои : 10.1016/0304-4165(84)90258-7. ПМИД  6365177.
  17. ^ abcde Danhier F, Feron O, Préat V (декабрь 2010 г.). «Использовать микроокружение опухоли: пассивное и активное нацеливание наноносителей на опухоль для доставки противораковых лекарств». Журнал контролируемого выпуска . 148 (2): 135–146. doi : 10.1016/j.jconrel.2010.08.027. ПМИД  20797419.
  18. ^ abcd Weber CE, Kuo PC (сентябрь 2012 г.). «Микроокружение опухоли». Хирургическая онкология . 21 (3): 172–177. doi :10.1016/j.suronc.2011.09.001. ПМИД  21963199.
  19. ^ аб Благосклонный М.В. (январь 2004 г.). «Антиангиогенная терапия и прогрессирование опухоли». Раковая клетка . 5 (1): 13–17. дои : 10.1016/S1535-6108(03)00336-2 . ПМИД  14749122.
  20. ^ Биндра Р.С., Глейзер, премьер-министр (январь 2005 г.). «Генетическая нестабильность и микроокружение опухоли: к концепции мутагенеза, индуцированного микроокружением». Мутационные исследования . 569 (1–2): 75–85. дои :10.1016/j.mrfmmm.2004.03.013. ПМИД  15603753.
  21. ^ Гатенби РА, Гиллис Р.Дж. (ноябрь 2004 г.). «Почему рак имеет высокий аэробный гликолиз?». Обзоры природы. Рак . 4 (11): 891–899. дои : 10.1038/nrc1478. PMID  15516961. S2CID  10866959.
  22. ^ Ли Ш., Гриффитс-младший (июнь 2020 г.). «Как и почему рак является кислым? Карбоангидраза IX и гомеостатический контроль внеклеточного pH опухоли». Раки . 12 (6): 1616. doi : 10.3390/cancers12061616 . ПМЦ 7352839 . ПМИД  32570870. 
  23. ^ ван Слуис Р., Бхуджвалла З.М., Рагунанд Н., Баллестерос П., Альварес Дж., Сердан С. и др. (апрель 1999 г.). «Визуализация внеклеточного pH in vivo с использованием 1H MRSI». Магнитный резонанс в медицине . 41 (4): 743–750. doi :10.1002/(SICI)1522-2594(199904)41:4<743::AID-MRM13>3.0.CO;2-Z. ПМИД  10332850.
  24. ^ Эстрелла В., Чен Т., Ллойд М., Войтковяк Дж., Корнелл Х.Х., Ибрагим-Хашим А. и др. (март 2013 г.). «Кислотность, создаваемая микроокружением опухоли, способствует локальной инвазии». Исследования рака . 73 (5): 1524–1535. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-12-2796. ПМК 3594450 . ПМИД  23288510. 
  25. ^ Глив М., Се Дж.Т., Гао Калифорния, фон Эшенбах AC, Чунг Л.В. (июль 1991 г.). «Ускорение роста рака простаты человека in vivo факторами, продуцируемыми фибробластами простаты и кости». Исследования рака . 51 (14): 3753–3761. ПМИД  1712249.
  26. ^ Дворжак HF (декабрь 1986 г.). «Опухоли: незаживающие раны. Сходство между образованием опухолевой стромы и заживлением ран». Медицинский журнал Новой Англии . 315 (26): 1650–1659. дои : 10.1056/NEJM198612253152606. ПМИД  3537791.
  27. ^ Кунду Дж.К., Сурх Ю.Дж. (июль – август 2008 г.). «Воспаление: путь к раку». Мутационные исследования . 659 (1–2): 15–30. doi :10.1016/j.mrrev.2008.03.002. ПМИД  18485806.
  28. ^ Ханахан Д., Куссенс Л.М. (март 2012 г.). «Соучастники преступления: функции клеток, вовлеченных в микроокружение опухоли». Раковая клетка . 21 (3): 309–322. дои : 10.1016/j.ccr.2012.02.022 . ПМИД  22439926.
  29. ^ Рясянен К., Вахери А. (октябрь 2010 г.). «Активация фибробластов в раковой строме». Экспериментальные исследования клеток . 316 (17): 2713–2722. doi :10.1016/j.yexcr.2010.04.032. ПМИД  20451516.
  30. ^ Куанте М., Ту С.П., Томита Х., Гонда Т., Ван С.С., Такаши С. и др. (февраль 2011 г.). «Миофибробласты, полученные из костного мозга, вносят вклад в нишу мезенхимальных стволовых клеток и способствуют росту опухоли». Раковая клетка . 19 (2): 257–272. doi :10.1016/j.ccr.2011.01.020. ПМК 3060401 . ПМИД  21316604. 
  31. ^ abc Tlsty TD, Coussens LM (февраль 2006 г.). «Строма опухоли и регуляция развития рака». Ежегодный обзор патологии . 1 : 119–150. doi : 10.1146/annurev.pathol.1.110304.100224. ПМИД  18039110.
  32. ^ Гаджиоли С., Хупер С., Идальго-Карседо С., Гросс Р., Маршалл Дж. Ф., Харрингтон К., Сахай Э. (декабрь 2007 г.). «Коллективная инвазия клеток карциномы, ведомая фибробластами, с различной ролью RhoGTPases в ведущих и последующих клетках». Природная клеточная биология . 9 (12): 1392–1400. дои : 10.1038/ncb1658. PMID  18037882. S2CID  35445729.
  33. ^ ab Pupa SM, Менар С., Форти С., Тальябу Э. (сентябрь 2002 г.). «Новое понимание роли внеклеточного матрикса во время возникновения и прогрессирования опухоли». Журнал клеточной физиологии . 192 (3): 259–267. дои : 10.1002/jcp.10142 . PMID  12124771. S2CID  31791792.
  34. ^ Монтгомери А.М., Рейсфельд Р.А., Череш Д.А. (сентябрь 1994 г.). «Интегрин альфа v бета 3 спасает клетки меланомы от апоптоза в трехмерном дермальном коллагене». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (19): 8856–8860. Бибкод : 1994PNAS...91.8856M. дои : 10.1073/pnas.91.19.8856 . ПМК 44705 . ПМИД  7522323. 
  35. ^ Бергерс Г., Куссенс Л.М. (февраль 2000 г.). «Внешние регуляторы прогрессирования эпителиальной опухоли: металлопротеиназы». Текущее мнение в области генетики и развития . 10 (1): 120–127. дои : 10.1016/S0959-437X(99)00043-X. ПМИД  10679388.
  36. ^ Синкус Р., Лоренцен Дж., Шрейдер Д., Лоренцен М., Даргац М., Хольц Д. (июнь 2000 г.). «Тензорная МР-эластография высокого разрешения для выявления опухолей молочной железы». Физика в медицине и биологии . 45 (6): 1649–1664. Бибкод : 2000PMB....45.1649S. дои : 10.1088/0031-9155/45/6/317. PMID  10870716. S2CID  250815945.
  37. ^ Левенталь К.Р., Ю Х., Касс Л., Лакинс Дж.Н., Эгеблад М., Эрлер Дж.Т. и др. (ноябрь 2009 г.). «Сшивание матрикса ускоряет прогрессирование опухоли за счет усиления передачи сигналов интегрина». Клетка . 139 (5): 891–906. дои : 10.1016/j.cell.2009.10.027. ПМК 2788004 . ПМИД  19931152. 
  38. ^ Мантовани А, Аллавена П, Сика А, Балквилл Ф (июль 2008 г.). «Раковое воспаление». Природа . 454 (7203): 436–444. Бибкод : 2008Natur.454..436M. дои : 10.1038/nature07205. hdl : 2434/145688 . PMID  18650914. S2CID  4429118.
  39. ^ аб Матиас Р.А., Гопал С.К., Симпсон Р.Дж. (январь 2013 г.). «Вклад клеток, претерпевающих эпителиально-мезенхимальный переход, в микроокружение опухоли». Журнал протеомики . 78 : 545–557. дои : 10.1016/j.jprot.2012.10.016. ПМИД  23099347.
  40. ^ аб Валенти Р., Хубер В., Иеро М., Филипацци П., Пармиани Г., Ривольтини Л. (апрель 2007 г.). «Высвобождаемые опухолью микровезикулы как средства иммуносупрессии». Исследования рака . 67 (7): 2912–2915. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0520 . ПМИД  17409393.
  41. ^ Балквилл Ф., Чарльз К.А., Мантовани А. (март 2005 г.). «Тлеющее и поляризованное воспаление в инициировании и развитии злокачественных заболеваний». Раковая клетка . 7 (3): 211–217. дои : 10.1016/j.ccr.2005.02.013 . ПМИД  15766659.
  42. ^ Цянь Б.З., Поллард Дж.В. (апрель 2010 г.). «Разнообразие макрофагов усиливает прогрессирование опухоли и метастазирование». Клетка . 141 (1): 39–51. дои : 10.1016/j.cell.2010.03.014. ПМЦ 4994190 . ПМИД  20371344. 
  43. ^ аб Солинас Г., Джермано Г., Мантовани А., Аллавена П. (ноябрь 2009 г.). «Опухолеассоциированные макрофаги (ТАМ) как основные участники воспаления, связанного с раком». Журнал биологии лейкоцитов . 86 (5): 1065–1073. дои : 10.1189/jlb.0609385. hdl : 2318/1740263 . PMID  19741157. S2CID  6573469.
  44. ^ Бисвас С.К., Ганги Л., Пол С., Скиоппа Т., Саккани А., Сирони М. и др. (март 2006 г.). «Отличная и уникальная программа транскрипции, экспрессируемая опухолеассоциированными макрофагами (дефектный NF-kappaB и усиленная активация IRF-3/STAT1)». Кровь . 107 (5): 2112–2122. дои : 10.1182/кровь-2005-01-0428 . PMID  16269622. S2CID  5884781.
  45. ^ Чжан В, Ван Л, Чжоу Д, Цуй Ц, Чжао Д, Ву Ю (январь 2011 г.). «Экспрессия опухолеассоциированных макрофагов и фактора роста эндотелия сосудов коррелирует с плохим прогнозом периферической Т-клеточной лимфомы, не указано иное». Лейкемия и лимфома . 52 (1): 46–52. дои : 10.3109/10428194.2010.529204. PMID  21077742. S2CID  26116121.
  46. ^ Чжан BC, Гао Дж, Ван Дж, Рао ЗГ, Ван BC, Гао JF (декабрь 2011 г.). «Инфильтрация макрофагов, связанная с опухолью, связана с перитуморальным лимфангиогенезом и плохим прогнозом при аденокарциноме легких». Медицинская онкология . 28 (4): 1447–1452. дои : 10.1007/s12032-010-9638-5. PMID  20676804. S2CID  24840259.
  47. ^ Ян М, Чен Дж, Су Ф, Ю Б, Су Ф, Лин Л и др. (сентябрь 2011 г.). «Микровезикулы, секретируемые макрофагами, переносят микроРНК, усиливающие инвазию, в клетки рака молочной железы». Молекулярный рак . 10 (117): 117. дои : 10.1186/1476-4598-10-117 . ПМК 3190352 . ПМИД  21939504. 
  48. ^ Coffelt SB, Wellenstein MD, de Visser KE (июль 2016 г.). «Нейтрофилы при раке: больше нет нейтральности» (PDF) . Обзоры природы. Рак . 16 (7): 431–446. дои : 10.1038/nrc.2016.52. PMID  27282249. S2CID  4393159.
  49. ^ ab Джентлс А.Дж., Ньюман А.М., Лю КЛ, Брэтман С.В., Фэн В., Ким Д. и др. (август 2015 г.). «Прогностический ландшафт генов и проникновения иммунных клеток при раке человека». Природная медицина . 21 (8): 938–945. дои : 10.1038/нм.3909. ПМЦ 4852857 . ПМИД  26193342. 
  50. ^ Энгблом С., Пфиршке С., Питте MJ (июль 2016 г.). «Роль миелоидных клеток в терапии рака». Обзоры природы. Рак . 16 (7): 447–462. дои : 10.1038/nrc.2016.54. PMID  27339708. S2CID  21924175.
  51. ^ Хуан Ш., Уолдрон Дж. Н., Милошевич М., Шен X, Рингаш Дж., Су Дж. и др. (февраль 2015 г.). «Прогностическая ценность циркулирующих нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов перед лечением при раке ротоглотки, стратифицированная по статусу вируса папилломы человека». Рак . 121 (4): 545–555. дои : 10.1002/cncr.29100 . PMID  25336438. S2CID  926930.
  52. ^ Цзян Л., Цзян С., Ситу Д., Линь Ю., Ян Х., Ли Ю. и др. (апрель 2015 г.). «Прогностическое значение соотношения моноцитов и нейтрофилов к лимфоцитам у больных метастатической саркомой мягких тканей». Онкотаргет . 6 (11): 9542–9550. doi : 10.18632/oncotarget.3283. ПМЦ 4496237 . ПМИД  25865224. 
  53. ^ Ву ВК, Сунь Х.В., Чен Х.Т., Лян Дж., Юй XJ, Ву С. и др. (март 2014 г.). «Циркулирующие гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники у онкологических больных имеют миелоидную предрасположенность». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (11): 4221–4226. Бибкод : 2014PNAS..111.4221W. дои : 10.1073/pnas.1320753111 . ПМЦ 3964061 . ПМИД  24591638. 
  54. ^ Коффелт С.Б., Керстен К., Дорнебал К.В., Вейден Дж., Врейланд К., Хау К.С. и др. (июнь 2015 г.). «IL-17-продуцирующие γδ Т-клетки и нейтрофилы способствуют метастазированию рака молочной железы». Природа . 522 (7556): 345–348. Бибкод : 2015Natur.522..345C. дои : 10.1038/nature14282. ПМЦ 4475637 . ПМИД  25822788. 
  55. ^ ab Engblom C, Pfirschke C, Zilionis R, Da Silva Martins J, Bos SA, Courties G и др. (декабрь 2017 г.). «Остеобласты удаленно снабжают опухоли легких нейтрофилами SiglecFhigh, способствующими развитию рака». Наука . 358 (6367): eaal5081. doi : 10.1126/science.aal5081. ПМК 6343476 . ПМИД  29191879. 
  56. ^ Касбон А.Дж., Рейно Д., Парк С., Хук Э., Ган Д.Д., Шеперс К. и др. (февраль 2015 г.). «Инвазивный рак молочной железы перепрограммирует раннюю миелоидную дифференцировку в костном мозге для выработки иммуносупрессивных нейтрофилов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (6): E566–E575. Бибкод : 2015PNAS..112E.566C. дои : 10.1073/pnas.1424927112 . ПМЦ 4330753 . ПМИД  25624500. 
  57. ^ Вкулек СК, Маланчи I (декабрь 2015 г.). «Нейтрофилы поддерживают колонизацию легких клетками рака молочной железы, инициирующими метастазы». Природа . 528 (7582): 413–417. Бибкод : 2015Natur.528..413W. дои : 10.1038/nature16140. ПМК 4700594 . ПМИД  26649828. 
  58. ^ Финисгерра В., Ди Конза Г., Ди Маттео М., Сернилс Дж., Коста С., Томпсон А.А. и др. (июнь 2015 г.). «МЕТ необходим для привлечения противоопухолевых нейтрофилов». Природа . 522 (7556): 349–353. Бибкод : 2015Natur.522..349F. дои : 10.1038/nature14407. ПМЦ 4594765 . ПМИД  25985180. 
  59. ^ Гранот З., Хенке Э., Комен Э.А., Кинг Т.А., Нортон Л., Бенезра Р. (сентябрь 2011 г.). «Нейтрофилы, вовлеченные в опухоль, ингибируют посев в преметастатическое легкое». Раковая клетка . 20 (3): 300–314. дои : 10.1016/j.ccr.2011.08.012. ПМЦ 3172582 . ПМИД  21907922. 
  60. ^ Фридлендер З.Г., Сунь Дж., Ким С., Капур В., Ченг Г., Лин Л. и др. (сентябрь 2009 г.). «Поляризация фенотипа опухолеассоциированных нейтрофилов с помощью TGF-бета: «N1» против «N2» TAN». Раковая клетка . 16 (3): 183–194. дои : 10.1016/j.ccr.2009.06.017. ПМК 2754404 . ПМИД  19732719. 
  61. ^ Тюркотт С., Розенберг С.А. (2011). «Иммунотерапия метастатического солидного рака». Достижения хирургии . 45 : 341–360. дои :10.1016/j.yasu.2011.04.003. ПМЦ 3578602 . ПМИД  21954698. 
  62. ^ Клейтон А., Таби З. (май – июнь 2005 г.). «Экзосомы и система MICA-NKG2D при раке». Клетки крови, молекулы и болезни . 34 (3): 206–213. doi :10.1016/j.bcmd.2005.03.003. ПМИД  15885603.
  63. ↑ Плитас Г., Руденский А.Ю. (март 2020 г.). «Регуляторные Т-клетки при раке». Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 459–77. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033428 .
  64. ↑ Freedman LP, Gibson MC, Ethier SP, Soule HR, Neve RM, Reid YA (июнь 2015 г.). «Воспроизводимость: изменение политики и культуры аутентификации клеточных линий». Природные методы . 12 (6): 493–497. дои : 10.1038/nmeth.3403. PMID  26020501. S2CID  20557369.
  65. ^ Франки-Мендес Т., Эдуардо Р., Доменичи Дж., Брито С. (сентябрь 2021 г.). «3D-модели рака: изображение межклеточных перекрестных помех в микроокружении опухоли». Раки . 13 (18): 4610. doi : 10.3390/cancers13184610 . ПМЦ 8468887 . ПМИД  34572836. 
  66. ^ Фэн Ю, Ляо Z, Чжан Х, Се X, Ю Ф, Ляо X и др. (январь 2023 г.). «Новые стратегии наномедицины, ориентированные на микроокружение опухоли, предотвращают рецидивы и метастазы рака» . Химико-технологический журнал . 452 : 139506. doi : 10.1016/j.cej.2022.139506. S2CID  252676223.
  67. ^ Раджу Г.С., Павитра Э., Варапрасад Г.Л., Бандару С.С., Нагараджу Г.П., Фарран Б. и др. (июнь 2022 г.). «Модуляция микроокружения опухоли, опосредованная наночастицами: текущие достижения и применения». Журнал нанобиотехнологий . 20 (1): 274. дои : 10.1186/s12951-022-01476-9 . ПМЦ 9195263 . ПМИД  35701781. 
  68. ↑ Унезаки С., Маруяма К., Хосода Дж.И., Нагаэ И., Коянаги Ю., Наката М., Исида О., Ивацуру М., Цучия С. (22 ноября 1996 г.). «Прямое измерение экстравазации липосом, покрытых полиэтиленгликолем, в ткань солидной опухоли с помощью флуоресцентной микроскопии in vivo». Международный фармацевтический журнал . 144 (1): 11–17. дои : 10.1016/S0378-5173(96)04674-1.
  69. ^ Лилавиват С., Сардар Д., Яна С., Томас Г.К., Войцеховский К.Дж. (август 2012 г.). «Инкапсуляция нуклеиновых кислот in vivo с использованием сконструированного невирусного белкового капсида». Журнал Американского химического общества . 134 (32): 13152–13155. дои : 10.1021/ja302743g. ПМИД  22827162.
  70. ^ Рамишетти С., Хуан Л. (декабрь 2012 г.). «Интеллектуальный дизайн многофункциональных платформ наночастиц с липидным покрытием для терапии рака». Терапевтическая доставка . 3 (12): 1429–1445. дои : 10.4155/tde.12.127. ПМЦ 3584330 . ПМИД  23323560. 
  71. ^ Джайн РК (июнь 1987 г.). «Транспорт молекул в интерстиции опухоли: обзор». Исследования рака . 47 (12): 3039–3051. ПМИД  3555767.
  72. ^ Ли С, Цзян П, Вэй С, Сюй С, Ван Дж (июль 2020 г.). «Регуляторные Т-клетки в микроокружении опухоли: новые механизмы, потенциальные терапевтические стратегии и перспективы». Молекулярный рак . 19 (1): 116. дои : 10.1186/s12943-020-01234-1 . ПМЦ 7367382 . ПМИД  32680511. 
  73. ^ Саделен М., Ривьер I, Брентженс Р. (январь 2003 г.). «Нацеливание на опухоли с помощью генетически улучшенных Т-лимфоцитов». Обзоры природы. Рак . 3 (1): 35–45. дои : 10.1038/nrc971. ПМИД  12509765.
  74. ^ Канкеу Фонкуа Л.А., Сирпилла О., Сакемура Р., Зиглер Э.Л., Кендериан СС (июнь 2022 г.). «CAR Т-клеточная терапия и микроокружение опухоли: текущие проблемы и возможности». Молекулярная терапия онколитики . 25 : 69–77. дои : 10.1016/j.omto.2022.03.009 . ПМЦ 8980704 . ПМИД  35434273. 
  75. ^ Браун CE, Агилар Б., Старр Р., Ян X, Чанг В.К., Венг Л. и др. (январь 2018 г.). «Оптимизация Т-клеток химерного антигенного рецептора, нацеленных на IL13Rα2, для повышения противоопухолевой эффективности против глиобластомы». Молекулярная терапия . 26 (1): 31–44. дои : 10.1016/j.ymthe.2017.10.002 . ПМК 5763077 . ПМИД  29103912.