Хинин — препарат, используемый для лечения малярии и бабезиоза . [5] Сюда входит лечение малярии, вызванной Plasmodium falciparum , устойчивым к хлорохину , когда артесунат недоступен. [5] [6] Хотя хинин иногда используется при ночных судорогах ног , он не рекомендуется для этой цели из-за риска серьезных побочных эффектов . [5] Его можно принимать внутрь или внутривенно . [5] В некоторых регионах мира встречается устойчивость малярии к хинину. [5] Хинин также используется в качестве ингредиента тонизирующей воды для придания горького вкуса. [7]
Общие побочные эффекты включают головную боль, звон в ушах , проблемы со зрением и потливость . [5] Более серьезные побочные эффекты включают глухоту , низкий уровень тромбоцитов и нерегулярное сердцебиение . [5] Использование может сделать человека более склонным к солнечным ожогам . [5] Хотя неясно, несет ли использование хинина во время беременности потенциальный вред для плода, при необходимости все же рекомендуется лечить малярию во время беременности хинином. [5] Хинин — алкалоид , химическое соединение природного происхождения. [5] Как оно действует как лекарство, не совсем ясно. [5]
Хинин был впервые выделен в 1820 году из коры хинного дерева, произрастающего в Перу , [5] [8] [9] , а его молекулярная формула была определена Адольфом Штрекером в 1854 году. [10] Класс химических соединений, которому он принадлежит, поэтому называется алкалоидами хинного дерева. Экстракты коры использовались для лечения малярии по крайней мере с 1632 года, а в Испанию он был завезен еще в 1636 году миссионерами- иезуитами , вернувшимися из Нового Света . [11] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [12] [13] Лечение малярии хинином знаменует собой первое известное использование химического соединения для лечения инфекционного заболевания. [14]
С 2006 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) больше не рекомендует хинин в качестве средства первой линии лечения малярии, поскольку существуют другие вещества, которые одинаково эффективны и имеют меньше побочных эффектов. Они рекомендуют использовать его только тогда, когда артемизинины недоступны. [15] [16] [17] [18] Хинин также используется для лечения волчанки и артрита .
Хинин часто назначался не по назначению для лечения судорог ног в ночное время , но с 2010 года это стало менее распространенным из-за предупреждения Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) о том, что такая практика связана с опасными для жизни побочными эффектами. [19] [20] [21] Хинин также может действовать как конкурентный ингибитор моноаминоксидазы (МАО), фермента, который удаляет нейротрансмиттеры из мозга. Будучи ингибитором МАО , он потенциально может служить средством лечения людей с психологическими расстройствами, подобно антидепрессантам, ингибирующим МАО. [22]
Хинин представляет собой основной амин и обычно поставляется в виде соли. Различные существующие препараты включают гидрохлорид , дигидрохлорид, сульфат , бисульфат и глюконат . В США сульфат хинина коммерчески доступен в таблетках по 324 мг под торговой маркой Qualaquin.
Все соли хинина можно назначать перорально или внутривенно (IV); глюконат хинина также можно вводить внутримышечно (в/м) или ректально (PR). [23] [24] Основная проблема при ректальном введении заключается в том, что доза может быть выведена до того, как она полностью впитается; на практике это исправляется введением еще половинной дозы. В США не лицензирован ни один препарат хинина для инъекций; вместо него используется хинидин . [25] [26]
Хинин является вкусовым компонентом тонизирующих вод и миксеров для напитков с горьким лимоном . На автомате с газировкой за решеткой тоник обозначен буквой «Q», обозначающей хинин. [27]
Тоник изначально продавался как средство доставки хинина потребителям для обеспечения противомалярийной защиты. По традиции, из-за горького вкуса противомалярийного хининового тоника британские колонисты в Индии смешали его с джином , чтобы сделать его более вкусным, создав таким образом коктейль из джина с тоником , который популярен до сих пор. [28] Хотя можно пить достаточное количество тонизирующей воды, чтобы временно достичь уровня хинина, обеспечивающего противомалярийную защиту, это не является устойчивым долгосрочным средством защиты. [29]
Во Франции хинин является ингредиентом аперитива, известного как quinquina или «Cap Corse» , и аперитива на основе вина Dubonnet . В Испании хинин (также известный как «перуанская кора» из-за его происхождения из местного хинного дерева) иногда смешивают со сладким вином Малаги , которое тогда называют «Малага Квина» . В Италии традиционное ароматное вино Barolo Chinato настояно на хинене и местных травах и подается в качестве дижестива . В Великобритании компания AG Barr использует хинин в качестве ингредиента газированного напитка с кофеином Irn-Bru . В Уругвае и Аргентине хинин входит в состав тонизирующей воды PepsiCo под названием Paso de los Toros . В Дании он используется в качестве ингредиента газированного спортивного напитка Faxe Kondi, производимого Royal Unibrew .
В США и Европейском Союзе содержание хинина в качестве ароматизатора в напитках ограничено 83 ppm (частями на миллион) и 100 мг / л . [30] [31] [32]
Хинин (и хинидин ) используются в качестве хирального фрагмента для лигандов , используемых в асимметричном дигидроксилировании Шарплесса , а также для многих других хиральных основных цепей катализаторов. Из-за своего относительно постоянного и хорошо известного квантового выхода флуоресценции хинин используется в фотохимии в качестве общего стандарта флуоресценции . [33] [34]
Из-за незначительной разницы между терапевтическим и токсическим эффектом хинин является частой причиной лекарственно-индуцированных расстройств, включая тромбоцитопению и тромботическую микроангиопатию . [35] Даже в небольших количествах, встречающихся в обычных напитках, хинин может иметь серьезные побочные эффекты , затрагивающие многие системы органов, среди которых эффекты иммунной системы и лихорадка , гипотония , гемолитическая анемия , острое повреждение почек , токсичность для печени и слепота. [35] У людей с фибрилляцией предсердий , дефектами проводимости или блокадой сердца хинин может вызывать сердечные аритмии , и его следует избегать. [36] [ не удалось проверить ]
Хинин может вызвать гемолиз при дефиците Г6ФД (наследственный дефицит), но этот риск невелик, и врач не должен колебаться в использовании хинина людям с дефицитом Г6ФД, когда нет альтернативы. [37]
Хинин может вызывать непредсказуемые серьезные и опасные для жизни реакции со стороны крови и сердечно-сосудистой системы, включая низкое количество тромбоцитов и гемолитико-уремический синдром / тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ГУС/ТТП), синдром удлиненного интервала QT и другие серьезные сердечные аритмии, включая трепетание-мерцание-мерцание , черную воду , диссеминированную внутрисосудистую диссеминацию. коагуляция , лейкопения и нейтропения . [5] У некоторых людей, у которых ТТП из-за хинина развилась почечная недостаточность . [5] [37] Он также может вызывать серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилактический шок, крапивницу , серьезные кожные высыпания, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз , ангионевротический отек, отек лица, бронхоспазм , гранулематозный гепатит и зуд. [5] [37]
Наиболее распространенные побочные эффекты включают группу симптомов, называемых цинхонизм , которые могут включать головную боль, расширение сосудов и потливость, тошноту, шум в ушах, нарушение слуха, головокружение или головокружение, помутнение зрения и нарушение цветовосприятия. [5] [35] [37] Более тяжелый цинхонизм включает рвоту, диарею, боли в животе, глухоту, слепоту и нарушения сердечного ритма. [37] Хинхонизм встречается гораздо реже, когда хинин принимают внутрь, но пероральный хинин плохо переносится (хинин чрезвычайно горький, и у многих людей после приема таблеток хинина возникает рвота). [5] Другие препараты, такие как фансидар ( сульфадоксин с пириметамином ) или маларон ( прогуанил с атоваквоном ), часто используются, когда требуется пероральная терапия. Хининэтилкарбонат не имеет вкуса и запаха [38] , но коммерчески доступен только в Японии. При пероральном приеме хинина не требуется мониторинг уровня глюкозы в крови, электролитов и сердечной деятельности.
Хинин имеет разнообразные нежелательные взаимодействия с многочисленными лекарствами, отпускаемыми по рецепту , например, усиливает антикоагулянтный эффект варфарина . [5]
Хинин используется из-за его токсичности по отношению к возбудителю малярии Plasmodium falciparum , мешая его способности растворять и метаболизировать гемоглобин . [5] [39] Как и в случае с другими хинолиновыми противомалярийными препаратами, точный механизм действия хинина до конца не выяснен, хотя исследования in vitro показывают, что он ингибирует синтез нуклеиновых кислот и белков, а также ингибирует гликолиз у P. falciparum . [5] Наиболее широко распространенная гипотеза его действия основана на хорошо изученном и близком к нему хинолиновом препарате хлорохине . Эта модель включает ингибирование биокристаллизации гемозоина на пути детоксикации гема , что способствует агрегации цитотоксического гема . [ нужна медицинская ссылка ] Свободный цитотоксический гем накапливается в паразитах, вызывая их гибель. [40] Хинин может воздействовать на фермент малярийной пуриннуклеозидфосфорилазы . [41]
УФ - поглощение хинина достигает максимума около 350 нм (в UVA ). Пик флуоресцентного излучения приходится на длину волны около 460 нм (ярко-синий/голубой оттенок). [42] Хинин обладает высокой флуоресценцией ( квантовый выход ~0,58) в 0,1 М растворе серной кислоты . [33] [34]
Хинные деревья остаются единственным экономически практичным источником хинина. Однако под давлением военного времени во время Второй мировой войны были предприняты исследования по его синтетическому производству. Формальный химический синтез был осуществлен в 1944 американскими химиками Р.Б. Вудвордом и У.Э. Дерингом . [43] С тех пор было достигнуто несколько более эффективных способов полного синтеза хинина , [44] но ни один из них не может конкурировать с экономической точки зрения с выделением алкалоида из природных источников. Первый синтетический органический краситель , мовеин , был открыт Уильямом Генри Перкиным в 1856 году, когда он пытался синтезировать хинин.
На первом этапе биосинтеза хинина фермент стриктозидсинтаза катализирует стереоселективную реакцию Пикте-Шпенглера между триптамином и секологанином с образованием стриктозидина . [45] [46] Подходящая модификация стриктозидина приводит к образованию альдегида. Гидролиз и декарбоксилирование первоначально удаляют один углерод из иридоидной части и образуют коринантеал. Затем боковая цепь триптамина была расщеплена рядом с азотом, и этот азот затем был связан с ацетальдегидной функцией с образованием цинхонаминаля. Раскрытие кольца в индольном гетероциклическом кольце может генерировать новые аминные и кетофункции. Новый хинолиновый гетероцикл затем будет образован путем объединения этого амина с альдегидом, образующимся при расщеплении боковой цепи триптамина , с образованием цинхонидинона. На последнем этапе гидроксилирование и метилирование дают хинин. [47] [48]
Хинин и другие алкалоиды хинного дерева могут использоваться в качестве катализаторов стереоселективных реакций в органическом синтезе . [49] : Таблица 3B, пластина 560. Например, катализируемое хинином присоединение по Михаэлю малононитрила к α,β-енонам дает высокую степень стереохимического контроля. [49]
Хинин использовался в качестве миорелаксанта народом кечуа , коренным населением Перу , Боливии и Эквадора , чтобы остановить дрожь. [50] Кечуа смешивали измельченную кору хинного дерева с подслащенной водой, чтобы компенсировать горький вкус коры, получая таким образом что-то похожее на тонизирующую воду . [51]
Испанские миссионеры -иезуиты были первыми, кто привез хинное дерево в Европу. Испанцы наблюдали за использованием хинного дерева кечуа и знали о лечебных свойствах коры хинного дерева к 1570-м годам или ранее: Николас Монардес (1571 г.) и Хуан Фрагосо (1572 г.) описали дерево, которое впоследствии было идентифицировано как хинное дерево. кору которого использовали для приготовления напитка для лечения диареи . [52] Хинин использовался в неэкстрагированной форме европейцами, по крайней мере, с начала 17 века. [53]
Популярная история о том, как малярия была завезена в Европу графиней Чинчон , была опровергнута историком медицины Алеком Хаггисом примерно в 1941 году. [54] В 17 веке малярия была эндемичной для болот и топей , окружающих город Рим . Оно стало причиной гибели нескольких пап , многих кардиналов и бесчисленного множества простых римских граждан. Большинство католических священников, прошедших обучение в Риме, видели больных малярией и были знакомы с дрожью , вызванной лихорадочной фазой заболевания.
Иезуит Агостино Салумбрино (1564–1642), [55] аптекарь по образованию , живший в Лиме (ныне на территории современного Перу ), наблюдал, как кечуа использовали кору хинного дерева для лечения такой дрожи. Хотя его эффект при лечении малярии (и дрожи, вызванной малярией) не был связан с его действием при контроле дрожи от озноб , это было успешное лекарство против малярии. При первой же возможности Салумбрино отправил небольшое количество препарата в Рим для тестирования в качестве лекарства от малярии. [56] В последующие годы кора хинного дерева, известная как кора иезуита или перуанская кора, стала одним из самых ценных товаров, поставляемых из Перу в Европу. Когда в конце 17 века король Карл II вылечился от малярии с помощью хинина, он стал популярен в Лондоне . [57] Он оставался предпочтительным противомалярийным препаратом до 1940-х годов, когда на смену пришли другие препараты. [58]
Форма хинина, наиболее эффективная при лечении малярии, была найдена Шарлем Мари де ла Кондамин в 1737 году . Cinchona – вероятно, Cinchona pubescens – и впоследствии дал этому веществу название. [61] Название произошло от оригинального слова кечуа (инка), обозначающего кору хинного дерева, quina или quina-quina , что означает «кора коры» или «святая кора». До 1820 года кору сушили, измельчали в мелкий порошок и смешивали с жидкостью (обычно вином), чтобы пить. Широкомасштабное использование хинина для профилактики малярии началось примерно в 1850 году. В 1853 году Поль Брике опубликовал краткую историю и обсуждение литературы по «хинквине». [62]
Хинин сыграл значительную роль в колонизации Африки европейцами. Доступность хинина для лечения считалась главной причиной, по которой Африка перестала называться «могилой белого человека». Историк сказал: «Именно эффективность хинина дала колонистам новые возможности для проникновения в Золотой Берег , Нигерию и другие части Западной Африки». [63]
Чтобы сохранить свою монополию на кору хинного дерева, Перу и соседние страны в начале 19 века объявили вне закона экспорт семян и саженцев хинного дерева. В 1865 году Мануэль Инкра Мамани собрал семена растения с особенно высоким содержанием хинина и передал их Чарльзу Леджеру . Леджер отправил их своему брату, который продал их голландскому правительству. Мамани был арестован во время поездки по сбору семян в 1871 году и так жестоко избит, вероятно, из-за того, что передал семена иностранцам, что вскоре после этого умер. [64]
К концу 19 века голландцы выращивали растения на индонезийских плантациях. Вскоре они стали основными поставщиками дерева. В 1913 году они создали Бюро Кина, картель производителей хинного дерева, которому было поручено контролировать цены и производство. [65] К 1930-м годам голландские плантации на Яве производили 22 миллиона фунтов коры хинного дерева, или 97% мирового производства хинина. [63] Попытки США привлечь к ответственности Бюро Кина оказались безуспешными. [65]
Во время Второй мировой войны союзные державы были отрезаны от поставок хинина, когда Германия завоевала Нидерланды, а Япония контролировала Филиппины и Индонезию . США получили четыре миллиона семян хинного дерева с Филиппин и начали эксплуатировать плантации хинного дерева в Коста-Рике . Кроме того, во время миссий по хину они начали собирать кору дикого хинного дерева . Такие поставки пришли слишком поздно. Десятки тысяч американских солдат в Африке и южной части Тихого океана умерли от малярии из-за нехватки хинина. [63] Несмотря на контроль над поставками, японцы не смогли эффективно использовать хинин, в результате чего погибли тысячи японских солдат в юго-западной части Тихого океана. [66] [67] [68] [69]
Хинин оставался предпочтительным противомалярийным препаратом до окончания Второй мировой войны. С тех пор его в значительной степени заменили другие препараты с меньшим количеством побочных эффектов, такие как хлорохин . [70]
Бромохинин — это фирменные таблетки от простуды , содержащие хинин, производимые Grove Laboratories. Впервые они появились на рынке в 1889 году и были доступны как минимум до 1960-х годов. [71]
Проводя исследования в центральном штате Миссури, Джон С. Саппингтон независимо разработал противомалярийную таблетку на основе хинина. Саппингтон начал импортировать кору хинного дерева из Перу в 1820 году. В 1832 году, используя хинин, полученный из коры хинного дерева, Саппингтон разработал таблетку для лечения различных лихорадок, таких как скарлатина, желтая лихорадка и грипп, а также малярия. Эти болезни были широко распространены в долинах Миссури и Миссисипи. Он производил и продавал «противолихорадочные таблетки доктора Саппингтона» по всему Миссури. Спрос стал настолько большим, что через три года Саппингтон основал компанию, известную как «Сапингтон и сыновья», чтобы продавать свои таблетки по всей стране. [72]
В коре Ремиджии содержится 0,5–2% хинина. Кора дешевле коры хинного дерева . Поскольку он имеет интенсивный вкус, его используют для приготовления тонизирующей воды . [73]
С 1969 по 1992 год Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) получило 157 сообщений о проблемах со здоровьем, связанных с употреблением хинина, в том числе 23, которые привели к смерти. [74] В 1994 году FDA запретило продажу безрецептурного хинина для лечения ночных судорог ног. Для этой цели компания Pfizer Pharmaceuticals продавала торговую марку Легатрин. Также продается в виде мягких капсул (от SmithKlineBeeham) под названием Q-vel. [ нужна цитата ] Врачи все еще могут назначать хинин, но FDA приказало фирмам прекратить продажу неутвержденных лекарственных препаратов, содержащих хинин. FDA также предупреждает потребителей о возможности использования хинина не по назначению для лечения судорог ног. [19] [20] Хинин одобрен для лечения малярии, но его также часто назначают для лечения судорог ног и подобных состояний. Поскольку малярия опасна для жизни, риски, связанные с употреблением хинина, считаются приемлемыми при его использовании для лечения этого заболевания. [75]
Хотя Легатрин был запрещен FDA для лечения судорог ног, производитель лекарств URL Mutual выпустил хининсодержащий препарат под названием Qualaquin. Он продается как средство от малярии и продается в Соединенных Штатах только по рецепту. В 2004 году CDC сообщил только о 1347 подтвержденных случаях малярии в Соединенных Штатах. [76]
На протяжении большей части 20-го века использование женщинами передозировки хинина для преднамеренного прерывания беременности было относительно распространенным методом аборта в различных частях мира, включая Китай. [77]
Хинин иногда обнаруживается в качестве разбавляющего вещества в уличных наркотиках, таких как кокаин и героин . [78]
Хинин используется для лечения инфекции Cryptocaryon irritans (обычно называемой белым пятном, крипто- или морской инфекцией) морских аквариумных рыб. [79]
Del nuevo Reyno, traen una corteza, que dizen ser de un arbol, que es de Mucha grandeza: el qual dizen que lleva unas hojas en forma de coraçon, que no lleva fruto. Этот арбол тянет грубую кортезу, очень твердый и прочный, que en esto y en el color parece Mucho a la corteza del palo que llaman Guayacan: на поверхности tiene una pelicula delgada blanquisca, quebrada por toda ella: tiene la corteza mas de un dedo de gruesso, Solida y Pesada: la qual Gustada Tiene Notable Amargor, como el de La Genciana: Tiene En el Gusto заметное ограничение, с ароматным ароматом, porque al fin de Mascar la Respica della buen olor. У индейцев много кортежей, и вы используете все родные, что Шон с Сангре, или грех. Испанцы устали от этого захвата, по наблюдению за индейцами, они использовали эту кортезу и санадо много дел с ней.[Из нового царства привезена кора, которая, как говорят, принадлежит дереву, которое очень большое: говорят, что оно приносит листья в форме сердца и не приносит плодов. У этого дерева толстая кора, очень прочная и твердая, которая по этому цвету и по цвету очень похожа на кору дерева, называемого гуаякан : на поверхности у него тонкая прерывистая беловатая пленка по всей поверхности: у него есть кора. толщиной более одного пальца, твердый и тяжелый: который при вкусе имеет значительную горечь, как и горечавка: на вкус он имеет значительную терпкость, с некоторой ароматичностью, потому что в конце жевания вдыхается сладкий запах. Индейцы высоко ценят эту кору и используют ее при всех видах поноса, как с кровью [т. е. кровавым], так и без нее. Испанцы, [которые] устали от этой болезни, по совету индейцев использовали эту кору и исцелили ею многих больных. Они берут столько, сколько маленькая фасоль, превращают ее в порошок, принимают ее с красным вином или с соответствующей водой, если у них лихорадка или болезнь: ее нужно принимать утром натощак, три или четыре раза: в противном случае используйте порядок и режим, который подходит тем, у кого диарея.]
Томан делла танто как уна хаба пекенья хеча полвос, томасе в тинто, или в воде, как в калентуре, или в плохом: хасе де томар пор ла маньяна в аюнах, три о четырех везес: usando en lo demas, la orden y regimiento que conviene los que tienen camaras.
В новом мире это великий арбол, который льева лас хохас в форме сердца, и забота о фруктах. Tiene dos cortezas, la una gruessa Muy Solida y Dura, que assi en la sustancia como en el color es muy semejante al Guayacan: la otra es mas delgada y blanquezina, la qual es amarga con alguna estipticidad: y demas desto es Aromatica. Tienenla en много новых индийцев, porque la usan contra qulesquier camaras, tomando del polvo peso de una драма или poco mas, desatado en agua azerada, o tinto.[В новом мире есть большое дерево с листьями в форме сердца и без плодов. У него две коры: одна толстая, очень твердая, [и] твердая, которая по составу и цвету очень похожа на гуаякан [ т . кровоостанавливающее [т. е. вяжущее] качество: и, кроме того, оно ароматно. Наши индейцы высоко ценят его, потому что используют его против любого поноса, беря порошок в драхму или чуть больше, смешивая его с минеральной водой или красным вином.]
Naciò el Hermano Agustin Salumbrino el año de mil y quinientos y sesenta y quatro en la Ciudad de Fḷọṛi en la Румынии […][Брат Агустино Салумбрино родился в 1564 году в городе Форли в Романье ]
Фактически, хотя последнее слово по этому поводу еще не было сказано, существуют иезуитские тексты, в которых упоминается, что хинин достиг Рима в 1632 году, когда его представил провинциал иезуитских миссий в Перу отец Алонсо Мессия Венегас, когда он принес образец коры. представить его как первенство, и который покинул Лиму за 2 года до этого, поскольку зарегистрировано свидетельство о его пребывании в Севилье в 1632 году, опубликовав там одну из своих книг и проследовав путь в Рим в качестве прокуратора.
Al siguiente año se dirigieron á los Procuradores P. Alonso Messía Venegas и P. Hernando de Leon Garavito, llevando gran cantidad de la corteza de la quina, cuyo conocimiento Extension por el mundo los jesuitas.[В следующем году [т. е. в 1631 году] в Европу отправились прокураторы отец Алонсо Мессия Венегас и отец Эрнандо де Леон Гаравито, взяв с собой большое количество коры хинного дерева, знание о котором иезуиты распространили по всему миру.]
В последние часы с опозданием на поезд и в один май 1631 года он был на пути к Реальной Армаде с направлением в Панаму, в котором находился ценный груз из золота и платы.[Поздно вечером 31 мая 1631 года королевская армада отплыла в направлении Панамы, неся многомиллионный [долларовый] груз золота и серебра.
В одном из нефов проезжали прокуроры иезуитов-падре Алонсо Мессия и Эрнандо Леон Гаравито, хранитель фардос с кортеза-де-кина и полк, приготовленный для Салумбрино. Después de Casi Veinte días de navegación el без неизвестного Medicamento llegó a la ciudad de panamá, donde fue descargado para cruzar en mulas el agreste camino del ithmo palúdico hasta harama ylra larama ol larama ol labana harama ol labana harama labana ol labana ol labana hastra labana hastra labana hastra yraltra hastra ylara olarama olaramo hastra labana habraan поступка Севилья. […] Наконец-то мы пошли по пути в Рому, и это была последняя судьба в больнице дель Духа Санто.
Авторы называют хинин на странице 348:
«…, nous avons cru devoir la nommer
quinine
, pour la distinguer de la cinchonine par un nom qui indique également son origine».[… мы подумали, что следует назвать его «хинин», чтобы отличить его от цинхонина посредством названия, которое также указывает на его происхождение.]
{{cite journal}}
: CS1 maint: unfit URL (link)