stringtranslate.com

Интерферон I типа

Интерфероны типа I (IFN) являются цитокинами , которые играют важную роль в воспалении , иммунорегуляции , распознавании опухолевых клеток и ответах Т-клеток . В геноме человека кластер из тринадцати функциональных генов IFN расположен в цитополосе 9p21.3 на протяжении приблизительно 400 кб, включая кодирующие гены для IFNα ( IFNA1, IFNA2, IFNA4, IFNA5, IFNA6, IFNA7, IFNA8, IFNA10, IFNA13, IFNA14, IFNA16, IFNA17 и IFNA21 ), IFNω ( IFNW1 ), IFNɛ ( IFNE ), IFNк ( IFNK ) и IFNβ ( IFNB1 ), а также 11 псевдогенов IFN. [1]

Интерфероны связываются с рецепторами интерферона . Все IFN типа I связываются со специфическим комплексом рецепторов клеточной поверхности, известным как рецептор IFN-α ( IFNAR ), который состоит из цепей IFNAR1 и IFNAR2 .

IFN типа I обнаружены у всех млекопитающих, а гомологичные (похожие) молекулы были обнаружены у птиц, рептилий, амфибий и видов рыб. [2] [3]

Источники и функции

IFN-α и IFN-β секретируются многими типами клеток, включая лимфоциты ( NK-клетки , B-клетки и T-клетки ), макрофаги, фибробласты, эндотелиальные клетки, остеобласты и другие. Они стимулируют как макрофаги , так и NK-клетки, чтобы вызвать противовирусный ответ, включающий противовирусные пути IRF3/IRF7, [4] и также активны против опухолей . Плазмоцитоидные дендритные клетки были идентифицированы как наиболее мощные производители IFN типа I в ответ на антиген и, таким образом, были названы естественными клетками, продуцирующими IFN. [ необходима цитата ]

IFN-ω высвобождается лейкоцитами в месте вирусной инфекции или опухолей. [ необходима цитата ]

IFN-α действует как пирогенный фактор, изменяя активность термочувствительных нейронов в гипоталамусе , вызывая лихорадку. Он делает это, связываясь с опиоидными рецепторами и вызывая высвобождение простагландина-E 2 (PGE 2 ). [ необходима цитата ]

Похожий механизм используется IFN-α для уменьшения боли; IFN-α взаимодействует с μ-опиоидным рецептором, действуя как анальгетик . [ 5]

У мышей IFN-β подавляет выработку иммунными клетками факторов роста, тем самым замедляя рост опухоли, и подавляет выработку другими клетками факторов роста, продуцирующих сосуды, тем самым блокируя ангиогенез опухоли и препятствуя соединению опухоли с системой кровеносных сосудов. [6]

Известно, что как у мышей, так и у людей негативная регуляция сигналов интерферона I типа важна. Было обнаружено, что несколько эндогенных регуляторов вызывают эту важную регуляторную функцию, например, SOCS1 и белок, взаимодействующий с рецептором арилуглеводорода (AIP). [7]

Типы млекопитающих

Типы млекопитающих обозначаются как IFN-α (альфа), IFN-β (бета), IFN-κ (каппа), IFN-δ (дельта), IFN-ε (эпсилон), IFN-τ (тау), IFN-ω (омега) и IFN-ζ (дзета, также известный как лимитин). [8] [9] Из этих типов IFN-α, IFN-ω и IFN-τ могут работать между видами. [10]

ИФН-α

Белки IFN-α вырабатываются в основном плазмоцитоидными дендритными клетками (pDC). Они в основном участвуют во врожденном иммунитете против вирусной инфекции. Гены, ответственные за их синтез, делятся на 13 подтипов, которые называются IFNA1 , IFNA2 , IFNA4 , IFNA5 , IFNA6 , IFNA7 , IFNA8 , IFNA10 , IFNA13 , IFNA14 , IFNA16 , IFNA17 , IFNA21 . Эти гены находятся вместе в кластере на хромосоме 9.

IFN-α также производится синтетически в качестве лекарства при волосатоклеточном лейкозе. Международное непатентованное наименование (МНН) продукта — интерферон альфа . Рекомбинантный тип — интерферон альфакон-1 . Пегилированные типы — пегилированный интерферон альфа-2a и пегилированный интерферон альфа-2b .

Рекомбинантный кошачий интерферон омега представляет собой форму кошачьего IFN-α (не ω) для ветеринарного применения. [10]

ИФН-β

Белки IFN-β в больших количествах производятся фибробластами . Они обладают противовирусной активностью, которая в основном задействована во врожденном иммунном ответе. Описаны два типа IFN-β: IFN-β1 ( IFNB1 ) и IFN-β3 (IFNB3) [11] (ген, обозначенный как IFN-β2, на самом деле является IL-6 ).

ИФН-ε, -κ, -τ, -δ и -ζ

IFN-ε, -κ, -τ и -ζ, по-видимому, в настоящее время входят в единую изоформу у людей, IFNK . Только жвачные животные кодируют IFN-τ, вариант IFN-ω. До сих пор IFN-ζ обнаружен только у мышей, в то время как структурный гомолог, IFN-δ, обнаружен у разнообразного множества плацентарных млекопитающих, не являющихся приматами и грызунами. Большинство, но не все плацентарные млекопитающие кодируют функциональные гены IFN-ε и IFN-κ. [ необходима цитата ] .

ИФН-ω

IFN-ω, хотя и имеет только одну функциональную форму, описанную на сегодняшний день ( IFNW1 ), имеет несколько псевдогенов : IFNWP2 , IFNWP4 , IFNWP5 , IFNWP9 , IFNWP15 , IFNWP18 и IFNWP19 у людей. Многие плацентарные млекопитающие, не являющиеся приматами, экспрессируют несколько подтипов IFN-ω.

ИФН-ν

Этот подтип IFN типа I был недавно описан как псевдоген в геноме человека, но потенциально функциональный в геноме домашней кошки. Во всех других геномах некошачьих плацентарных млекопитающих IFN-ν является псевдогеном; у некоторых видов псевдоген хорошо сохранился, в то время как у других он сильно изуродован или не поддается обнаружению. Более того, в геноме кошки промотор IFN-ν пагубно мутировал. Вероятно, что семейство генов IFN-ν стало бесполезным до диверсификации млекопитающих. Его присутствие на краю локуса IFN типа I у млекопитающих могло защитить его от уничтожения, что позволило его обнаружить. [ необходима цитата ]

Интерферон I типа при раке

Терапевтика

Начиная с 1980-х годов члены семейства IFN типа I стали стандартным средством иммунотерапевтического лечения в терапии рака. В частности, IFNα был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения рака. На сегодняшний день фармацевтические компании производят несколько типов рекомбинантных и пегилированных IFNα для клинического использования; например, IFNα2a ( Roferon-A , Roche), IFNα2b ( Intron-A , Schering-Plough) и пегилированный IFNα2b (Sylatron, Schering Corporation) для лечения волосатоклеточного лейкоза , меланомы , почечно-клеточного рака , саркомы Капоши , множественной миеломы , фолликулярной и неходжкинской лимфомы и хронического миелоидного лейкоза . Человеческий IFNβ ( Feron , Toray Ltd.) также был одобрен в Японии для лечения глиобластомы , медуллобластомы , астроцитомы и меланомы .[1]

Изменение числа копий кластера генов интерферона при раке

Большой метаанализ индивидуальных данных пациентов с использованием 9937 пациентов, полученных из cBioportal, показывает, что изменение числа копий кластера гена IFN распространено среди 24 типов рака . В частности, удаление этого кластера значительно связано с повышенной смертностью при многих типах рака, особенно при раке матки , почек и мозга . Анализ Cancer Genome Atlas PanCancer также показал, что изменение числа копий кластера гена IFN значительно связано с уменьшением общей выживаемости . Например, общая выживаемость пациентов с глиомой мозга снизилась с 93 месяцев (диплоидия) до 24 месяцев. В заключение следует сказать, что изменение числа копий кластера гена IFN связано с увеличением смертности и уменьшением общей выживаемости при раке. [1]

Использование интерферона I типа в терапии

При раке

Начиная с 1980-х годов члены семейства IFN типа I стали стандартным средством иммунотерапевтического лечения в терапии рака. В частности, IFNα был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения рака. На сегодняшний день фармацевтические компании производят несколько типов рекомбинантных и пегилированных IFNα для клинического использования; например, IFNα2a ( Roferon-A , Roche), IFNα2b ( Intron-A , Schering-Plough) и пегилированный IFNα2b (Sylatron, Schering Corporation) для лечения волосатоклеточного лейкоза , меланомы , почечно-клеточного рака , саркомы Капоши , множественной миеломы , фолликулярной и неходжкинской лимфомы и хронического миелоидного лейкоза . Человеческий IFNβ ( Feron , Toray Ltd.) также был одобрен в Японии для лечения глиобластомы , медуллобластомы , астроцитомы и меланомы . [1]

Комбинированная терапия сИнгибиторы PD-1/PD-L1

Объединяя ингибиторы PD-1/PD-L1 с интерферонами типа I, исследователи стремятся преодолеть множественные механизмы резистентности и усилить общий противоопухолевый иммунный ответ. Подход поддерживается доклиническими и клиническими исследованиями, которые показывают многообещающие синергические эффекты, особенно при меланоме и почечной карциноме . Эти исследования показывают повышенную инфильтрацию и активацию Т-клеток в микросреде опухоли , развитие Т-клеток памяти и продление выживаемости пациентов. [12]

При вирусной инфекции

Благодаря своим сильным противовирусным свойствам рекомбинантные IFN типа 1 могут использоваться для лечения персистирующей вирусной инфекции. Пегилированный IFN-α является современным стандартом лечения, когда речь идет о хронической инфекции гепатита B и C. [13]

При рассеянном склерозе

В настоящее время существует четыре одобренных FDA варианта IFN-β1, используемых для лечения рецидивирующего рассеянного склероза . [14] IFN-β1 не является подходящим лечением для пациентов с прогрессирующими, нерецидивирующими формами рассеянного склероза. [15] Хотя механизм действия до конца не изучен, было обнаружено, что использование IFN-β1 уменьшает поражения мозга, увеличивает экспрессию противовоспалительных цитокинов и уменьшает инфильтрацию Т-клеток в мозг. [16] [17]

Побочные эффекты терапии интерфероном I типа

Одним из основных ограничивающих факторов эффективности терапии интерфероном I типа является высокий уровень побочных эффектов. У 15–40 % людей, проходящих лечение интерфероном I типа, развиваются серьезные депрессивные расстройства. [18] Реже лечение интерфероном также ассоциируется с тревогой, летаргией, психозом и паркинсонизмом. [19] Расстройства настроения, связанные с терапией интерфероном, могут быть устранены путем прекращения лечения, а депрессия, связанная с терапией интерфероном, эффективно лечится с помощью класса антидепрессантов — селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. [20]

Интерферонопатии

Интерферонопатии — это класс наследственных аутовоспалительных и аутоиммунных заболеваний, характеризующихся повышенной регуляцией интерферона 1 типа и генами, стимулируемыми нижележащим интерфероном. Симптомы этих заболеваний попадают в широкий клинический спектр и часто напоминают симптомы вирусных инфекций, приобретенных во время внутриутробного развития ребенка, хотя и не имеют инфекционного происхождения. [21] Этиология в значительной степени до сих пор неизвестна, но наиболее распространенные генетические мутации связаны с регуляцией нуклеиновых кислот, что заставляет большинство исследователей предполагать, что они возникают из-за неспособности противовирусных систем различать ДНК и РНК хозяина и вируса. [22]

Типы, не относящиеся к млекопитающим

Птичьи интерфероны I типа были охарактеризованы и предварительно распределены по подтипам (ИФН I, ИФН II и ИФН III), но их классификация по подтипам должна дождаться более подробной характеристики геномов птиц. [ необходима цитата ]

Функциональные IFN типа I ящериц можно найти в базах данных геномов ящериц. [ необходима ссылка ]

IFN черепахового типа I были очищены (нужны ссылки с 1970-х годов). Они напоминают гомологи млекопитающих.

Существование амфибийных IFN типа I было выведено путем открытия генов, кодирующих их рецепторные цепи. Они еще не были очищены, а их гены не клонированы.

Рыбий (костистый) IFN типа I был впервые клонирован у данио-рерио. [23] [24] а затем у многих других видов костистых рыб, включая лосося и мандариновую рыбу. [25] [26] За немногими исключениями и в резком контрасте с птичьими и особенно млекопитающими IFN, они присутствуют в виде отдельных генов (однако в полиплоидных геномах рыб наблюдается несколько генов, возможно, возникающих в результате дупликации всего генома). В отличие от генов IFN амниот, гены IFN типа I у рыб содержат интроны, в тех же положениях, что и их ортологи, определенные интерлейкины. Несмотря на это важное различие, на основании их трехмерной структуры эти IFN у рыб были отнесены к IFN типа I. [27] В то время как у видов млекопитающих все IFN типа I связываются с одним рецепторным комплексом, различные группы IFN типа I у рыб связываются с различными рецепторными комплексами. [28] До настоящего времени у костистых рыб было идентифицировано несколько IFN типа I (IFNa, b, c, d, e, f и h), при этом у зеленой рыбы-собаки был обнаружен только один подтип, а у лосося — целых шесть подтипов, а также недавно обнаружен новый подтип IFNh у мандаринки. [25] [26]

Ссылки

  1. ^ abc Razaghi A, Brusselaers N, Björnstedt M, Durand-Dubief M (сентябрь 2021 г.). «Изменение числа копий кластера генов интерферона при раке: перспективы метаанализа индивидуальных данных пациентов для персонализированной иммунотерапии». Neoplasia . 23 (10): 1059–1068. doi : 10.1016/j.neo.2021.08.004 . PMC  8458777 . PMID  34555656.
  2. ^ Шульц У., Касперс Б., Стахели П. (май 2004 г.). «Система интерферона у позвоночных, не относящихся к млекопитающим». Developmental and Comparative Immunology . 28 (5): 499–508. doi :10.1016/j.dci.2003.09.009. PMID  15062646.
  3. ^ Самараджива СА, Уилсон В, Герцог ПДж (2006). "Интерфероны типа I: генетика и структура". В Meager A (ред.). Интерфероны: характеристика и применение . Weinheim: Wiley-VCH. стр. 3–34. ISBN 978-3-527-31180-4.
  4. ^ Zhou Q, Lavorgna A, Bowman M, Hiscott J, Harhaj EW (июнь 2015 г.). «Взаимодействующий белок рецептора арилуглеводорода нацеливает IRF7 на подавление противовирусной сигнализации и индукцию интерферона типа I». Журнал биологической химии . 290 (23): 14729–14739. doi : 10.1074/jbc.M114.633065 . PMC 4505538. PMID  25911105 . 
  5. ^ Wang YX, Xu WG, Sun XJ, Chen YZ, Liu XY, Tang H, Jiang CL (ноябрь 2004 г.). «Лихорадка рекомбинантного человеческого интерферона-альфа опосредована взаимодействием опиоидного домена с опиоидным рецептором, индуцирующим простагландин E2». Журнал нейроиммунологии . 156 (1–2): 107–112. doi :10.1016/j.jneuroim.2004.07.013. PMID  15465601. S2CID  9067557.
  6. ^ Jablonska J, Leschner S, Westphal K, Lienenklaus S, Weiss S (апрель 2010 г.). «Нейтрофилы, реагирующие на эндогенный IFN-beta, регулируют ангиогенез и рост опухоли в модели опухоли у мышей». Журнал клинических исследований . 120 (4): 1151–1164. doi : 10.1172/JCI37223. PMC 2846036. PMID  20237412. 
    • «Защита иммунной системы от рака». Центр исследований инфекций имени Гельмгольца . 2010-04-06.
  7. ^ Charoenthongtrakul S, Zhou Q, Shembade N, Harhaj NS, Harhaj EW (июль 2011 г.). «Вирус лейкемии Т-клеток человека типа 1 Tax ингибирует врожденную противовирусную сигнализацию посредством NF-kappaB-зависимой индукции SOCS1». Journal of Virology . 85 (14): 6955–6962. doi :10.1128/JVI.00007-11. PMC 3126571 . PMID  21593151. 
  8. ^ Oritani K, Tomiyama Y (ноябрь 2004 г.). «Интерферон-дзета/лимит: новый интерферон I типа, который проявляет узкий спектр биологической активности». International Journal of Hematology . 80 (4): 325–331. doi :10.1532/ijh97.04087. PMID  15615256. S2CID  41691122.
  9. ^ Hardy MP, Owczarek CM, Jermiin LS, Ejdebäck M, Hertzog PJ (август 2004 г.). «Характеристика локуса интерферона I типа и идентификация новых генов». Genomics . 84 (2): 331–345. doi :10.1016/j.ygeno.2004.03.003. PMID  15233997.
  10. ^ ab Yang LM, Xue QH, Sun L, Zhu YP, Liu WJ (февраль 2007 г.). «Клонирование и характеристика нового кошачьего IFN-omega». Journal of Interferon & Cytokine Research . 27 (2): 119–127. doi :10.1089/jir.2006.0094. PMID  17316139.
  11. ^ Тодд С., Нейлор С.Л. (июль 1992 г.). «Новые назначения хромосомного картирования для псевдогена 1 аргининосукцинатсинтетазы, гена интерферона-бета 3 и гена ингибитора связывания диазепама». Somatic Cell and Molecular Genetics . 18 (4): 381–385. doi :10.1007/BF01235761. PMID  1440058. S2CID  46694856.
  12. ^ Разаги, Али; Дюран-Дюбиф, Микаэль; Брюсселерс, Неле; Бьёрнштедт, Микаэль (2023). «Сочетание блокады PD-1/PD-L1 с интерфероном типа I в терапии рака». Frontiers in Immunology . 14. doi : 10.3389/fimmu.2023.1249330 . ISSN  1664-3224 . PMC 10484344. PMID  37691915 . 
  13. ^ Фостер GR. Прошлое, настоящее и будущее лечения гепатита С. Semin Liver Dis 2004;24:97–104. [PubMed:15346252]
  14. ^ Филипи М., Джек С. Интерфероны в лечении рассеянного склероза: клиническая эффективность, безопасность и переносимость. Int J MS Care . 2020;22(4):165-172. doi:10.7224/1537-2073.2018-063
  15. ↑ Американская академия неврологии (февраль 2013 г.), «Пять вопросов, которые должны задавать себе врачи и пациенты», Choose Wisely : инициатива Фонда ABIM , Американская академия неврологии , получено 1 августа 2013 г., который цитирует
    • La Mantia L, Vacchi L, Di Pietrantonj C, Ebers G, Rovaris M, Fredrikson S, Filippini G (январь 2012 г.). La Mantia L (ред.). "Интерферон бета при вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе". База данных систематических обзоров Cochrane . 1 : CD005181. doi :10.1002/14651858.CD005181.pub3. PMID  22258960.
    • Rojas JI, Romano M, Ciapponi A, Patrucco L, Cristiano E (январь 2010 г.). Rojas JI (ред.). «Интерферон бета при первичном прогрессирующем рассеянном склерозе». База данных систематических обзоров Cochrane (1): CD006643. doi :10.1002/14651858.CD006643.pub3. PMID  20091602.
  16. ^ Кисейер BC. Механизм действия интерферона-бета при рецидивирующем рассеянном склерозе. Препараты для лечения ЦНС. 2011;25:491-502
  17. ^ Каспер Л. Х., Редер А. Т. Иммуномодулирующая активность интерферона-бета. Ann Clin Transl Neurol. 2014;1:622-631.
  18. ^ Lotrich FE. Большая депрессия во время лечения интерфероном-альфа: уязвимость и профилактика. Dialogues Clin Neurosci . 2009;11(4):417-425. doi:10.31887/DCNS.2009.11.4/felotrich
  19. ^ Raison CL, Demetrashvili M, Capuron L, Miller AH. Нейропсихиатрические побочные эффекты интерферона-альфа: распознавание и управление. CNS Drugs . 2005;19(2):105-123. doi:10.2165/00023210-200519020-00002
  20. ^ Pinto EF, Andrade C. Интерферон-связанная депрессия: учебник по механизмам, лечению и профилактике распространенной клинической проблемы. Curr Neuropharmacol . 2016;14(7):743-748. doi:10.2174/1570159x14666160106155129
  21. ^ d'Angelo DM, Di Filippo P, Breda L и Chiarelli F (2021) Интерферонопатии I типа у детей: обзор. Front. Pediatr. 9:631329. doi: 10.3389/fped.2021.631329
  22. ^ Кроу, Яник Дж.; Стетсон, Дэниел Б. (2022). «Интерферонопатии I типа: 10 лет спустя». Nature Reviews Immunology . 22 (8): 471–483. doi :10.1038/s41577-021-00633-9. PMC 8527296. PMID 34671122  . 
  23. ^ Altmann SM, Mellon MT, Distel DL, Kim CH (февраль 2003 г.). «Молекулярный и функциональный анализ гена интерферона из зебровой рыбы Danio rerio». Журнал вирусологии . 77 (3): 1992–2002. doi :10.1128/jvi.77.3.1992-2002.2003. PMC 140984. PMID  12525633 . 
  24. ^ Lutfalla G, Roest Crollius H, Stange-Thomann N, Jaillon O, Mogensen K, Monneron D (июль 2003 г.). «Сравнительный геномный анализ выявляет независимое расширение семейства генов, специфичных для определенной линии, у позвоночных: рецепторы цитокинов класса II и их лиганды у млекопитающих и рыб». BMC Genomics . 4 (1): 29. doi : 10.1186/1471-2164-4-29 . PMC 179897 . PMID  12869211. 
  25. ^ ab Laghari ZA, Chen SN, Li L, Huang B, Gan Z, Zhou Y, et al. (Июль 2018 г.). «Функциональные, сигнальные и транскрипционные различия трех отдельных IFN типа I у окунеобразной рыбы, мандариновой рыбы Siniperca chuatsi». Developmental and Comparative Immunology . 84 (1): 94–108. doi :10.1016/j.dci.2018.02.008. PMID  29432791. S2CID  3455413. Архивировано из оригинала 2020-06-17 . Получено 2019-12-12 .
  26. ^ ab Boudinot P, Langevin C, Secombes CJ, Levraud JP (ноябрь 2016 г.). "Особые характеристики интерферонов типа I у рыб". Вирусы . 8 (11): 298. doi : 10.3390 / v8110298 . PMC 5127012. PMID  27827855. 
  27. ^ Hamming OJ, Lutfalla G, Levraud JP, Hartmann R (август 2011 г.). «Кристаллическая структура интерферонов I и II зебровой рыбы выявляет сохранение структуры интерферона I типа у позвоночных». Journal of Virology . 85 (16): 8181–8187. doi :10.1128/JVI.00521-11. PMC 3147990 . PMID  21653665. 
  28. ^ Аггад Д., Мазель М., Будино П., Могенсен К. Э., Хэмминг О. Дж., Хартманн Р. и др. (сентябрь 2009 г.). «Две группы интерферонов, вызванных вирусом зебровой рыбы, передают сигналы через различные рецепторы со специфическими и общими цепями». Журнал иммунологии . 183 (6): 3924–3931. doi : 10.4049/jimmunol.0901495 . PMID  19717522.

Внешние ссылки