stringtranslate.com

Стрихнин

Стрихнин ( / ˈ s t r ɪ k n iː n , - n ɪ n / , STRIK -neen, -⁠nin , в США в основном /- n aɪ n / -⁠nyne ) [6] [7] является высокотоксичным , бесцветным , горьким , кристаллическим алкалоидом , используемым в качестве пестицида , особенно для уничтожения мелких позвоночных , таких как птицы и грызуны . Стрихнин при вдыхании , проглатывании или всасывании через глаза или рот вызывает отравление , которое приводит к мышечным судорогам и в конечном итоге к смерти от асфиксии . [8] Хотя он больше не используется в медицине , он исторически использовался в малых дозах для усиления мышечных сокращений , например , как сердечный [9] и кишечный стимулятор [10] и препарат для повышения производительности. Наиболее распространенным источником являются семена дерева Strychnos nux-vomica .

Биосинтез

Биосинтез стрихнина
Биосинтез стрихнина

Стрихнин — это терпеновый индольный алкалоид, принадлежащий к семейству алкалоидов Strychnos рода Corynanthe , и он является производным триптамина и секологанина . [11] [12] Биосинтез стрихнина был решен в 2022 году. [13] Фермент, стриктозидинсинтаза , катализирует конденсацию триптамина и секологанина, за которой следует реакция Пикте-Шпенглера с образованием стриктозидина . [14] Многие этапы были выведены путем выделения промежуточных продуктов из Strychnos nux-vomica . [15] Следующий этап — гидролиз ацеталя , который раскрывает кольцо путем отщепления глюкозы (O-Glu) и дает реактивный альдегид. Образующийся альдегид затем подвергается воздействию вторичного амина, в результате чего образуется гейсошизин, распространенный промежуточный продукт многих родственных соединений семейства стрихносовых . [11]

Обратная реакция Пикте-Шпенглера расщепляет связь C2–C3, а затем образует связь C3–C7 посредством миграции 1,2-алкила, окисления ферментом цитохрома P450 до спирооксиндола , нуклеофильной атаки енола при C16 и отщепления кислорода, образуя связь C2–C16, что обеспечивает дегидропреакуаммицин. [16] Гидролиз метилового эфира и декарбоксилирование приводит к образованию норфлуорокурарина. Стереоспецифическое восстановление эндоциклической двойной связи НАДФН и гидроксилирование дает альдегид Виланда-Гумлиха , который был впервые выделен Хаймбергером и Скоттом в 1973 году, хотя ранее синтезирован Виландом и Гумлихом в 1932 году. [15] [17] Чтобы удлинить придаток на два углерода, ацетил-КоА добавляется к альдегиду в альдольной реакции , чтобы получить престрихнин. Затем стрихнин образуется путем легкого присоединения амина с карбоновой кислотой или ее активированным тиоэфиром КоА , с последующим замыканием кольца посредством вытеснения активированного спирта.

Химический синтез

Как отметили ранние исследователи, молекулярная структура стрихнина с ее специфическим набором колец , стереоцентров и азотных функциональных групп является сложной синтетической мишенью и по этой причине, а также по причине интереса к взаимосвязям структура-активность, лежащим в основе ее фармакологической активности, вызвала интерес. [18] Один из первых химиков-синтетиков, работавших со стрихнином, Роберт Бернс Вудворд , процитировал химика, определившего его структуру путем химического разложения и связанных с ним физических исследований, который сказал, что «по своим молекулярным размерам это самое сложное из известных органических веществ» (приписывается сэру Роберту Робинсону ). [19] [20]

Первый полный синтез стрихнина был описан исследовательской группой Р. Б. Вудворда в 1954 году и считается классикой в ​​этой области. [21] [11] Отчет Вудворда, опубликованный в 1954 году, был очень кратким (3 страницы), [22] но за ним последовал 42-страничный отчет в 1963 году. [23] С тех пор молекула постоянно привлекала широкое внимание в последующие годы из-за проблем, связанных с синтетической органической стратегией и тактикой, которые представляла ее сложность; ее синтез был направлен, и ее стереоконтролируемое получение независимо друг от друга было достигнуто более чем дюжиной исследовательских групп с момента первого успеха.

Механизм действия

Стрихнин — нейротоксин , который действует как антагонист рецепторов глицина и ацетилхолина . Он в первую очередь влияет на двигательные нервные волокна в спинном мозге, которые контролируют сокращение мышц. Импульс запускается на одном конце нервной клетки путем связывания нейротрансмиттеров с рецепторами. В присутствии ингибирующего нейротрансмиттера, такого как глицин , большее количество возбуждающих нейротрансмиттеров должно связаться с рецепторами, прежде чем будет сгенерирован потенциал действия . Глицин действует в первую очередь как агонист рецептора глицина, который является лиганд-зависимым хлоридным каналом в нейронах, расположенных в спинном мозге и в головном мозге. Этот хлоридный канал пропускает отрицательно заряженные хлоридные ионы в нейрон, вызывая гиперполяризацию , которая отодвигает мембранный потенциал дальше от порогового значения. Стрихнин является антагонистом глицина; он нековалентно связывается с тем же рецептором, предотвращая ингибирующее действие глицина на постсинаптический нейрон. Поэтому потенциалы действия запускаются при более низких уровнях возбуждающих нейротрансмиттеров. Когда тормозные сигналы предотвращены, двигательные нейроны активируются легче, и у жертвы возникают спастические сокращения мышц, что приводит к смерти от асфиксии. [8] [24] Стрихнин связывается с ацетилхолинсвязывающим белком Aplysia californica (гомологом никотиновых рецепторов ) с высоким сродством, но низкой специфичностью, и делает это в нескольких конформациях. [25]

Токсичность

В высоких дозах стрихнин очень токсичен для человека (минимальная летальная пероральная доза для взрослых составляет 30–120 мг) и многих других животных (пероральная LD 50 = 16 мг/кг для крыс, 2 мг/кг для мышей), [26] и отравление при вдыхании, проглатывании или всасывании через глаза или рот может быть смертельным. Семена S. nux-vomica обычно эффективны как яд, только если их измельчить или разжевать перед проглатыванием, потому что перикарпий довольно твердый и неперевариваемый; поэтому симптомы отравления могут не проявиться, если семена проглотить целиком. [27] [28]

Токсичность для животных

Волки, отравленные стрихнином в национальном парке Абруццо , Италия, 1924 год.

Отравление стрихнином у животных обычно происходит при проглатывании приманок, предназначенных для борьбы с сусликами, крысами, белками, кротами, бурундуками и койотами. Стрихнин также используется в качестве родентицида , но он не является специфическим для таких нежелательных вредителей и может убивать других мелких животных. [29] [30] В Соединенных Штатах большинство приманок, содержащих стрихнин, были заменены приманками с фосфидом цинка с 1990 года. В Европейском союзе родентициды со стрихнином запрещены с 2006 года. Некоторые животные невосприимчивы к стрихнину; обычно они выработали устойчивость к ядовитым алкалоидам стрихноса в фруктах, которые они едят, например, у фруктовых летучих мышей . У жука-аптекаря есть симбиотические кишечные дрожжи, которые позволяют ему переваривать чистый стрихнин.

Токсичность стрихнина у крыс зависит от пола. Он более токсичен для самок, чем для самцов при введении подкожной инъекцией или внутрибрюшинной инъекцией . Различия обусловлены более высокой скоростью метаболизма микросомами печени самцов крыс. Собаки и кошки более восприимчивы среди домашних животных, свиньи, как полагают, столь же восприимчивы, как и собаки, а лошади способны переносить относительно большие количества стрихнина. У птиц, пострадавших от отравления стрихнином, наблюдаются опущение крыльев, слюнотечение , тремор , мышечное напряжение и судороги . Смерть наступает в результате остановки дыхания . Клинические признаки отравления стрихнином связаны с его воздействием на центральную нервную систему . Первые клинические признаки отравления включают нервозность, беспокойство, подергивание мышц и скованность шеи. По мере прогрессирования отравления мышечные подергивания становятся более выраженными, и внезапно появляются судороги во всех скелетных мышцах. Конечности вытянуты, а шея изогнута в опистотонусе . Зрачки широко расширены. По мере приближения смерти судороги следуют друг за другом с возрастающей скоростью, тяжестью и продолжительностью. Смерть наступает от асфиксии из-за длительного паралича дыхательных мышц. После приема стрихнина симптомы отравления обычно проявляются в течение 15–60 минут.

Токсичность для человека

Картина Чарльза Белла 1809 года , изображающая опистотонус, вызванный столбняком.

После инъекции, вдыхания или приема внутрь первыми симптомами являются генерализованные мышечные спазмы . Они появляются очень быстро после вдыхания или инъекции — в течение всего пяти минут — и проявляются несколько дольше после приема внутрь, обычно примерно через 15 минут. При очень высокой дозе дыхательная недостаточность и смерть мозга могут наступить через 15–30 минут. Если принимается более низкая доза, начинают развиваться другие симптомы, включая судороги , спазмы, скованность , [42] повышенную бдительность и возбуждение . [43] Судороги, вызванные отравлением стрихнином, могут начаться уже через 15 минут после воздействия и длиться 12–24 часа. Они часто вызываются зрелищами, звуками или прикосновениями и могут вызывать другие неблагоприятные симптомы, включая гипертермию , рабдомиолиз , миоглобинурийную почечную недостаточность , метаболический ацидоз и респираторный ацидоз . Во время приступов могут наблюдаться мидриаз (аномальное расширение зрачков), экзофтальм (выпячивание глаз) и нистагм (непроизвольные движения глаз). [30]

По мере прогрессирования отравления стрихнином могут возникнуть тахикардия (учащенное сердцебиение), гипертония (высокое кровяное давление), тахипноэ (учащенное дыхание), цианоз ( синюшность), потоотделение (потливость), водно-электролитный дисбаланс , лейкоцитоз (высокое количество белых кровяных телец ), тризм (тризм), сардоническая улыбка (спазм лицевых мышц) и опистотонус (резкий спазм мышц спины, вызывающий выгибание спины и шеи). В редких случаях у пострадавшего может возникнуть тошнота или рвота . [30]

Непосредственной причиной смерти при отравлении стрихнином может быть остановка сердца , дыхательная недостаточность , полиорганная недостаточность или повреждение мозга . [30]

Что касается воздействия стрихнина на рабочем месте, Управление по охране труда и здоровья и Национальный институт охраны труда установили предельные значения воздействия в размере 0,15 мг/м3 в течение 8-часового рабочего дня. [2]

Поскольку стрихнин вызывает некоторые из самых драматичных и болезненных симптомов среди всех известных токсических реакций, отравление стрихнином часто изображается в литературе и кино, в том числе у авторов Агаты Кристи и Артура Конан Дойла . [51]

Уход

Противоядия от отравления стрихнином не существует . [52] Отравление стрихнином требует агрессивного лечения с ранним контролем мышечных спазмов, интубацией при потере контроля над дыхательными путями, удалением токсинов ( дезактивацией ), внутривенной гидратацией и потенциально активными усилиями по охлаждению в контексте гипертермии, а также гемодиализом при почечной недостаточности (не было показано, что стрихнин удаляется гемодиализом). [53] Лечение включает пероральный прием активированного угля , который адсорбирует стрихнин в пищеварительном тракте; неабсорбированный стрихнин удаляется из желудка путем промывания желудка вместе с растворами дубильной кислоты или перманганата калия для окисления стрихнина. [54]

Активированный уголь

Активированный уголь — это вещество, которое может связываться с определенными токсинами в пищеварительном тракте и предотвращать их всасывание в кровоток. [55] Эффективность этого лечения, а также то, как долго оно действует после приема внутрь, являются предметом споров. [56] [57] [58] Согласно одному источнику, активированный уголь эффективен только в течение одного часа после приема яда, хотя источник не рассматривает стрихнин конкретно. [59] Другие источники, специфичные для стрихнина, утверждают, что активированный уголь можно использовать через один час после приема внутрь, в зависимости от дозы и типа продукта, содержащего стрихнин. [60] [57] Поэтому другие варианты лечения, как правило, предпочтительнее активированного угля. [57] [61]

Использование активированного угля считается опасным для пациентов с ослабленными дыхательными путями или измененными психическими состояниями. [62]

Другие методы лечения

Большинство других вариантов лечения сосредоточены на контроле судорог, возникающих при отравлении стрихнином. Эти методы лечения включают содержание пациента в тихой и затемненной комнате, [63] противосудорожные препараты , такие как фенобарбитал или диазепам , [53] миорелаксанты, такие как дантролен , [64] барбитураты и пропофол , [65] и хлороформ или большие дозы хлорала , бромида , уретана или амилнитрита . [66] [67] [68] [69] Если отравленный человек способен выжить в течение 6-12 часов после первоначальной дозы, у него хороший прогноз. [53]

Обязательным условием отравления стрихнином является «бодрствующий» припадок, при котором происходит тонико-клоническая активность, но пациент остается бдительным и ориентированным во время и после этого. [70] Соответственно, Джордж Харли (1829–1896) в 1850 году показал, что кураре (вурали) эффективен для лечения столбняка и отравления стрихнином.

Фармакокинетика

Поглощение

Стрихнин может быть введен в организм перорально, путем вдыхания или инъекции. Это сильное горькое вещество, и у людей, как было показано, активирует рецепторы горького вкуса TAS2R10 и TAS2R46 . [71] [72] [73] Стрихнин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. [74]

Распределение

Стрихнин транспортируется плазмой и эритроцитами . Благодаря небольшому связыванию с белками стрихнин быстро покидает кровоток и распределяется по тканям организма. Примерно 50% принятой дозы может попасть в ткани в течение 5 минут. Также в течение нескольких минут после приема внутрь стрихнин можно обнаружить в моче. Небольшая разница была отмечена между пероральным и внутримышечным введением стрихнина в дозе 4 мг. [75] У людей, погибших от стрихнина, самые высокие концентрации обнаруживаются в крови, печени, почках и стенке желудка. Обычная смертельная доза составляет 60–100 мг стрихнина и наступает смерть через 1–2 часа, хотя смертельные дозы различаются в зависимости от человека.

Метаболизм

Стрихнин быстро метаболизируется микросомальной ферментной системой печени, требующей НАДФН и O 2 . Стрихнин конкурирует с ингибирующим нейротрансмиттером глицином, что приводит к возбужденному состоянию. Однако токсикокинетика после передозировки описана недостаточно. В большинстве тяжелых случаев отравления стрихнином пациент умирает до прибытия в больницу. Биологический период полураспада стрихнина составляет около 10 часов.

Выделение

Через несколько минут после приема внутрь стрихнин выводится в неизмененном виде с мочой и составляет около 5–15 % сублетальной дозы, введенной в течение 6 часов. Примерно 10–20 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение первых 24 часов. Процент выведения уменьшается с увеличением дозы. Из количества, выведенного почками, около 70 % выводится в течение первых 6 часов и почти 90 % в течение первых 24 часов. Выведение практически завершается через 48–72 часа. [76]

История

Стрихнин был первым алкалоидом, который был идентифицирован в растениях рода Strychnos семейства Loganiaceae . Strychnos , названный Карлом Линнеем в 1753 году, является родом деревьев и вьющихся кустарников порядка Gentianales . Род содержит 196 различных видов и распространен в теплых регионах Азии (58 видов), Америки (64 вида) и Африки (75 видов). Семена и кора многих растений этого рода содержат стрихнин.

Токсические и лечебные свойства Strychnos nux-vomica были хорошо известны со времен Древней Индии, хотя само химическое соединение не было идентифицировано и охарактеризовано до 19 века. Жители этих стран имели исторические знания о видах Strychnos nux-vomica и бобах Святого Игнатия ( Strychnos ignatii ). Strychnos nux-vomica — это дерево, произрастающее в тропических лесах на Малабарском побережье в Южной Индии, Шри-Ланке и Индонезии, которое достигает высоты около 12 метров (39 футов). У дерева кривой, короткий, толстый ствол, а древесина мелкозернистая и очень прочная. Плод имеет оранжевый цвет, размером с большое яблоко с твердой кожурой и содержит пять семян, которые покрыты мягким шерстяным веществом. Спелые семена выглядят как сплющенные диски, которые очень твердые. Эти семена являются основным коммерческим источником стрихнина и были впервые импортированы и продавались в Европе как яд для уничтожения грызунов и мелких хищников . Strychnos ignatii — древесный вьющийся кустарник с Филиппин. Плод растения, известный как бобы Святого Игнатия, содержит до 25 семян, заключенных в мякоть. Семена содержат больше стрихнина, чем другие коммерческие алкалоиды. Свойства S. nux-vomica и S. ignatii в значительной степени соответствуют свойствам алкалоида стрихнина.

Стрихнин был впервые обнаружен французскими химиками Жозефом Бьенеме Каванту и Пьером-Жозефом Пеллетье в 1818 году в бобах Сент-Игнатиуса. [77] [78] В некоторых растениях Strychnos также присутствует 9,10-диметоксипроизводное стрихнина, алкалоид бруцин . Бруцин не так ядовит, как стрихнин. Исторические записи указывают на то, что препараты, содержащие стрихнин (предположительно), использовались для убийства собак, кошек и птиц в Европе еще в 1640 году. [76] Его предположительно использовал осужденный убийца Уильям Палмер, чтобы убить свою последнюю жертву, Джона Кука. [79] Его также использовала во время Второй мировой войны бригада Дирлевангера против гражданского населения. [80]

Структура стрихнина была впервые определена в 1946 году сэром Робертом Робинсоном , а в 1954 году этот алкалоид был синтезирован в лаборатории Робертом Б. Вудвордом . Это один из самых известных синтезов в истории органической химии. Оба химика получили Нобелевскую премию (Робинсон в 1947 году и Вудворд в 1965 году). [76]

Стрихнин использовался в качестве сюжетного приема в детективных романах Агаты Кристи . [81]

Другие применения

Стрихнин широко использовался в качестве усилителя спортивных результатов и стимулятора для отдыха в конце 19-го и начале 20-го века из-за его судорожного эффекта. Один из печально известных случаев его использования произошел во время марафона на Олимпиаде 1904 года , когда легкоатлету Томасу Хиксу его помощники невольно дали смесь из яичных белков и бренди с добавлением небольшого количества стрихнина в тщетной попытке повысить его выносливость. Хикс выиграл гонку, но к тому времени, как он достиг финишной черты, у него начались галлюцинации [82] , и вскоре после этого он потерял сознание. [83]

Максимилиан Теодор Бух предложил его как лекарство от алкоголизма примерно в то же время. Считалось, что он похож на кофе, [84] [85] и также использовался и злоупотреблялся в рекреационных целях. [86] [87]

Его действие хорошо описано в повести Герберта Уэллса « Человек-невидимка »: главный герой утверждает: «Стрихнин — это великолепное тонизирующее средство... для устранения дряблости у человека». Доктор Кемп, знакомый, отвечает: «Это дьявол. Это палеолит в бутылке». [88]

Смотрите также

Ссылки

  1. ↑ Получено из SciFinder. [7 мая 2018 г.]
  2. ^ abcde "Стрихнин". CDC – NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards . Архивировано из оригинала 2017-05-11 . Получено 2017-09-15 .
  3. ^ Эверетт А. Дж., Опеншоу Х. Т., Смит Г. Ф. (1957). «Состав аспидоспермина. Часть III. Реакционная способность атомов азота и биогенетические соображения». Журнал химического общества : 1120–1123. doi : 10.1039/JR9570001120. S2CID  94111547.
  4. ^ Анвиса (24 июля 2023 г.). «RDC № 804 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 804 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 25 июля 2023 г.). Архивировано из оригинала 27 августа 2023 г. Проверено 27 августа 2023 г.
  5. ^ ab "Стрихнин". Концентрации, представляющие немедленную опасность для жизни или здоровья (IDLH) . Национальный институт охраны труда (NIOSH).
  6. ^ Уэллс Дж. К. (2008). Словарь произношения Лонгмана (3-е изд.). Лонгман. ISBN 978-1-4058-8118-0.
  7. ^ Джонс Д (2011). Роуч П. , Сеттер Дж. , Эслинг Дж. (ред.). Cambridge English Pronounceing Dictionary (18-е изд.). Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-15255-6.
  8. ^ ab Sharma RK (2007). «Спинальные яды». Краткий учебник по судебной медицине и токсикологии (2-е изд.). Elsevier. С. 306–308. ISBN 978-81-312-1145-8.
  9. ↑ «Умер от передозировки стрихнина». Newark Star-Eagle . 12 июля 1915 г. Получено 24 июня 2024 г.
  10. ^ Munro J (1914-04-18). "Veronanal Poisoning: Case of Recovery from 125 Grains". British Medical Journal . 1 (2781): 854–856. doi :10.1136/bmj.1.2781.854. ISSN  0007-1447. PMC 2300683 . PMID  20767090. S2CID  41592291. Была сделана попытка поставить клизму с мылом и водой, но сфинктер не действовал. После подкожной инъекции 1/45 грана [1,44 мг] стрихнина была сделана вторая попытка, и последовало хорошее опорожнение кишечника, после чего было введено и удержано полпинты [284 мл] физиологического раствора. [...] Мы решили придерживаться уже начатого лечения, а именно: периодические ректальные инъекции физиологического раствора и отведение мочи через катетер, ингаляция кислорода при цианозе и стрихнин подкожно при ослаблении пульса. 
  11. ^ abc Bonjoch J, Solé D (сентябрь 2000 г.). «Синтез стрихнина». Химические обзоры . 100 (9): 3455–3482. дои : 10.1021/cr9902547. PMID  11777429. S2CID  30921537.
  12. ^ Dewick PM (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.). Чичестер: A John Wiley & Sons. стр. 377–378. ISBN 978-0-470-74167-2.
  13. ^ Hong B, Grzech D, Caputi L, Sonawane P, López CE, Kamileen MO и др. (Июль 2022 г.). «Биосинтез стрихнина». Nature . 607 (7919): 617–622. Bibcode :2022Natur.607..617H. doi :10.1038/s41586-022-04950-4. PMC 9300463 . PMID  35794473. S2CID  250337382. 
  14. ^ Treimer JF, Zenk MH (ноябрь 1979). «Очистка и свойства стриктозидинсинтазы, ключевого фермента в образовании индольных алкалоидов». European Journal of Biochemistry . 101 (1): 225–233. doi : 10.1111/j.1432-1033.1979.tb04235.x . PMID  510306. S2CID  44588157.
  15. ^ ab Heimberger SI, Scott AI (1973). «Биосинтез стрихнина». Журнал химического общества, Chemical Communications (6): 217–218. doi :10.1039/C39730000217. S2CID  98685777.
  16. ^ Tatsis EC, Carqueijeiro I, Dugé de Bernonville T, Franke J, Dang TT, Oudin A и др. (август 2017 г.). «Трехферментная система для генерации алкалоидного каркаса Strychnos из центрального биосинтетического промежуточного продукта». Nature Communications . 8 (1): 316. Bibcode :2017NatCo...8..316T. doi : 10.1038/s41467-017-00154-x . PMC 5566405 . PMID  28827772. S2CID  205542422. 
  17. ^ Виланд Х., Гумлих В. (1932). «Über einige neue Reaktionen der Strychnos – Alkaloide. XI» [О некоторых новых реакциях алкалоидов Strychnos. XI]. Annalen der Chemie Юстуса Либиха (на немецком языке). 494 : 191–200. дои : 10.1002/jlac.19324940116. S2CID  95378554.
  18. ^ Nicolaou KC, Vourloumis D, Winssinger N, Baran PS (январь 2000 г.). «Искусство и наука полного синтеза на заре двадцать первого века». Angewandte Chemie . 39 (1): 44–122. doi :10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1<44::AID-ANIE44>3.0.CO;2-L. PMID  10649349. S2CID  20559096.
  19. ^ Робинсон Р. (1952). «Молекулярная структура стрихнина, бруцина и вомицина». Прогресс в органической химии . 1 : 2.
  20. ^ Seeman JI , House MC (2022). «„По своим размерам — самый сложный из известных природных продуктов“. Кто заслуживает признания за определение структуры стрихнина?». ACS Central Science . 8 (6): 672–681. doi :10.1021/acscentsci.1c01348. PMC 9228570. PMID  35756373. По своим молекулярным размерам это самое сложное из известных веществ . цитируя Вудворда Р.Б., Кава М.П., ​​Оллиса В.Д., Хангера А., Даеникера Х.У., Шенкера К. (1963). «Полный синтез стрихнина». Тетраэдр . 19 (2): 247–288. дои : 10.1016/S0040-4020(01)98529-1.
  21. ^ Николау К.С., Соренсен Э.Дж. (1996). Классика в полном синтезе: цели, стратегии, методы . Wiley. ISBN 978-3-527-29231-8. [ нужна страница ]
  22. ^ Woodward RB, Cava MP, Ollis WD, Hunger A, Daeniker HU, Schenker K (1954). «Полный синтез стрихнина». Журнал Американского химического общества . 76 (18): 4749–4751. doi :10.1021/ja01647a088.
  23. ^ Woodward RB (1963). «Полный синтез стрихнина». Experientia . 19 (Suppl 2): ​​213–228. doi :10.1016/S0040-4020(01)98529-1. PMID  13305562.
  24. ^ Уоринг Р. Х., Стивентон ГБ, Митчелл С. К. (2007). Молекулы смерти . Imperial College Press. [ нужна страница ]
  25. ^ Brams M, Pandya A, Kuzmin D, van Elk R, Krijnen L, Yakel JL и др. (март 2011 г.). «Структурная и мутагенная схема молекулярного распознавания стрихнина и d-тубокурарина различными рецепторами cys-loop». PLOS Biology . 9 (3): e1001034. doi : 10.1371/journal.pbio.1001034 . PMC 3066128 . PMID  21468359. S2CID  14123035. 
  26. ^ "Стрихнин". INCHEM: Информация о химической безопасности от межправительственных организаций . Архивировано из оригинала 2015-01-03 . Получено 2010-12-14 .
  27. ^ Колева II, ван Бик TA, Софферс AE, Дюземунд B, Ритьенс IM (январь 2012 г.). «Алкалоиды в пищевой цепи человека — естественное возникновение и возможные неблагоприятные эффекты». Molecular Nutrition & Food Research . 56 (1): 30–52. doi :10.1002/mnfr.201100165. PMID  21823220. S2CID  9188046.
  28. ^ Otter J, D'Orazio JL (7 августа 2023 г.). Токсичность стрихнина . StatPearls. PMID  29083795. NCBI NBK459306. 
  29. ^ «Продажа бесплатного стрихнина, возмутительное злоупотребление либеральной политикой округа». The Weekly Spokesman-Review. 23 августа 1894 г. Получено 5 июня 2024 г.
  30. ^ abcd "CDC – The Emergency Response Safety and Health Database: Biotoxin: Strychnine – NIOSH". www.cdc.gov . Архивировано из оригинала 21.12.2015 . Получено 02.01.2016 .
  31. ^ abcd Tucker RK, Haegele MA (сентябрь 1971 г.). «Сравнительная острая пероральная токсичность пестицидов для шести видов птиц». Токсикология и прикладная фармакология . 20 (1): 57–65. Bibcode :1971ToxAP..20...57T. doi :10.1016/0041-008X(71)90088-3. PMID  5110827. S2CID  41296708.
  32. ^ abc RTECS (1935)
  33. ^ ab Морайон Р., Пино Л. (1978). «Диагностика и лечение распространенных отравлений плотоядных животных». Rec Med Vet (на французском языке). 174 (1–2): 36–43.
  34. ^ ab Longo VG, Silvestrini B, Bovet D (май 1959). «Исследование конвульсантных свойств 5-7-дифенил-1-3-диазадамантана-6-01 (1757-IS)». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 126 (1): 41–49. PMID  13642285. S2CID  41814802. Архивировано из оригинала 26.03.2020 . Получено 05.02.2017 .
  35. ^ Setnikar I, Murmann W, Magistretti MJ, Da Re P (февраль 1960 г.). «Аминометилхромоны, стимуляторы ствола мозга и антагонисты пентобарбитала». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 128 (2): 176–181. PMID  14445192. S2CID  33238862. Архивировано из оригинала 26.03.2020 . Получено 05.02.2017 .
  36. ^ Хаас Х (октябрь 1960 г.). «[О 3-пиперидино-1-фенил-1-бициклогептенил-1-пропаноле (Акинетоне). 2]». Архивы Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie (на немецком языке). 128 : 204–238. PMID  13710192. S2CID  23479593.
  37. ^ Prasad CR, Patnaik GK, Gupta RC, Anand N, Dhawan BN (ноябрь 1981 г.). "Стимулирующая активность n-(дельта-3-хромен-3-карбонил)-4 иминопиридина (соединение 69/224) в отношении центральной нервной системы". Indian Journal of Experimental Biology . 19 (11): 1075–1076. PMID  7338366.
  38. ^ Zapata-Ortiz V, Castro De La Mata R , Barantes-Campos R (июль 1961 г.). "[Противосудорожное действие кокаина]" [Противосудорожное действие кокаина]. Arzneimittel-Forschung (на немецком языке). 11 : 657–662. PMID  13787891. S2CID  43797281.
  39. ^ Сандберг Ф., Кристиансон К. (сентябрь 1970 г.). «Сравнительное исследование судорожных эффектов алкалоидов стрихноса». Acta Pharmaceutica Suecica . 7 (4): 329–336. PMID  5480076. S2CID  28220152.
  40. ^ Спектор WS (1956). Справочник по токсикологии . Том 1. Филадельфия: WB Saunders Company. стр. 286.
  41. ^ Уорд Дж. К., Крабтри Д. Г. (1942). «Стрихнин X. Сравнительная точность методов биологического анализа с использованием желудочной трубки и внутрибрюшинной инъекции». Журнал Американской фармацевтической ассоциации . 31 (4): 113–115. doi :10.1002/jps.3030310406.
  42. ^ Duverneuil C, de la Grandmaison GL, de Mazancourt P, Alvarez JC (апрель 2004 г.). «Жидкостная хроматография/детектирование с помощью фотодиодной матрицы для определения стрихнина в крови: отчет о смертельном случае». Forensic Science International . 141 (1): 17–21. doi :10.1016/j.forsciint.2003.12.010. PMID  15066709. S2CID  42860729.
  43. ^ Santhosh GJ, Joseph W, Thomas M (июль 2003 г.). «Отравление стрихнином». Журнал Ассоциации врачей Индии . 51 : 739–740. PMID  14621058.
  44. ^ Zenz C, Dickerson OB, Horvath EP (15 января 1994 г.). Медицина труда (3-е изд.). Сент-Луис: Mosby. стр. 640. ISBN 978-0-8016-6676-6.
  45. ^ Палатник В., Мизералл Р., Ситар Д., Тененбейн М. (1997). «Токсикокинетика острого отравления стрихнином». Журнал токсикологии. Клиническая токсикология . 35 (6): 617–620. doi :10.3109/15563659709001242. PMID  9365429. S2CID  26117078.
  46. ^ Льюис РГ (1996). Опасные свойства промышленных материалов Сакса . Т. 1–3 (9-е изд.). Нью-Йорк: Van Nostrand Reinhold. С. 3025.
  47. ^ Гудман Л.С., Гилман АГ, Гилман А.М. (1985). Фармакологическая основа терапии . Нью-Йорк: Macmillan Publishing & Co., Inc.
  48. ^ ab Gossel TA, Bricker JD (1994). Принципы клинической токсикологии (3-е изд.). Нью-Йорк: Raven Press. стр. 351.
  49. ^ Мильяччо Э, Челентано Р, Вильетти А, Вильетти Г (1990). «Avvelenamento da stricnina. Un caso Clinico» [Отравление стрихнином. Клинический случай. Минерва Анестезиологика (на итальянском языке). 56 (1–2): 41–42. PMID  2215981. S2CID  30164858.
  50. ^ Ellenhorn MJ, Schonwald S, Ordog G, Wasserberger J, ред. (1997). «Стрихнин». Медицинская токсикология: диагностика и лечение отравлений у людей . Балтимор: Williams & Wilkins. стр. 1660–1662.
  51. ^ "Химия в своей стихии – стрихнин". Королевское химическое общество. Архивировано из оригинала 23 июня 2016 года . Получено 18 мая 2016 года .
  52. ^ "Стрихнин: Биотоксин | NIOSH | CDC". www.cdc.gov . 2023-05-26 . Получено 2024-08-12 .
  53. ^ abc "CDC – База данных по безопасности и охране труда при чрезвычайных ситуациях: Биотоксин: Стрихнин – NIOSH". www.cdc.gov . Архивировано из оригинала 21.12.2015 . Получено 02.01.2016 .
  54. ^ Patocka J (декабрь 2015 г.). Gupta RC (ред.). «Стрихнин». Справочник по токсикологии боевых отравляющих веществ (2-е изд.). Elsevier Inc.: 215–222 – через ResearchGate.
  55. ^ "Уголь активированный (пероральный) Правильное использование - Mayo Clinic". Mayo Clinic . Архивировано из оригинала 2024-02-06 . Получено 2024-02-06 .
  56. ^ Шадния С., Мойенсадат М., Абдоллахи М. (апрель 2004 г.). «Случай острого отравления стрихнином». Ветеринарная и человеческая токсикология . 46 (2): 76–9. PMID  15080207. S2CID  23272093.
  57. ^ abc Otter J, D'Orazio JL (7 августа 2023 г.). Токсичность стрихнина . StatPearls. PMID  29083795. NCBI NBK459306. 
  58. ^ Cooney DO (август 1995 г.). «Оценка адсорбционных тестов фармакопеи США для активированных углей и предложения по изменениям». Ветеринарная и человеческая токсикология . 37 (4): 371–7. PMID  8540235. S2CID  67975596.
  59. ^ Lapus RM (апрель 2007 г.). «Активированный уголь при отравлениях у детей: универсальное противоядие?» (PDF) . Current Opinion in Pediatrics . 19 (2): 216–222. doi :10.1097/MOP.0b013e32801da2a9. PMID  17496769. S2CID  6728477. Архивировано (PDF) из оригинала 2024-02-06 . Получено 2024-02-06 .
  60. ^ Hayden JW, Comstock EG (1975). «Использование активированного угля при остром отравлении». Клиническая токсикология . 8 (5): 515–533. doi :10.3109/15563657508988096. PMID  770060. S2CID  42542989. Архивировано из оригинала 2024-03-08 . Получено 2024-02-06 .
  61. ^ "CDC Strychnine | Факты о Strychnine | Готовность и реагирование на чрезвычайные ситуации в области общественного здравоохранения". 16 января 2020 г. Архивировано из оригинала 6 февраля 2024 г. Получено 6 февраля 2024 г.
  62. ^ Смит BA (1990). «Отравление стрихнином». Журнал неотложной медицины . 8 (3): 321–325. doi :10.1016/0736-4679(90)90013-L. PMID  2197324.
  63. ^ "Информационный бюллетень о наркотиках и ядах: разрешения на стрихнин — что вам нужно знать". Queensland Health . Получено 12 августа 2024 г.
  64. ^ "Окончательный диагноз — случай 550". path.upmc.edu . Получено 2024-08-12 .
  65. ↑ Лагес А, Пиньо Дж, Алвес Р, Капела С, Лоренсу Э, Ленкастр Л (16 мая 2013 г.). «Интоксикация стрихнином: отчет о случае». Журнал медицинских случаев . 4 (6): 385–388. дои : 10.4021/jmc1189w . S2CID  54707248.
  66. ^ Cushny AR (1 января 1940 г.). Фармакология и терапия (12-е изд.). Lea & Febiger. ASIN  B000SNDA1U.
  67. ↑ Бакли С. (сентябрь 1873 г.). «Случай отравления стрихнином, успешно вылеченный атропином». Edinburgh Medical Journal . 19 (3): 211–213. PMC 5315983. PMID 29640880.  S2CID 4760315  . 
  68. ^ "Лечение отравления стрихнином". Журнал Американской медицинской ассоциации . 98 (23): 1992. 1932. doi :10.1001/jama.1932.02730490038013. Архивировано из оригинала 2024-02-06 . Получено 2024-02-06 .
  69. ^ "Стрихнин и рвота: нерассказанная история прошлых методов лечения наркомании в США". 8 сентября 2021 г. Архивировано из оригинала 6 февраля 2024 г. Получено 6 февраля 2024 г.
  70. ^ Boyd RE, Brennan PT, Deng JF, Rochester DF, Spyker DA (март 1983 г.). «Отравление стрихнином. Восстановление после глубокого лактоацидоза, гипертермии и рабдомиолиза». The American Journal of Medicine . 74 (3): 507–512. doi :10.1016/0002-9343(83)90999-3. PMID  6829597. S2CID  3222667.
  71. ^ Meyerhof W, Batram C, Kuhn C, Brockhoff A, Chudoba E, Bufe B и др. (февраль 2010 г.). «Молекулярные диапазоны восприимчивости рецепторов горького вкуса TAS2R человека». Chemical Senses . 35 (2): 157–170. doi : 10.1093/chemse/bjp092 . PMID  20022913. S2CID  15537937.
  72. ^ Born S, Levit A, Niv MY, Meyerhof W, Behrens M (январь 2013 г.). «Человеческий рецептор горького вкуса TAS2R10 приспособлен для адаптации к многочисленным разнообразным лигандам». The Journal of Neuroscience . 33 (1): 201–213. doi :10.1523/JNEUROSCI.3248-12.2013. PMC 6618634 . PMID  23283334. S2CID  17263291. 
  73. ^ Meyerhof W, Born S, Brockhoff A, Behrens M (2011). «Молекулярная биология рецепторов горького вкуса млекопитающих. Обзор». Flavour and Fragrance Journal . 26 (4): 260–268. doi :10.1002/ffj.2041. S2CID  82519304.
  74. ^ Lambert JR, Byrick RJ, Hammeke MD (май 1981 г.). «Лечение острого отравления стрихнином». Журнал Канадской медицинской ассоциации . 124 (10): 1268–1270. PMC 1705440. PMID  7237316 . 
  75. ^ Gupta RC (2009). Справочник по токсикологии боевых отравляющих веществ . Elsevier/Academic Press. ISBN 978-0-12-800159-2. OCLC  433545336.
  76. ^ abc Gupta RC, Patocka J (2009). Справочник по токсикологии боевых отравляющих веществ. Лондон: Academic Press. стр. 199. ISBN 978-0-08-092273-7. Архивировано из оригинала 2024-03-08 . Получено 2020-10-20 .
  77. ^ Пеллетье П.П. , Кавенту Ж.Б. (1818). «Note sur un nouvel alkalai» [Заметка о новой щелочи]. Annales de Chimie et de Physique (на французском языке). 8 : 323–324. Архивировано из оригинала 8 марта 2024 г. Проверено 6 октября 2016 г.
  78. ^ Пеллетье ПП, Кавенту ЖБ (1819). «Mémoire sur un nouvel alcali vegetal (la strychnine) trouvé dans la feve de Saint-Ignace, la noix vomique и т. д.» [Мемуар о новой растительной щелочи (стрихнине), обнаруженной в бобах Святого Игнатия, нукс-вомике и т. д. )]. Annales de Chimie et de Physique (на французском языке). 10 : 142–176. Архивировано из оригинала 8 марта 2024 г. Проверено 6 октября 2016 г.
  79. ^ Хейхерст А. (2008). УБИЙСТВА В СТАФФОРДШИРЕ . Глостершир : The History Press. стр. 15–36. ISBN 978-0-7509-4706-0.
  80. ^ Грюнбергер Р. (1971). 12-летний рейх: социальная история нацистской Германии, 1933–1945 . Холт, Райнхарт и Уинстон. стр. 104.
  81. ^ «Убитые Агатой Кристи: Стрихнин и детективный роман». www.open.edu . Открытый университет . Архивировано из оригинала 20 августа 2017 года . Получено 27 июля 2017 года .
  82. ^ Эбботт К (7 августа 2012 г.). «Олимпийский марафон 1904 года, возможно, был самым странным». Smithsonian Magazine . Получено 8 апреля 2024 г. У него начались галлюцинации, он считал, что до финиша еще 20 миль.
  83. ^ "Томас Хикс". Olympedia . Получено 17 января 2021 г. .
  84. ^ Inglis-Arkell E (11 июня 2013 г.). «Стрихнин из крысиного яда был одним из первых препаратов, повышающих производительность». io9 . Gawker Media . Архивировано из оригинала 23 ноября 2015 г. . Получено 23 ноября 2015 г. .
  85. ^ "Строго стрихнин – лекарства, которых следует избегать спортсменам". Архивировано из оригинала 2015-05-28 . Получено 2015-05-27 .
  86. ^ "News Briefs". The Sioux City Journal . 14 ноября 1908 г. Получено 4 июня 2024 г.
  87. ^ "The Sonics - Strychnine lyrics". Genius.com . Получено 4 июня 2024 .
  88. ↑ Уэллс Г. Г. (1897). «Глава 20»  . Человек-невидимка  – через Викиресурс .