stringtranslate.com

столбнячный токсин

Структура тетаноспазмина
Механизм действия тетаноспазмина

Столбнячный токсин ( TeNT ) — чрезвычайно мощный нейротоксин, вырабатываемый вегетативной клеткой Clostridium tetani [1] в анаэробных условиях, вызывающий столбняк . Он не имеет известной функции для клостридий в почвенной среде, где они обычно встречаются. Его также называют спазмогенным токсином , тентоксилизином , тетаноспазмином или нейротоксином столбняка . Измеренная LD 50 этого токсина составляет приблизительно 2,5–3 нг/кг, [2] [3] что делает его вторым после родственного ботулинического токсина (LD 50 2 нг/кг) [4] самым смертоносным токсином в мире. Однако эти испытания проводятся исключительно на мышах, которые могут реагировать на токсин иначе, чем люди и другие животные.

C. tetani также вырабатывает экзотоксин тетанолизин , гемолизин, который вызывает разрушение тканей. [5]

Распределение

Токсин столбняка распространяется через тканевые пространства в лимфатическую и сосудистую системы . Он проникает в нервную систему в нервно-мышечных соединениях и мигрирует через нервные стволы в центральную нервную систему (ЦНС) путем ретроградного аксонального транспорта с использованием динеинов . [6] [7]

Структура

Белок столбнячного токсина имеет молекулярную массу 150  кДа . Он транслируется из гена tetX как один белок, который затем расщепляется на две части: тяжелую 100 кДа или B-цепь и легкую 50 кДа или A-цепь. Цепи соединены дисульфидной связью .

Ген TetX, кодирующий этот белок, расположен на плазмиде PE88. [8] [9]

Несколько структур домена связывания и домена пептидазы были решены с помощью рентгеновской кристаллографии и депонированы в PDB . [10]

Механизм действия

Механизм действия TeNT можно разбить и обсудить по следующим этапам:

Транспорт
  1. Специфическое связывание в периферических нейронах
  2. Ретроградный аксональный транспорт к тормозным интернейронам ЦНС
  3. Трансцитоз из аксона в тормозные интернейроны
Действие
  1. Транслокация легкой цепи в цитозоль, опосредованная температурой и pH
  2. Восстановление дисульфидного мостика до тиолов , разрывая связь между легкой и тяжелой цепью
  3. Расщепление синаптобревина по связи -Gln 76 -Phe-

Первые три шага описывают перемещение столбнячного токсина из периферической нервной системы в ЦНС, где он оказывает свое конечное действие. Последние три шага документируют изменения, необходимые для конечного механизма нейротоксина.

Транспортировка в ингибирующие интернейроны ЦНС начинается с B-цепи, опосредующей нейроспецифическое связывание TeNT с мембраной нервного окончания. Он связывается с полисиалоганглиозидами GT1b , подобно нейротоксину C. botulinum . Он также связывается с другим плохо охарактеризованным рецептором белка с GPI-якорем, более специфичным для TeNT. [11] [12] Как ганглиозид, так и белок с GPI-якорем расположены в липидных микродоменах , и оба необходимы для специфического связывания TeNT. [12] После связывания нейротоксин затем эндоцитируется в нерв и начинает перемещаться по аксону к спинномозговым нейронам. Следующий шаг, трансцитоз из аксона в ингибирующий интернейрон ЦНС, является одной из наименее изученных частей действия TeNT. Задействованы по крайней мере два пути, один из которых основан на рециркуляции системы синаптических пузырьков 2 (SV2), а другой — нет. [13]

Как только везикула попадает в ингибирующий интернейрон, ее перемещение опосредуется pH и температурой, в частности низким или кислым pH в везикуле и стандартными физиологическими температурами. [14] [15] После перемещения токсина в цитозоль происходит химическое восстановление дисульфидной связи до отдельных тиолов, в основном ферментом НАДФН-тиоредоксинредуктаза-тиоредоксин . Затем легкая цепь может свободно расщеплять связь Gln76-Phe77 синаптобревина. [16] Расщепление синаптобревина влияет на стабильность ядра SNARE, ограничивая его от входа в низкоэнергетическую конформацию, которая является целью для связывания NSF. [17] Синаптобревин является интегральным V-SNARE, необходимым для слияния везикул с мембранами. Конечной целью TeNT является расщепление синаптобревина , и даже в низких дозах он оказывает влияние на экзоцитоз нейротрансмиттеров из тормозных интернейронов . Блокада нейротрансмиттеров γ -аминомасляной кислоты (ГАМК) и глицина является прямой причиной физиологических эффектов, которые вызывает TeNT. ГАМК ингибирует двигательные нейроны, поэтому, блокируя ГАМК, столбнячный токсин вызывает сильный спастический паралич. [18] Действие А-цепи также останавливает высвобождение возбужденных трансмиттеров пораженными нейронами, [19] путем деградации белка синаптобревина 2. [ 20] Совокупным последствием является опасная повышенная активность в мышцах от самых маленьких сенсорных стимулов, поскольку подавление двигательных рефлексов подавляется, что приводит к генерализованным сокращениям мускулатуры агониста и антагониста, называемым «тетаническим спазмом».

Клиническое значение

Клинические проявления столбняка возникают, когда столбнячный токсин блокирует тормозные импульсы, препятствуя высвобождению нейротрансмиттеров , включая глицин и гамма-аминомасляную кислоту . Эти тормозные нейротрансмиттеры подавляют альфа-мотонейроны . При сниженном торможении частота импульсации альфа-мотонейрона в состоянии покоя увеличивается, вызывая ригидность, не встречающее сопротивления сокращение мышц и спазм. Характерными признаками являются risus sardonicus (жесткая улыбка), тризм (широко известный как «замкнутая челюсть») и опистотонус (жесткая, выгнутая спина). Могут возникнуть судороги , а также может быть затронута вегетативная нервная система . Тетаноспазмин, по-видимому, предотвращает высвобождение нейротрансмиттеров, избирательно расщепляя компонент синаптических пузырьков, называемый синаптобревином II. [21] Потеря торможения также влияет на преганглионарные симпатические нейроны в латеральном сером веществе спинного мозга и вызывает симпатическую гиперактивность и высокие уровни циркулирующих катехоламинов . Могут развиться гипертония и тахикардия, чередующиеся с гипотонией и брадикардией . [22] [23]

Тетанические спазмы могут возникать в характерной форме, называемой опистотонусом , и быть достаточно сильными, чтобы сломать длинные кости. Первыми подавляются более короткие нервы, что приводит к характерным ранним симптомам на лице и челюсти, сардонической улыбке и тризму .

Иммунитет и вакцинация

Из-за своей чрезвычайной силы даже смертельная доза тетаноспазмина может оказаться недостаточной для того, чтобы спровоцировать иммунный ответ. Таким образом, приобретенные естественным путем инфекции столбняка обычно не обеспечивают иммунитета к последующим инфекциям. Иммунизация (которая является непостоянной и должна периодически повторяться) вместо этого использует менее смертельный анатоксин, полученный из токсина, как в вакцине против столбняка и некоторых комбинированных вакцинах (таких как АКДС ).

Ссылки

  1. ^ «Тетаноспазмин» в Медицинском словаре Дорланда
  2. ^ "Глава 21: Столбняк". CDC . Получено 2017-01-18 .
  3. ^ "Таблица токсинов". Охрана окружающей среды и безопасность » Университет Флориды . Архивировано из оригинала 2017-01-18 . Получено 2017-01-18 .
  4. ^ "Ботулизм". Всемирная организация здравоохранения . Получено 2017-01-18 .
  5. ^ Willey J (2009). Принципы микробиологии Прескотта . Нью-Йорк, Нью-Йорк: McGraw-Hill. С. 481. ISBN 978-0-07-337523-6.
  6. ^ Farrar JJ, Yen LM, Cook T, Fairweather N, Binh N, Parry J, et al. (сентябрь 2000 г.). «Столбняк». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 69 ( 3): 292–301. doi :10.1136/jnnp.69.3.292. PMC 1737078. PMID  10945801. 
  7. ^ Lalli G, Gschmeissner S, Schiavo G (ноябрь 2003 г.). «Миозин Va и моторы на основе микротрубочек необходимы для быстрого аксонального ретроградного транспорта столбнячного токсина в двигательных нейронах». Journal of Cell Science . 116 (Pt 22): 4639–4650. doi : 10.1242/jcs.00727 . PMID  14576357.
  8. ^ Эйзель Ю, Ярауш В, Горецки К, Хеншен А, Энгельс Дж, Веллер Ю и др. (октябрь 1986 г.). «Столбнячный токсин: первичная структура, экспрессия в E. coli и гомология с ботулиническими токсинами». Журнал ЭМБО . 5 (10): 2495–2502. doi :10.1002/j.1460-2075.1986.tb04527.x. ПМЦ 1167145 . ПМИД  3536478. 
  9. ^ Popp D, Narita A, Lee LJ, Ghoshdastider U, Xue B, Srinivasan R и др. (июнь 2012 г.). «Новая актиноподобная структура филаментов из Clostridium tetani». Журнал биологической химии . 287 (25): 21121–21129. doi : 10.1074/jbc.M112.341016 . PMC 3375535. PMID  22514279 . 
  10. ^ "Расширенный поиск UniProt ID P04958". Банк данных белков в Европе (PDBe) .
  11. ^ Munro P, Kojima H, Dupont JL, Bossu JL, Poulain B, Boquet P (ноябрь 2001 г.). «Высокая чувствительность нейрональных клеток мыши к столбнячному токсину требует белка, закрепленного на GPI». Biochemical and Biophysical Research Communications . 289 (2): 623–629. doi :10.1006/bbrc.2001.6031. PMID  11716521.
  12. ^ ab Winter A, Ulrich WP, Wetterich F, Weller U, Galla HJ (июнь 1996 г.). «Ганглиозиды в фосфолипидных бислойных мембранах: взаимодействие со столбнячным токсином». Химия и физика липидов . 81 (1): 21–34. doi :10.1016/0009-3084(96)02529-7. PMID  9450318.
  13. ^ Yeh FL, Dong M, Yao J, Tepp WH, Lin G, Johnson EA и др. (ноябрь 2010 г.). «SV2 опосредует проникновение нейротоксина столбняка в центральные нейроны». PLOS Pathogens . 6 (11): e1001207. doi : 10.1371/journal.ppat.1001207 . PMC 2991259. PMID  21124874 . 
  14. ^ Пираццини М., Россетто О., Бертасио С., Бордин Ф., Шон CC, Бинц Т. и др. (январь 2013 г.). «Временная и температурная зависимость мембранной транслокации столбнячных и ботулинических нейротоксинов C и D в нейронах». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 430 (1): 38–42. дои : 10.1016/j.bbrc.2012.11.048. ПМИД  23200837.
  15. ^ Burns JR, Baldwin MR (август 2014). «Столбнячный нейротоксин использует два последовательных мембранных взаимодействия для формирования канала». Журнал биологической химии . 289 (32): 22450–22458. doi : 10.1074/jbc.m114.559302 . PMC 4139251. PMID  24973217 . 
  16. ^ Pirazzini M, Bordin F, Rossetto O, Shone CC, Binz T, Montecucco C (январь 2013 г.). «Система тиоредоксинредуктаза-тиоредоксин участвует в проникновении столбнячных и ботулинических нейротоксинов в цитозоль нервных окончаний». FEBS Letters . 587 (2): 150–155. Bibcode : 2013FEBSL.587..150P. doi : 10.1016/j.febslet.2012.11.007 . PMID  23178719.[ постоянная мертвая ссылка ]
  17. ^ Pellegrini LL, O'Connor V, Lottspeich F, Betz H (октябрь 1995 г.). «Клостридиальные нейротоксины нарушают стабильность низкоэнергетического комплекса SNARE, опосредующего активацию NSF слияния синаптических везикул». The EMBO Journal . 14 (19): 4705–4713. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb00152.x. PMC 394567. PMID  7588600 . 
  18. ^ Кумар В., Аббас А.К., Фаусто Н., Астер Дж.К. Патологическая основа заболеваний Роббинса и Котрана (Профессиональный: Экспертный совет - Онлайн-редакция Kindle). Elsevier Health.
  19. ^ Канда К, Такано К (февраль 1983). «Влияние столбнячного токсина на возбуждающие и тормозные постсинаптические потенциалы в кошачьем мотонейроне». Журнал физиологии . 335 : 319–333. doi :10.1113/jphysiol.1983.sp014536. PMC 1197355. PMID  6308220 . 
  20. ^ Schiavo G, Benfenati F, Poulain B, Rossetto O, Polverino de Laureto P, DasGupta BR и др. (октябрь 1992 г.). «Столбнячные и ботулинические-B нейротоксины блокируют высвобождение нейротрансмиттеров путем протеолитического расщепления синаптобревина». Nature . 359 (6398): 832–835. Bibcode :1992Natur.359..832S. doi :10.1038/359832a0. PMID  1331807. S2CID  4241066.
  21. ^ Todar K (2005). «Патогенные клостридии, включая ботулизм и столбняк». Онлайн-учебник по бактериологии Todar . Получено 24 июня 2018 г.
  22. ^ Loscalzo J, Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL (2008). Принципы внутренней медицины Харрисона . McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-146633-2.
  23. ^ Ябес-младший Дж. М., Маклафлин Р. Бруш Дж. Л. (ред.). «Столбняк в неотложной медицине». Emedicine . Получено 01.09.2011 .

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки