Вигабатрин , продаваемый под торговыми марками Sabril и Vigpoder , представляет собой лекарство, используемое для лечения эпилепсии . В 2019 году он стал доступен как непатентованный препарат . [2]
Он действует путем ингибирования распада γ-аминомасляной кислоты ( ГАМК). Он также известен как γ-винил-ГАМК и является структурным аналогом ГАМК, но не связывается с рецепторами ГАМК . [3]
Вигабатрин обычно применяют только в случаях резистентной к лечению эпилепсии из-за риска необратимой потери зрения. [4]
В Канаде вигабатрин одобрен для использования в качестве дополнительного лечения (с другими препаратами) при резистентной к лечению эпилепсии , сложных парциальных припадках , вторично-генерализованных припадках , а также в качестве монотерапии при инфантильных спазмах при синдроме Веста . [3]
По состоянию на 2003 год вигабатрин одобрен в Мексике для лечения эпилепсии, которая не поддается удовлетворительному контролю с помощью традиционной терапии (дополнительная или монотерапия), или у недавно диагностированных пациентов, которые не пробовали другие препараты (монотерапия). [5]
Вигабатрин также показан для монотерапии при вторично генерализованных тонико-клонических судорогах , парциальных судорогах и инфантильных спазмах, вызванных синдромом Веста. [5]
21 августа 2009 г. Лундбек объявил, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выдало два разрешения на применение новых лекарств для вигабатрина. Препарат показан в качестве монотерапии для детей в возрасте от одного месяца до двух лет с инфантильными спазмами , для которых потенциальная польза превышает потенциальный риск необратимой потери зрения, а также в качестве дополнительной терапии для взрослых пациентов с рефрактерными сложными парциальными припадками. (CPS), которые неадекватно ответили на несколько альтернативных методов лечения и для которых потенциальная польза перевешивает риск потери зрения. [6]
В 1994 году Фойхт и Брантнер-Инталер сообщили, что вигабатрин уменьшал судороги на 50–100% у 85% детей с синдромом Леннокса-Гасто , у которых были плохие результаты при лечении вальпроатом натрия . [7]
Вигабатрин уменьшал симптомы панического расстройства , вызванные тетрапептидом холецистокинина , в дополнение к повышенным уровням кортизола и АКТГ у здоровых добровольцев. [8]
Вигабатрин также используется для лечения судорог при дефиците янтарной полуальдегиддегидрогеназы (SSADHD), который представляет собой врожденный дефект метаболизма ГАМК, который вызывает умственную отсталость , гипотонию , судороги , нарушения речи и атаксию за счет накопления γ-гидроксимасляной кислоты ( ГОМК ). Вигабатрин помогает снизить уровень ГОМК за счет ингибирования ГАМК-трансаминазы. Однако это происходит только в мозгу; он не влияет на периферическую ГАМК-трансаминазу, поэтому ГОМК продолжает накапливаться и в конечном итоге достигает мозга. [9]
Сонливость (12,5 %), головная боль (3,8 %), головокружение (3,8 %), нервозность (2,7 %), депрессия (2,5 %), нарушения памяти (2,3 %), диплопия (2,2 %), агрессивность (2,0 %), атаксия. (1,9%), головокружение (1,9%), гиперактивность (1,8%), потеря зрения (1,6%) (см. ниже), спутанность сознания (1,4%), бессонница (1,3%), нарушение концентрации внимания (1,2%), проблемы личности ( 1,1%). [3] Из 299 детей 33 (11%) стали гиперактивными. [3]
У некоторых пациентов во время терапии вигабатрином развивается психоз [10] , который чаще встречается у взрослых, чем у детей. [11] Это может произойти даже у пациентов, ранее не страдавших психозом. [12] Другие редкие побочные эффекты со стороны ЦНС включают тревогу, эмоциональную лабильность , раздражительность, тремор, ненормальную походку и расстройства речи . [3]
Боль в животе (1,6%), запор (1,4%), рвота (1,4%) и тошнота (1,4%). Диспепсия и повышенный аппетит наблюдались менее чем у 1% участников клинических исследований. [3]
Утомляемость (9,2%), увеличение веса (5,0%), астения (1,1%). [3]
Тератологическое исследование , проведенное на кроликах, показало, что доза 150 мг/кг/день вызывала расщелину неба у 2% детенышей, а доза 200 мг/кг/день - у 9%. [3] Согласно исследованию, опубликованному в марте 2001 года , это может быть связано со снижением уровня метионина . [13] В 2005 году было опубликовано исследование, проведенное в Университете Катании , в котором говорилось, что крысы, чьи матери потребляли 250–1000 мг /кг/день показали худшие результаты в водном лабиринте и в открытом поле, крысы в группе, получавшей 750 мг, имели недостаточный вес при рождении и не догоняли контрольную группу, а крысы в группе, получавшей 1000 мг, не пережили беременность. [14]
На сегодняшний день нет контролируемых тератологических данных у людей.
В 2003 году Фризен и Мальмгрен показали, что вигабатрин вызывает необратимую диффузную атрофию слоя нервных волокон сетчатки в ретроспективном исследовании 25 пациентов. [15] Это оказывает наибольшее влияние на внешнюю область (в отличие от макулярной или центральной области) сетчатки. [16] О дефектах поля зрения сообщалось еще в 1997 году Томом Эке и другими в Великобритании. Некоторые авторы, в том числе Comaish et al. считают, что потеря поля зрения и электрофизиологические изменения могут наблюдаться у 50% пользователей Вигабатрина.
Токсичность вигабатрина для сетчатки можно объяснить истощением запасов таурина . [17]
Из соображений безопасности FDA требует от программы Вигабатрин REMS принятия обоснованных решений перед ее началом и обеспечения надлежащего использования этого препарата. [18]
Исследование, опубликованное в 2002 году, показало, что вигабатрин вызывает статистически значимое увеличение плазменного клиренса карбамазепина . [19]
В 1984 году доктора Риммер и Риченс из Уэльского университета сообщили, что введение вигабатрина с фенитоином снижает концентрацию фенитоина в сыворотке крови у пациентов с резистентной к лечению эпилепсией. [20] Пять лет спустя те же два учёных сообщили о падении концентрации фенитоина на 23% в течение пяти недель в статье, описывающей их неудачную попытку выяснить механизм этого взаимодействия. [21]
Вигабатрин является необратимым ингибитором аминотрансферазы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК-АТ), фермента , ответственного за катаболизм ГАМК . Ингибирование ГАМК-АТ приводит к повышению уровня ГАМК в мозге. [3] [22] Вигабатрин представляет собой рацемическое соединение, и его [S] -энантиомер фармакологически активен. [23] , [24]
Для большинства лекарств период полувыведения является полезным предиктором режима дозирования и времени, необходимого для достижения равновесной концентрации . Однако в случае вигабатрина было обнаружено, что период полувыведения биологической активности намного превышает период полувыведения. [26]
Для вигабатрина не существует диапазона целевых концентраций, поскольку исследователи не обнаружили разницы между уровнями концентрации в сыворотке пациентов, ответивших на лечение, и тех, кто не ответил на него. [27] Вместо этого считается, что продолжительность действия в большей степени зависит от скорости ресинтеза ГАМК-Т; уровни ГАМК-Т обычно не возвращаются к нормальному состоянию в течение шести дней после прекращения приема лекарства. [24]
Вигабатрин был разработан в 1980-х годах с конкретной целью повысить концентрацию ГАМК в мозге, чтобы остановить эпилептический припадок. Для этого был разработан препарат, необратимо ингибирующий ГАМК-трансаминазу, которая разрушает субстрат ГАМК. Хотя препарат был одобрен для лечения в Великобритании в 1989 году, разрешение на использование вигабатрина Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США дважды откладывалось в США до 2009 года. эффекты не были очевидны в испытаниях на людях, поэтому разработка препарата была продолжена. В 1997 году испытания были временно приостановлены, поскольку они были связаны с дефектами периферического поля зрения у людей. [28]
Вигабатрин продается в США как Вигподер и Сабрил.
Вигабатрин продается под торговой маркой Сабрил в Канаде, [29] Мексике, [5] и Великобритании. [30] Торговая марка в Дании — Sabrilex.
Сабрил был одобрен в США 21 августа 2009 г. и продается в США компанией Lundbeck Inc., которая приобрела Ovation Pharmaceuticals, американского спонсора, в марте 2009 г.
Вигподер был одобрен в США 24 июня 2022 г. и продается в США компанией Pyros Pharmaceuticals, Inc.
16 января 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило первую генерическую версию Сабрила (вигабатрина) в США. [31]
Хотя вигабатрин использовался для лечения судорог у младенцев, по состоянию на 2023 год его эффективность в этой возрастной группе оценивалась только в одном исследовании. Из-за отсутствия группы сравнения доказательства неубедительны. [32]