stringtranslate.com

O-GlcNAc

O -GlcNAc — это посттрансляционная модификация, обнаруженная в остатках серина и треонина, определяемая β-гликозидной связью между гидроксилом боковой цепи и N -ацетилглюкозамином. Фрагмент GlcNAc показан красным.

O -GlcNAc (сокращение от O -linked GlcNAc или O -linked β- N -acetylglucosamine ) - это обратимая ферментативная посттрансляционная модификация , которая обнаруживается востатках серина и треонина нуклеоцитоплазматических белков . Модификация характеризуется β-гликозидной связью между гидроксильной группой боковых цепей серина или треонина и N -acetylglucosamine (GlcNAc) . O -GlcNAc отличается от других форм гликозилирования белков: ( i) O -GlcNAc не удлиняется и не модифицируется для образования более сложных гликановых структур, (ii) O -GlcNAc встречается почти исключительно в ядерных и цитоплазматических белках, а не в мембранных белках и секреторных белках , и (iii) O -GlcNAc - это высокодинамичная модификация, которая обновляется быстрее, чем белки, которые она модифицирует. O -GlcNAc сохраняется у всех метазоа . [1]

Серин в полипептиде без модификаций (вверху) и с модификацией O -GlcNAc (внизу). ( PDB : 4GYW)

Из-за динамической природы O -GlcNAc и его присутствия на остатках серина и треонина, O -GlcNAcylation в некоторых отношениях похож на фосфорилирование белка . Хотя существует около 500 киназ и 150 фосфатаз , которые регулируют фосфорилирование белка у людей, существует только 2 фермента, которые регулируют цикл O -GlcNAc: O -GlcNAc трансфераза (OGT) и O -GlcNAcase (OGA) катализируют добавление и удаление O -GlcNAc соответственно. [2] OGT использует UDP-GlcNAc в качестве донорного сахара для переноса сахара. [3]

Впервые описанная в 1984 году, эта посттрансляционная модификация с тех пор была идентифицирована у более чем 5000 белков. [4] [5] Было сообщено о многочисленных функциональных ролях O -GlcNAcylation, включая перекрестные помехи с фосфорилированием серина/треонина, регулирование белок-белковых взаимодействий , изменение структуры белка или активности фермента, изменение субклеточной локализации белка и модуляцию стабильности и деградации белка . [1] [6] Было идентифицировано, что многочисленные компоненты транскрипционного аппарата клетки модифицируются O -GlcNAc, и во многих исследованиях сообщалось о связях между O -GlcNAc, транскрипцией и эпигенетикой . [7] [8] Многие другие клеточные процессы находятся под влиянием O -GlcNAc, такие как апоптоз , клеточный цикл и реакции на стресс . [9] Поскольку UDP-GlcNAc является конечным продуктом пути биосинтеза гексозамина, который объединяет метаболизм аминокислот , углеводов , жирных кислот и нуклеотидов , было высказано предположение, что O -GlcNAc действует как « датчик питательных веществ » и реагирует на метаболический статус клетки. [10] Нарушение регуляции O -GlcNAc было связано со многими патологиями, включая болезнь Альцгеймера , рак , диабет и нейродегенеративные расстройства . [11]

Открытие

Радиомечение клеточных белков GalT с помощью UDP-[ 3 H]галактозы с последующим β-элиминированием дало Galβ1-4GlcNAcitol, что позволяет предположить, что субстратом для GalT был O -GlcNAc. Радиомеченая [ 3 H]галактоза показана красным цветом.

В 1984 году лаборатория Харта исследовала терминальные остатки GlcNAc на поверхности тимоцитов и лимфоцитов . β-1,4-галактозилтрансфераза коровьего молока , которая реагирует с терминальными остатками GlcNAc, использовалась для проведения радиоактивной маркировки с помощью UDP-[ 3 H]галактозы. β-элиминирование остатков серина и треонина показало, что большая часть [ 3 H]галактозы была присоединена к белкам O -гликозидным образом; хроматография показала, что основным продуктом β-элиминирования был Galβ1-4GlcNAcitol. Нечувствительность к обработке пептидной N -гликозидазой предоставила дополнительные доказательства наличия O -связанного GlcNAc. Пермеабилизация клеток детергентом перед радиоактивной маркировкой значительно увеличила количество [ 3 H]галактозы, включенной в Galβ1-4GlcNAcitol, что привело авторов к выводу, что большинство остатков моносахарида GlcNAc, связанных с O, были внутриклеточными. [12]

Механизм

O- GlcNAцилирование остатков серина и треонина динамически контролируется OGT и OGA.

O -GlcNAc, как правило, является динамической модификацией, которая может циклически включаться и выключаться из различных белков. Некоторые остатки, как полагают, конститутивно модифицируются O -GlcNAc. [13] [14] Модификация O -GlcNAc устанавливается OGT в последовательном би-би механизме , где донорный сахар, UDP-GlcNAc, сначала связывается с OGT, а затем с субстратным белком. [15] Модификация O -GlcNAc удаляется OGA в механизме гидролиза, включающем анхимерную помощь (катализ с участием субстрата), чтобы получить немодифицированный белок и GlcNAc. [16] Хотя кристаллические структуры были описаны как для OGT [15], так и для OGA, [17] [18] точные механизмы, с помощью которых OGT и OGA распознают субстраты, не были полностью выяснены. В отличие от N -связанного гликозилирования , при котором гликозилирование происходит в определенной консенсусной последовательности (Asn-X-Ser/Thr, где X — любая аминокислота, кроме Pro), для O -GlcNAc не было идентифицировано определенной консенсусной последовательности. Следовательно, предсказание участков модификации O -GlcNAc является сложной задачей, а идентификация участков модификации обычно требует методов масс-спектрометрии . Для OGT исследования показали, что распознавание субстрата регулируется рядом факторов, включая мотивы лестницы аспартата [19] и аспарагина [20] в просвете суперспирального домена TPR , остатки активного центра [21] и адаптерные белки [22] . Поскольку кристаллические структуры показали, что для OGT требуется, чтобы его субстрат находился в расширенной конформации, было высказано предположение, что OGT отдает предпочтение гибким субстратам. [21] В in vitro кинетических экспериментах по измерению активности OGT и OGA на панели белковых субстратов было показано, что кинетические параметры для OGT изменяются между различными белками, в то время как кинетические параметры для OGA были относительно постоянными между различными белками. Этот результат предполагает, что OGT является «старшим партнером» в регуляции O -GlcNAc, а OGA в первую очередь распознает субстраты через присутствие O -GlcNAc, а не через идентичность модифицированного белка. [13]

Слева : Модель полноразмерного ncOGT в комплексе с пептидным субстратом CKII и UDP. [15] Цвета обозначают домен TPR (серый), N-концевую область каталитического домена (светло-розовый), промежуточный домен (светло-зеленый), C-концевую область каталитического домена (светло-голубой), пептидный субстрат CKII (зеленый) и UDP (голубой). Справа : Структура димера человеческого OGA D175N в комплексе с O -GlcNAcylated пептидным субстратом TAB1. Мономеры показаны сине-белым/светло-желтым цветом с соответствующими пептидными субстратами синим/желтым цветом. (PDB: 5VVU)

Обнаружение и характеристика

Существует несколько методов обнаружения присутствия O -GlcNAc и характеристики конкретных модифицированных остатков.

Лектины

Агглютинин зародыша пшеницы , растительный лектин , способен распознавать терминальные остатки GlcNAc и поэтому часто используется для обнаружения O -GlcNAc. Этот лектин применялся в лектиновой аффинной хроматографии для обогащения и обнаружения O -GlcNAc. [23]

Антитела

Обычно используются антитела Pan- O -GlcNAc , которые распознают модификацию O -GlcNAc в значительной степени независимо от идентичности модифицированного белка. К ним относятся RL2, [24] антитело IgG , вырабатываемое против O -GlcNAcylated ядерных поровых комплексных белков , и CTD110.6, [25] антитело IgM , вырабатываемое против иммуногенного пептида с одной сериновой модификацией O -GlcNAc. Сообщалось и было показано, что другие антитела, специфичные для O -GlcNAc, имеют некоторую зависимость от идентичности модифицированного белка. [26]

Метаболическая маркировка

Было разработано много метаболических химических репортеров для идентификации O -GlcNAc. Метаболические химические репортеры, как правило, являются аналогами сахаров, которые несут дополнительную химическую часть, обеспечивающую дополнительную реактивность. Например, перацетилированный GlcNAc (Ac 4 GlcNAz) представляет собой проницаемый для клеток азидосахар , который деэтерифицируется внутриклеточно эстеразами до GlcNAz и преобразуется в UDP-GlcNAz в пути утилизации гексозамина. UDP-GlcNAz может использоваться в качестве донора сахара OGT для получения модификации O -GlcNAz. [27] Затем присутствие азидосахара можно визуализировать с помощью содержащих алкин биоортогональных химических зондов в реакции азид-алкинового циклоприсоединения . Эти зонды могут включать легко идентифицируемые метки, такие как пептид FLAG , биотин и молекулы красителя . [27] [28] Массовые метки на основе полиэтиленгликоля (ПЭГ) также использовались для измерения стехиометрии O -GlcNAc. Конъюгация молекул ПЭГ массой 5 ​​кДа приводит к сдвигу массы для модифицированных белков - более сильно O -GlcNAcylated белки будут иметь несколько молекул ПЭГ и, таким образом, мигрировать медленнее в гель-электрофорезе . [29] Сообщалось о других метаболических химических репортерах, содержащих азиды или алкины (обычно в 2 или 6 положениях). [30] Вместо аналогов GlcNAc могут использоваться аналоги GalNAc, а также UDP-GalNAc находится в равновесии с UDP-GlcNAc в клетках из-за действия UDP-галактозо-4'-эпимеразы (GALE) . Было обнаружено, что обработка Ac 4 GalNAz приводит к усилению маркировки O -GlcNAc по сравнению с Ac 4 GlcNAz, возможно, из-за узкого места в обработке UDP-GlcNAc пирофосфорилазой GlcNAz-1-P в UDP-GlcNAz. [31] Ac 3 GlcN-β-Ala-NBD-α-1-P(Ac-SATE) 2 , метаболический химический репортер, который обрабатывается внутриклеточно в меченый флуорофором аналог UDP-GlcNAc, как было показано, достигает одноэтапной флуоресцентной маркировки O -GlcNAc в живых клетках. [32]

Химико-ферментативное маркирование для обнаружения O -GlcNAc. GalT Y289L переводит GalNAz в O -GlcNAc, обеспечивая обработку для клик-химии. Различные зонды могут быть сопряжены посредством азид-алкинового циклоприсоединения. Присоединение метки массы PEG5K позволяет визуализировать стехиометрию O -GlcNAc.

Метаболическая маркировка может также использоваться для идентификации партнеров по связыванию O -GlcNAcylated белков. N -ацетильная группа может быть удлинена для включения диазиринового фрагмента. Обработка клеток перацетилированным, защищенным фосфатом Ac 3 GlcNDAz-1-P(Ac-SATE) 2 приводит к модификации белков с O -GlcNDAz. Затем УФ-облучение вызывает фотосшивку между белками, несущими модификацию O -GlcNDaz, и взаимодействующими белками. [33]

Некоторые проблемы были выявлены с различными метаболическими химическими репортерами, например, их использование может ингибировать путь биосинтеза гексозамина, [30] они могут не распознаваться OGA и, следовательно, не способны захватывать цикл O -GlcNAc, [34] или они могут быть включены в модификации гликозилирования помимо O -GlcNAc, как это видно в секретируемых белках. [35] Метаболические химические репортеры с химическими маркерами в положении N -ацетила могут также маркировать ацетилированные белки , поскольку ацетильная группа может гидролизоваться в ацетатные аналоги, которые могут быть использованы для ацетилирования белков. [36] Кроме того, было выявлено, что пер- O -ацетилированные моносахариды реагируют с цистеинами, что приводит к искусственному S -гликозилированию. [37] Это происходит посредством механизма элиминации-добавления. [38]

Химико-ферментативное маркирование

Химико-ферментативное маркирование обеспечивает альтернативную стратегию для включения ручек для клик-химии . Система ферментативного маркирования Click-IT O -GlcNAc, разработанная группой Hsieh-Wilson и впоследствии коммерциализированная Invitrogen , использует мутантный фермент GalT Y289L, который способен переносить азидогалактозу (GalNAz) на O -GlcNAc. [28] [39] Присутствие GalNAz (и, следовательно, также O -GlcNAc) можно обнаружить с помощью различных алкинсодержащих зондов с идентифицируемыми метками, такими как биотин, [39] молекулы красителей, [28] и ПЭГ. [29]

Биосенсор FRET для O -GlcNAc. В условиях высокого O -GlcNAc GafD будет связывать группу O -GlcNAc на пептидном субстрате CKII, приближая CFP и YFP к FRET. Различные последовательности локализации могут быть объединены для локализации сенсора в различных клеточных компартментах, например, ядре, цитоплазме и плазматической мембране.

Биосенсор переноса энергии резонанса Фёрстера

Разработан сконструированный белковый биосенсор, который может обнаруживать изменения уровней O -GlcNAc с помощью резонансного переноса энергии Фёрстера . Этот сенсор состоит из четырех компонентов, соединенных вместе в следующем порядке: голубой флуоресцентный белок (CFP), связывающий домен O -GlcNAc (на основе GafD, лектина, чувствительного к терминальному β - O -GlcNAc), пептид CKII, который является известным субстратом OGT, и желтый флуоресцентный белок (YFP). При O -GlcNAcylation пептида CKII домен GafD связывает фрагмент O -GlcNAc, приближая домены CFP и YFP в непосредственной близости и генерируя сигнал FRET. Генерация этого сигнала обратима и может использоваться для мониторинга динамики O -GlcNAc в ответ на различные виды лечения. Этот сенсор может быть генетически закодирован и использоваться в клетках. [40] Добавление последовательности локализации позволяет нацеливать этот сенсор O -GlcNAc на ядро, цитоплазму или плазматическую мембрану. [41]

Масс-спектрометрия

Биохимические подходы, такие как вестерн-блоттинг , могут предоставить подтверждающие доказательства того, что белок модифицирован O -GlcNAc; масс-спектрометрия (МС) способна предоставить окончательные доказательства относительно присутствия O -GlcNAc. Гликопротеомные исследования с применением МС способствовали идентификации белков, модифицированных O -GlcNAc.

Поскольку O -GlcNAc является субстехиометрическим, а подавление ионов происходит в присутствии немодифицированных пептидов, этап обогащения обычно выполняется перед масс-спектрометрическим анализом. Это может быть достигнуто с помощью лектинов, антител или химической маркировки. Модификация O -GlcNAc лабильна при методах фрагментации, вызванной столкновениями, таких как диссоциация, вызванная столкновениями (CID) и диссоциация столкновений с более высокой энергией (HCD) , поэтому эти методы в отдельности нелегко применимы для картирования сайта O -GlcNAc. HCD генерирует фрагментные ионы, характерные для N -ацетилгексозаминов, которые можно использовать для определения статуса O -GlcNAcylation. [42] Для того чтобы облегчить картирование сайта с помощью HCD, можно использовать β-элиминацию с последующим добавлением Михаэля с дитиотреитолом (BEMAD) для преобразования лабильной модификации O -GlcNAc в более стабильную массовую метку. Для BEMAD-картирования O -GlcNAc образец должен быть обработан фосфатазой, в противном случае могут быть обнаружены другие посттрансляционные модификации серина/треонина, такие как фосфорилирование. [43] Диссоциация с переносом электронов (ETD) используется для картирования сайта, поскольку ETD вызывает расщепление пептидного остова, оставляя посттрансляционные модификации, такие как O -GlcNAc, нетронутыми. [44]

Традиционные протеомные исследования выполняют тандемную МС на наиболее распространенных видах в масс-спектрах полного сканирования, что не позволяет полностью охарактеризовать виды с меньшей распространенностью. Одна из современных стратегий целевой протеомики использует изотопные метки, например, дибромид, для маркировки O -GlcNAcylated белков. Этот метод позволяет алгоритмически обнаруживать виды с низкой распространенностью, которые затем секвенируются с помощью тандемной МС. [45] Направленная тандемная МС и целевое назначение гликопептидов позволяют идентифицировать последовательности O -GlcNAcylated пептидов. Один из примеров зонда состоит из метки сродства биотина, расщепляемого кислотой силана, мотива изотопной перекодировки и алкина. [46] [47] [48] Однозначное картирование сайта возможно для пептидов только с одним остатком серина/треонина. [49]

Общая процедура для этого метода изотопно-ориентированной гликопротеомики (IsoTaG) следующая:

Структура зонда IsoTaG. Зонд состоит из биотиновой аффинной метки (красный), линкера (черный), расщепляемого кислотой силана (синий), мотива перекодирования изотопов (зеленый) и алкина (фиолетовый).
  1. Метаболически маркировать O -GlcNAc для установки O -GlcNAz на белки
  2. Используйте клик-химию для связывания зонда IsoTaG с O -GlcNAz
  3. Используйте стрептавидиновые шарики для обогащения мечеными белками
  4. Обработайте гранулы трипсином для высвобождения немодифицированных пептидов.
  5. Расщепление изотопно-перекодированных гликопептидов из гранул с использованием слабой кислоты
  6. Получите полный спектр масс-спектра изотопно-перекодированных гликопептидов.
  7. Применить алгоритм для обнаружения уникальной изотопной сигнатуры от зонда
  8. Проведите тандемную масс-спектрометрию на изотопно-перекодированных видах для получения аминокислотных последовательностей гликопептидов.
  9. Поиск в базе данных белков для идентифицированных последовательностей

Были разработаны другие методики для количественного профилирования O -GlcNAc с использованием дифференциальной изотопной маркировки. [50] Примеры зондов обычно состоят из биотиновой аффинной метки, расщепляемого линкера (расщепляемого кислотой или фото), тяжелой или легкой изотопной метки и алкина. [51] [52]

Стратегии манипулированияО-GlcNAc

Были разработаны различные химические и генетические стратегии для манипулирования O -GlcNAc как на уровне всего протеома , так и на уровне отдельных белков.

Химические методы

Были описаны ингибиторы малых молекул как для OGT [53] [54] , так и для OGA [55] [56] , которые функционируют в клетках или in vivo . Ингибиторы OGT приводят к глобальному снижению O -GlcNAc, тогда как ингибиторы OGA приводят к глобальному повышению O -GlcNAc; эти ингибиторы не способны модулировать O -GlcNAc на определенных белках.

Ингибирование пути биосинтеза гексозамина также может снизить уровень O -GlcNAc. Например, аналоги глутамина азасерин и 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин (DON) могут ингибировать GFAT , хотя эти молекулы могут также неспецифически влиять на другие пути. [57]

Синтез белка

Лигирование экспрессированного белка использовалось для приготовления модифицированных O -GlcNAc белков сайт-специфическим способом. Существуют методы для твердофазного синтеза пептидов с включением модифицированного GlcNAc серина, треонина или цистеина. [58] [59]

Генетические методы

Сайт-направленный мутагенез

Сайт-направленный мутагенез для манипулирования O -GlcNAc. Мутагенез S/T-to-A предотвращает модификацию O -GlcNAc в этом остатке. Мутагенез S/T-to-C позволяет генерировать модификацию S -GlcNAc, структурный аналог O -GlcNAc, который нелегко гидролизуется OGA.

Сайт-направленный мутагенез остатков серина или треонина, модифицированных O -GlcNAc, в аланин может быть использован для оценки функции O -GlcNAc в определенных остатках. Поскольку боковая цепь аланина представляет собой метильную группу и, таким образом, не может действовать как сайт O -GlcNAc, эта мутация эффективно и навсегда удаляет O -GlcNAc в определенном остатке. В то время как фосфорилирование серина/треонина может быть смоделировано мутагенезом в аспартат или глутамат , которые имеют отрицательно заряженные карбоксилатные боковые цепи, ни одна из 20 канонических аминокислот в достаточной степени не воспроизводит свойства O -GlcNAc. [60] Мутагенез в триптофан использовался для имитации стерической массы O -GlcNAc, хотя триптофан гораздо более гидрофобен, чем O -GlcNAc. [61] [62] Мутагенез может также нарушать другие посттрансляционные модификации, например, если серин альтернативно фосфорилируется или O -GlcNAцилируется, аланиновый мутагенез навсегда исключает возможности как фосфорилирования, так и O -GlcNAцилирования.

С-GlcNAc

Масс-спектрометрия идентифицировала S -GlcNAc как посттрансляционную модификацию, обнаруженную в остатках цистеина. Эксперименты in vitro показали, что OGT может катализировать образование S -GlcNAc и что OGA не способен гидролизовать S -GlcNAc. [63] Хотя в предыдущем отчете предполагалось, что OGA способен гидролизовать тиогликозиды, это было продемонстрировано только на арилтиогликозиде пара -нитрофенол- S -GlcNAc; пара -нитротиофенол является более активированной уходящей группой, чем остаток цистеина. [64] Недавние исследования подтвердили использование S -GlcNAc в качестве ферментативно стабильной структурной модели O -GlcNAc, которая может быть включена посредством твердофазного пептидного синтеза или направленного мутагенеза. [65] [60] [58] [66]

Разработанный OGT

Слитые конструкции нанотела и усеченного TPR OGT позволяют осуществлять специфическое для белка O -GlcNAcylation, вызванное близостью, в клетках. Нанотело может быть направлено на белковые метки, например, GFP , которые слиты с целевым белком, или нанотело может быть направлено на эндогенные белки. Например, нанотело, распознающее последовательность C-конца EPEA, может направлять ферментативную активность OGT на α-синуклеин . [67]

ФункцииО-GlcNAc

Апоптоз

Апоптоз, форма контролируемой клеточной смерти, как предполагается, регулируется O -GlcNAc. Сообщалось, что при различных видах рака повышенные уровни O -GlcNAc подавляют апоптоз. [68] [69] Сообщалось, что каспаза-3 , каспаза-8 и каспаза-9 модифицируются O -GlcNAc. Каспаза-8 модифицируется вблизи ее участков расщепления/активации; модификация O -GlcNAc может блокировать расщепление и активацию каспазы-8 за счет стерических препятствий. Фармакологическое снижение O -GlcNAc с помощью 5 S -GlcNAc ускоряет активацию каспазы, тогда как фармакологическое повышение O -GlcNAc с помощью тиамета-G ингибирует активацию каспазы. [62]

Эпигенетика

Писатели и ластики

Белки, которые регулируют генетику, часто классифицируются как писатели, читатели и стиратели, т. е. ферменты, которые устанавливают эпигенетические модификации, белки, которые распознают эти модификации, и ферменты, которые удаляют эти модификации. [70] На сегодняшний день O -GlcNAc был идентифицирован на ферментах-писателях и стирателях. O -GlcNAc обнаружен в нескольких местах на EZH2 , каталитической субъединице метилтрансферазы PRC2 , и, как полагают, стабилизирует EZH2 до образования комплекса PRC2 и регулирует активность ди- и триметилтрансферазы. [71] [72] Известно, что все три члена семейства транслокаций ten-eleven (TET) диоксигеназ ( TET1 , TET2 и TET3 ) модифицируются O -GlcNAc. [73] Было высказано предположение, что O -GlcNAc вызывает ядерный экспорт TET3, снижая его ферментативную активность путем истощения его из ядра. [74] O -GlcNAцилирование HDAC1 связано с повышенным активирующим фосфорилированием HDAC1. [75]

ГистонО-GlcNAцилирование

Гистоновые белки, основной белковый компонент хроматина , как известно, модифицируются O -GlcNAc. [8] O -GlcNAc был идентифицирован на всех основных гистонах ( H2A , [8] H2B , [8] H3 , [76] и H4 [8] ). Было высказано предположение, что присутствие O -GlcNAc на гистонах влияет на транскрипцию генов, а также на другие метки гистонов, такие как ацетилирование [8] и моноубиквитинирование . [77] Сообщалось, что TET2 взаимодействует с доменом TPR OGT и облегчает присоединение OGT к гистонам. [78] Это взаимодействие связано с H2B S112 O -GlcNAc, который, в свою очередь, связан с моноубиквитинированием H2B K120. [77] Было обнаружено, что фосфорилирование OGT T444 через AMPK ингибирует ассоциацию OGT-хроматина и подавляет H2B S112 O -GlcNAc. [79]

Определение питательных веществ

Продукт пути биосинтеза гексозамина, UDP-GlcNAc, используется OGT для катализа добавления O -GlcNAc. Этот путь объединяет информацию о концентрациях различных метаболитов, включая аминокислоты, углеводы, жирные кислоты и нуклеотиды. Следовательно, уровни UDP-GlcNAc чувствительны к уровням клеточных метаболитов. Активность OGT частично регулируется концентрацией UDP-GlcNAc, что устанавливает связь между клеточным статусом питательных веществ и O -GlcNAc. [80]

Дефицит глюкозы вызывает снижение уровней UDP-GlcNAc и первоначальное снижение O -GlcNAc, но, как ни странно, O -GlcNAc позже значительно повышается. Было показано, что это позднее увеличение зависит от активации AMPK и p38 MAPK , и этот эффект частично обусловлен увеличением уровней мРНК и белка OGT. [81] Также было высказано предположение, что этот эффект зависит от кальция и CaMKII . [82] Активированный p38 способен привлекать OGT к определенным белковым мишеням, включая нейрофиламент H ; модификация O -GlcNAc нейрофиламента H повышает его растворимость. [81] Во время депривации глюкозы гликогенсинтаза модифицируется O -GlcNAc, что подавляет ее активность. [83]

Окислительный стресс

NRF2 , фактор транскрипции , связанный с клеточным ответом на окислительный стресс, как было обнаружено, косвенно регулируется O -GlcNAc. KEAP1 , белок-адаптер для комплекса убиквитинлигазы E3 , зависимого от куллина 3 , опосредует деградацию NRF2; окислительный стресс приводит к конформационным изменениям в KEAP1, которые подавляют деградацию NRF2. Модификация O -GlcNAc KEAP1 в S104 необходима для эффективного убиквитинирования и последующей деградации NRF2, связывая O -GlcNAc с окислительным стрессом. Дефицит глюкозы приводит к снижению O -GlcNAc и снижает деградацию NRF2. Клетки, экспрессирующие мутант KEAP1 S104A, устойчивы к ферроптозу , вызванному эрастином , что согласуется с более высокими уровнями NRF2 при удалении S104 O -GlcNAc. [84]

Повышенные уровни O -GlcNAc связаны с уменьшением синтеза гепатического глутатиона , важного клеточного антиоксиданта . Передозировка ацетаминофена приводит к накоплению сильно окисляющего метаболита NAPQI в печени, который детоксифицируется глутатионом. У мышей нокаут OGT оказывает защитное действие против повреждения печени, вызванного ацетаминофеном, в то время как ингибирование OGA с помощью тиамет-G усугубляет повреждение печени, вызванное ацетаминофеном. [85]

Агрегация белков

Было обнаружено, что O -GlcNAc замедляет агрегацию белков, хотя общий характер этого явления неизвестен.

Твердофазный пептидный синтез был использован для получения полноразмерного α-синуклеина с модификацией O -GlcNAc в T72. Анализы агрегации тиофлавина T и просвечивающая электронная микроскопия показали, что этот модифицированный α-синуклеин нелегко образует агрегаты. [59]

Было показано, что лечение трансгенных мышей JNPL3 tau ингибитором OGA увеличивает ассоциированный с микротрубочками белок tau O -GlcNAcylation. Иммуногистохимический анализ ствола мозга выявил снижение образования нейрофибриллярных клубков . Было показано, что рекомбинантный O -GlcNAcylated tau агрегирует медленнее, чем немодифицированный tau в анализе агрегации тиофлавина S in vitro . Аналогичные результаты были получены для рекомбинантно приготовленной конструкции TAB1 O -GlcNAcylated по сравнению с ее немодифицированной формой. [86]

Фосфорилирование белков

Перекрестные помехи

Многие известные сайты фосфорилирования и сайты O -GlcNAcylation находятся рядом друг с другом или перекрываются. [49] Поскольку O -GlcNAcylation и фосфорилирование белка происходят как на остатках серина, так и на остатках треонина, эти посттрансляционные модификации могут регулировать друг друга. Например, в CKIIα было показано , что S347 O -GlcNAc противодействует фосфорилированию T344. [58] Взаимное ингибирование, т. е. ингибирование фосфорилирования O -GlcNAcylation и O -GlcNAcylation фосфорилирования, наблюдалось на других белках, включая мышиный эстрогеновый рецептор β , [87] РНК Pol II , [88] тау, [89] p53 , [90] CaMKIV , [91] p65 , [92] β-катенин , [93] и α-синуклеин. [59] Положительная кооперативность также наблюдалась между этими двумя посттрансляционными модификациями, т. е. фосфорилирование вызывает O -GlcNAcylation или O -GlcNAcylation вызывает фосфорилирование. Это было продемонстрировано на MeCP2 [29] и HDAC1. [75] В других белках, например, кофилине , фосфорилирование и O -GlcNAcylation, по-видимому, происходят независимо друг от друга. [94]

В некоторых случаях изучаются терапевтические стратегии для модуляции O -GlcNAcylation, чтобы иметь нисходящий эффект на фосфорилирование. Например, повышение tau O -GlcNAcylation может предложить терапевтический эффект, ингибируя патологическое гиперфосфорилирование tau. [95]

Было обнаружено, что помимо фосфорилирования, O -GlcNAc влияет на другие посттрансляционные модификации, такие как ацетилирование лизина [92] и моноубиквитинирование. [77]

Киназы

Протеинкиназы — это ферменты, ответственные за фосфорилирование остатков серина и треонина. O -GlcNAc был идентифицирован в более чем 100 (~20% человеческого кинома ) киназах, и эта модификация часто связана с изменениями в активности киназы или области действия субстрата киназы. [96]

Первый отчет о киназе, напрямую регулируемой O -GlcNAc, был опубликован в 2009 году. CaMKIV гликозилируется в нескольких местах, хотя было обнаружено, что S189 является основным местом. Мутант S189A активировался легче фосфорилированием CaMKIV T200, что предполагает, что O -GlcNAc в S189 ингибирует активность CaMKIV. Моделирование гомологии показало, что S189 O -GlcNAc может мешать связыванию АТФ . [91]

Известно, что AMPK и OGT модифицируют друг друга, т. е. AMPK фосфорилирует OGT, а OGT O -GlcNAcylates AMPK. Активация AMPK рибонуклеотидом AICA связана с ядерной локализацией OGT в дифференцированных мышечных трубочках скелетных мышц мышей C2C12, что приводит к увеличению ядерного O -GlcNAc. Этот эффект не наблюдался в пролиферирующих клетках и недифференцированных миобластных клетках. [97] Было обнаружено, что фосфорилирование AMPK OGT T444 блокирует ассоциацию OGT с хроматином и снижает H2B S112 O -GlcNAc. [79] Было обнаружено, что повышенная экспрессия GFAT, фермента, который контролирует поток глюкозы в путь биосинтеза гексозамина, в жировой ткани мышей приводит к активации AMPK и ингибированию АСС ниже по течению и повышенному окислению жирных кислот . Обработка глюкозамином культивируемых адипоцитов 3T3L1 показала аналогичный эффект. [98] Точная связь между O -GlcNAc и AMPK не была полностью выяснена, поскольку различные исследования сообщали, что ингибирование OGA ингибирует активацию AMPK, [97] ингибирование OGT также ингибирует активацию AMPK, [79] повышение регуляции O -GlcNAc обработкой глюкозамином активирует AMPK, [98] а снижение OGT активирует AMPK; [99] эти результаты предполагают, что существует дополнительная косвенная связь между путями AMPK и O -GlcNAc или специфичными для типа клеток эффектами.

Было показано, что распознавание субстрата CKIIα изменяется при S347 O -GlcNAcylation. [58]

Фосфатазы

Было показано, что субъединицы протеинфосфатазы 1 PP1β и PP1γ образуют функциональные комплексы с OGT. Синтетический фосфопептид мог быть дефосфорилирован и O -GlcNAcylated иммунопреципитатом OGT. Этот комплекс был назван «комплексом инь-ян», поскольку он заменяет модификацию фосфата на модификацию O -GlcNAc. [100]

MYPT1 — это еще одна субъединица протеинфосфатазы, которая образует комплексы с OGT и сама по себе O -GlcNAcylated. MYPT1, по-видимому, играет роль в направлении OGT к определенным субстратам. [101]

Белково-белковые взаимодействия

O -GlcNAcylation белка может изменить его интерактом. Поскольку O -GlcNAc является высокогидрофильным, его присутствие может нарушить гидрофобные белок-белковые взаимодействия. Например, O -GlcNAc нарушает взаимодействие Sp1 с TAF II 110, [102] и O -GlcNAc нарушает взаимодействие CREB с TAF II 130 и CRTC. [103] [104]

Некоторые исследования также выявили случаи, когда белок-белковые взаимодействия индуцируются O -GlcNAc. Метаболическая маркировка с помощью O -GlcNDAz , содержащего диазирин, была применена для идентификации белок-белковых взаимодействий, индуцируемых O -GlcNAc. [33] Используя гликопептид-приманку, основанный примерно на консенсусной последовательности для O -GlcNAc, α-енолаза , EBP1 и 14-3-3 были идентифицированы как потенциальные считыватели O -GlcNAc. Рентгеновская кристаллография показала, что 14-3-3 распознает O -GlcNAc через амфипатическую бороздку, которая также связывает фосфорилированные лиганды. [105] Также было предложено, что Hsp70 действует как лектин для распознавания O -GlcNAc. [106] Было высказано предположение, что O -GlcNAc играет роль во взаимодействии α-катенина и β-катенина. [93]

Стабильность и деградация белка

Котрансляционный O -GlcNAc был идентифицирован на Sp1 и Nup62 . Эта модификация подавляет котрансляционное убиквитинирование и, таким образом, защищает зарождающиеся полипептиды от протеасомной деградации. Наблюдались аналогичные защитные эффекты O -GlcNAc на полноразмерном Sp1. Неизвестно, является ли эта модель универсальной или применима только к определенным белкам. [14]

Фосфорилирование белка часто используется в качестве метки для последующей деградации. Белок -супрессор опухолей p53 нацелен на протеасомную деградацию через сигналосомное фосфорилирование T155, опосредованное сигналосомой COP9 . O -GlcNAcylation p53 S149 был связан с уменьшением фосфорилирования T155 и защитой p53 от деградации. [90] O -GlcNAcylation β-катенина конкурирует с фосфорилированием T41, которое сигнализирует β-катенину о деградации, стабилизируя белок. [93]

Было показано, что O -GlcNAcylation субъединицы Rpt2 АТФазы 26S протеасомы ингибирует активность протеасомы. Тестирование различных пептидных последовательностей показало, что эта модификация замедляет протеасомную деградацию гидрофобных пептидов, деградация гидрофильных пептидов, по-видимому, не затрагивается. [107] Было показано, что эта модификация подавляет другие пути, которые активируют протеасому, такие как фосфорилирование Rpt6 цАМФ-зависимой протеинкиназой . [108]

OGA-S локализуется в липидных каплях и, как предполагается, локально активирует протеасому, способствуя ремоделированию белков поверхности липидных капель. [109]

Реакция на стресс

Различные клеточные стрессовые стимулы были связаны с изменениями O -GlcNAc. Обработка перекисью водорода , хлоридом кобальта(II) , УФ-B-излучением , этанолом , хлоридом натрия , тепловым шоком и арсенитом натрия приводит к повышению O -GlcNAc. Нокаут OGT сенсибилизирует клетки к тепловому стрессу. Повышенный O -GlcNAc был связан с экспрессией Hsp40 и Hsp70. [110]

Терапевтическая значимость

болезнь Альцгеймера

Многочисленные исследования выявили аберрантное фосфорилирование тау как отличительный признак болезни Альцгеймера. [111] O -GlcNAcylation бычьего тау был впервые охарактеризован в 1996 году. [112] Последующий отчет в 2004 году продемонстрировал, что тау человеческого мозга также модифицируется O -GlcNAc. Было показано, что O -GlcNAcylation тау регулирует фосфорилирование тау с гиперфосфорилированием тау, наблюдаемым в мозге мышей, лишенных OGT, [113] что было связано с образованием нейрофибриллярных клубков. Анализ образцов мозга показал, что O -GlcNAcylation белка нарушен при болезни Альцгеймера, и парный спиральный фрагмент-тау не распознается традиционными методами обнаружения O -GlcNAc, что позволяет предположить, что патологический тау нарушил O -GlcNAcylation по сравнению с тау, выделенным из контрольных образцов мозга. Повышение уровня тау -O -GlcNAcylation было предложено в качестве терапевтической стратегии для снижения фосфорилирования тау. [89]

MK-8719, ингибитор OGA, подавляет агрегацию тау, повышая уровни O -GlcNAc на тау. Посттрансляционные модификации обозначены как G ( O -GlcNAc), P (фосфорилирование), Ub (убиквитинирование), Ac (ацетилирование) и N (нитрование). Адаптировано из. [95]

Для проверки этой терапевтической гипотезы был разработан селективный и проницаемый через гематоэнцефалический барьер ингибитор OGA, тиамет-G. Лечение тиаметом-G было способно увеличить тау O -GlcNAcylation и подавить фосфорилирование тау в клеточной культуре и in vivo у здоровых крыс Sprague-Dawley. [56] Последующее исследование показало, что лечение тиаметом-G также увеличило тау O -GlcNAcylation в модели трансгенных мышей JNPL3 tau. В этой модели фосфорилирование тау не было значительно затронуто лечением тиаметом-G, хотя наблюдалось уменьшение количества нейрофибриллярных клубков и более медленная потеря двигательных нейронов. Кроме того, было отмечено, что O -GlcNAcylation тау замедляет агрегацию тау in vitro . [86]

Ингибирование OGA с помощью MK -8719 изучается в клинических испытаниях как потенциальная стратегия лечения болезни Альцгеймера и других тауопатий , включая прогрессирующий надъядерный паралич . [95] [114] [115]

Рак

Нарушение регуляции O -GlcNAc связано с пролиферацией раковых клеток и ростом опухоли.

Было обнаружено, что O -GlcNAcylation гликолитического фермента PFK1 в S529 ингибирует ферментативную активность PFK1, снижая гликолитический поток и перенаправляя глюкозу в пентозофосфатный путь . Структурное моделирование и биохимические эксперименты показали, что O -GlcNAc в S529 будет ингибировать аллостерическую активацию PFK1 фруктозо-2,6-бисфосфатом и олигомеризацию в активные формы. В мышиной модели мыши, которым вводили клетки, экспрессирующие мутант PFK1 S529A, показали более низкий рост опухоли, чем мыши, которым вводили клетки, экспрессирующие PFK1 дикого типа. Кроме того, сверхэкспрессия OGT усиливала рост опухоли в последней системе, но не имела существенного влияния на систему с мутантным PFK1. Гипоксия индуцирует PFK1 S529 O -GlcNAc и увеличивает поток через пентозофосфатный путь для генерации большего количества НАДФН, который поддерживает уровни глутатиона и детоксифицирует активные формы кислорода , обеспечивая преимущество роста раковых клеток. Было обнаружено, что PFK1 гликозилируется в тканях опухолей молочной железы и легких человека. [116] Также сообщалось, что OGT положительно регулирует HIF-1α . HIF-1α обычно разрушается в нормоксических условиях пролилгидроксилазами , которые используют α-кетоглутарат в качестве косубстрата. OGT подавляет уровни α-кетоглутарата, защищая HIF-1α от протеасомной деградации pVHL и способствуя аэробному гликолизу . В отличие от предыдущего исследования PFK1, это исследование показало, что повышение OGT или O -GlcNAc повышало регуляцию PFK1, хотя оба исследования единодушны в том, что уровни O -GlcNAc положительно связаны с потоком через пентозофосфатный путь. Это исследование также показало, что снижение O -GlcNAc селективно убивало раковые клетки через апоптоз, вызванный стрессом ER . [68]

Клеточные линии аденокарциномы протоков поджелудочной железы человека (PDAC) имеют более высокие уровни O -GlcNAc, чем клетки эпителия протоков поджелудочной железы человека (HPDE). Клетки PDAC имеют некоторую зависимость от O -GlcNAc для выживания, поскольку нокдаун OGT селективно ингибировал пролиферацию клеток PDAC (нокдаун OGT не оказал значительного влияния на пролиферацию клеток HPDE), а ингибирование OGT с помощью 5 S -GlcNAc показало тот же результат. Гипер -O -GlcNAcylation в клетках PDAC, по-видимому, является антиапоптотическим, ингибируя расщепление и активацию каспазы-3 и каспазы-9 . Было обнаружено, что многочисленные сайты на субъединице p65 NF-κB модифицируются O -GlcNAc динамическим образом; O -GlcNAc в p65 T305 и S319 в свою очередь положительно регулируют другие модификации, связанные с активацией NF-κB, такие как опосредованное p300 ацетилирование K310 и опосредованное IKK фосфорилирование S536. Эти результаты предполагают, что NF-κB конститутивно активируется O -GlcNAc при раке поджелудочной железы. [69] [92]

Было обнаружено, что стабилизация EZH2 OGT в различных линиях клеток рака молочной железы подавляет экспрессию генов-супрессоров опухолей. [71] В моделях гепатоцеллюлярной карциномы O -GlcNAc связан с активацией фосфорилирования HDAC1, который, в свою очередь, регулирует экспрессию регулятора клеточного цикла p21 Waf1/Cip1 и регулятора подвижности клеток E-кадгерина . [75]

Было обнаружено, что OGT стабилизирует SREBP-1 и активирует липогенез в клеточных линиях рака груди. Эта стабилизация зависела от протеасомы и AMPK. Нокдаун OGT привел к снижению ядерного SREBP-1, но протеасомное ингибирование с помощью MG132 блокировало этот эффект. Нокдаун OGT также увеличил взаимодействие между SREBP-1 и убиквитинлигазой E3 FBW7. AMPK активируется фосфорилированием T172 при нокдауне OGT, а AMPK фосфорилирует SREBP-1 S372, чтобы ингибировать его расщепление и созревание. Нокдаун OGT оказал уменьшенное влияние на уровни SREBP-1 в клеточных линиях с нулевой AMPK. В мышиной модели нокдаун OGT ингибировал рост опухоли, но сверхэкспрессия SREBP-1 частично устраняла этот эффект. [99] Эти результаты контрастируют с результатами предыдущего исследования, которое показало, что снижение/ингибирование OGT подавляет фосфорилирование AMPK T172 и увеличивает липогенез. [79]

В линиях клеток рака груди и простаты высокие уровни OGT и O -GlcNAc были связаны как in vitro , так и in vivo с процессами, связанными с прогрессированием заболевания, например, ангиогенезом , инвазией и метастазированием . Было обнаружено, что нокдаун или ингибирование OGT подавляет фактор транскрипции FoxM1 и повышает регуляцию ингибитора клеточного цикла p27 Kip1 (который регулируется FoxM1-зависимой экспрессией компонента убиквитинлигазы E3 Skp2 ), вызывая остановку клеточного цикла G1. Это, по-видимому, зависит от протеасомной деградации FoxM1, поскольку экспрессия мутанта FoxM1, лишенного дегрона, устраняет эффекты нокдауна OGT. Было обнаружено, что FoxM1 не модифицируется напрямую O -GlcNAc, что позволяет предположить, что гипер- O -GlcNAcylation регуляторов FoxM1 ухудшает деградацию FoxM1. Нацеливание на OGT также снизило уровни регулируемых FoxM1 белков, связанных с инвазией и метастазами рака ( MMP-2 и MMP-9 ), и ангиогенезом ( VEGF ). [117] [118] Также сообщалось, что модификация O -GlcNAc кофилина S108 важна для инвазии клеток рака молочной железы, регулируя субклеточную локализацию кофилина в инвадоподиях . [94]

Диабет

Повышенный уровень O -GlcNAc связан с диабетом.

β-клетки поджелудочной железы синтезируют и секретируют инсулин для регуляции уровня глюкозы в крови. Одно исследование показало, что ингибирование OGA стрептозотоцином с последующей обработкой глюкозамином привело к накоплению O -GlcNAc и апоптозу в β-клетках; [119] последующее исследование показало, что аналог стрептозотоцина на основе галактозы не смог ингибировать OGA, но все равно привел к апоптозу, что предполагает, что апоптотические эффекты стрептозотоцина не являются прямым следствием ингибирования OGA. [120]

Предполагается, что O -GlcNAc ослабляет сигнализацию инсулина . В адипоцитах 3T3-L1 ингибирование OGA с помощью PUGNAc ингибировало инсулин-опосредованное поглощение глюкозы. Обработка PUGNAc также ингибировала стимулированное инсулином фосфорилирование Akt T308 и нисходящее фосфорилирование GSK3β S9. [121] В более позднем исследовании стимуляция инсулином клеток COS-7 заставила OGT локализоваться в плазматической мембране. Ингибирование PI3K с помощью вортманнина обратило этот эффект, что предполагает зависимость от фосфатидилинозитол(3,4,5)-трифосфата . Повышение уровней O -GlcNAc путем помещения клеток в условия с высоким содержанием глюкозы или обработки PUGNAc ингибировало стимулированное инсулином фосфорилирование Akt T308 и активность Akt. Фосфорилирование IRS1 на S307 и S632/S635, которое связано с ослабленной инсулиновой сигнализацией, было усилено. Последующие эксперименты на мышах с аденовирусной доставкой OGT показали, что сверхэкспрессия OGT отрицательно регулировала инсулиновую сигнализацию in vivo . Было обнаружено, что многие компоненты инсулинового сигнального пути, включая β-катенин , [121] IR-β , IRS1, Akt, PDK1 и субъединицу p110α PI3K, напрямую модифицируются O -GlcNAc. [122] Также сообщалось, что инсулиновая сигнализация приводит к фосфорилированию тирозина OGT и активации OGT, что приводит к повышению уровней O -GlcNAc. [123]

Поскольку PUGNAc также ингибирует лизосомальные β-гексозаминидазы , был разработан селективный ингибитор OGA NButGT для дальнейшего изучения связи между O -GlcNAc и сигнализацией инсулина в адипоцитах 3T3-L1. Это исследование также показало, что PUGNAc привел к нарушению сигнализации инсулина, но NButGT не сделал этого, как было измерено по изменениям фосфорилирования Akt T308, что предполагает, что эффекты, наблюдаемые с PUGNAc, могут быть вызваны нецелевыми эффектами помимо ингибирования OGA. [124]

болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона связана с агрегацией α-синуклеина. [125] Поскольку было обнаружено, что модификация O -GlcNAc α-синуклеина подавляет его агрегацию, повышение уровня O -GlcNAc α-синуклеина изучается как терапевтическая стратегия для лечения болезни Паркинсона. [59] [126]

Инфекционные заболевания

Бактериальный

Обработка макрофагов липополисахаридом (ЛПС) , основным компонентом внешней мембраны грамотрицательных бактерий , приводит к повышению O -GlcNAc в клеточных и мышиных моделях. Во время инфекции цитозольный OGT был де- S -нитрозилирован и активирован. Подавление O -GlcNAc с помощью DON ингибировало O -GlcNAcylation и ядерную транслокацию NF-κB, а также нисходящую индукцию индуцируемой синтазы оксида азота и продукцию IL-1β . Обработка DON также улучшила выживаемость клеток во время обработки LPS. [127]

Популярный

O -GlcNAc был вовлечен в цитокиновый шторм , вызванный вирусом гриппа А (IAV) . В частности, было показано, что O -GlcNAcylation S430 на факторе регуляции интерферона-5 (IRF5) способствует его взаимодействию с фактором 6, связанным с рецептором TNF (TRAF6) в клеточных и мышиных моделях. TRAF6 опосредует связанное с K63 убиквитинирование IRF5, которое необходимо для активности IRF5 и последующей продукции цитокинов. Анализ клинических образцов показал, что уровень глюкозы в крови был повышен у пациентов, инфицированных IAV, по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов, инфицированных IAV, уровень глюкозы в крови положительно коррелировал с уровнями IL-6 и IL-8 . O -GlcNAcylation IRF5 также был относительно выше в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов, инфицированных IAV. [128]

Другие приложения

Пептидные терапевтические средства, такие как , привлекательны своей высокой специфичностью и эффективностью, но они часто имеют плохие фармакокинетические профили из-за их деградации сывороточными протеазами . [129] Хотя O -GlcNAc обычно ассоциируется с внутриклеточными белками, было обнаружено, что сконструированные пептидные терапевтические средства, модифицированные O -GlcNAc, имеют повышенную стабильность в сыворотке в мышиной модели и имеют схожую структуру и активность по сравнению с соответствующими немодифицированными пептидами. Этот метод был применен для конструирования пептидов GLP-1 и PTH. [130]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Zeidan, Quira; Hart, Gerald W. (2010-01-01). «Пересечения между O-GlcNAcylation и фосфорилированием: последствия для множественных сигнальных путей». Journal of Cell Science . 123 (1): 13–22. doi :10.1242/jcs.053678. ISSN  0021-9533. PMC  2794709 . PMID  20016062.
  2. ^ Диас, Вагнер Б.; Чунг, Вин Д.; Харт, Джеральд В. (2012-06-01). "O-GlcNAcylation of Kinases". Biochemical and Biophysical Research Communications . 422 (2): 224–228. doi :10.1016/j.bbrc.2012.04.124. ISSN  0006-291X. PMC 3387735. PMID 22564745  . 
  3. ^ Haltiwanger, RS; Holt, GD; Hart, GW (1990-02-15). "Ферментативное добавление O-GlcNAc к ядерным и цитоплазматическим белкам. Идентификация уридиндифосфо-N-ацетилглюкозамин:пептид бета-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы". Журнал биологической химии . 265 (5): 2563–8. doi : 10.1016/S0021-9258(19)39838-2 . PMID  2137449.
  4. ^ Wulff-Fuentes E, Berendt RR, Massman L, Danner L, Malard F, Vora J, Kahsay R, Olivier-Van Stichelen S (январь 2021 г.). "База данных O-GlcNAcome человека и метаанализ". Scientific Data . 8 (1): 25. Bibcode :2021NatSD...8...25W. doi :10.1038/s41597-021-00810-4. PMC 7820439 . PMID  33479245. 
  5. ^ Ma, Junfeng; Hart, Gerald W (2014-03-05). "Профилирование O-GlcNAc: от белков до протеомов". Clinical Proteomics . 11 (1): 8. doi : 10.1186/1559-0275-11-8 . ISSN  1542-6416. PMC 4015695. PMID 24593906  . 
  6. ^ King, Dustin T.; Serrano-Negrón, Jesús E.; Zhu, Yanping; Moore, Christopher L.; Shoulders, Matthew D.; Foster, Leonard J.; Vocadlo, David J. (2022-03-09). «Thermal Proteome Profileing Reveals the O-GlcNAc-Dependent Meltome». Журнал Американского химического общества . 144 (9): 3833–3842. doi :10.1021/jacs.1c10621. ISSN  1520-5126. PMC 8969899. PMID  35230102 . 
  7. ^ Келли, WG; Дамус, ME; Харт, GW (1993-05-15). «РНК-полимераза II — это гликопротеин. Модификация домена COOH-терминала с помощью O-GlcNAc». Журнал биологической химии . 268 (14): 10416–24. doi : 10.1016/S0021-9258(18)82216-5 . PMID  8486697.
  8. ^ abcdef Sakabe, K; Wang, Z; Hart, GW (2010-11-16). "Бета-N-ацетилглюкозамин (O-GlcNAc) является частью кода гистонов". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (46): 19915–20. Bibcode : 2010PNAS..10719915S. doi : 10.1073/pnas.1009023107 . PMC 2993388. PMID  21045127 . 
  9. ^ Левин, З.; Уокер, С. (2016-06-02). «Биохимия O-GlcNAc-трансферазы: какие функции делают ее необходимой в клетках млекопитающих?». Annual Review of Biochemistry . 85 : 631–57. doi : 10.1146/annurev-biochem-060713-035344 . PMID  27294441.
  10. ^ Онг, Цюньсян; Хань, Вэйпин; Ян, Сяоюн (16 октября 2018 г.). «O-GlcNAc как интегратор сигнальных путей». Frontiers in Endocrinology . 9 : 599. doi : 10.3389/fendo.2018.00599 . ISSN  1664-2392. PMC 6234912. PMID 30464755  . 
  11. ^ Харт, Джеральд В.; Слоусон, Чад; Рамирес-Корреа, Дженаро; Лагерлоф, Олоф (2011-06-07). «Перекрестные связи между O-GlcNAcylation и фосфорилированием: роли в сигнализации, транскрипции и хронических заболеваниях». Annual Review of Biochemistry . 80 : 825–858. doi :10.1146/annurev-biochem-060608-102511. ISSN  0066-4154. PMC 3294376. PMID 21391816  . 
  12. ^ Torres, CR; Hart, GW (1984-03-10). «Топография и распределение полипептидов терминальных остатков N-ацетилглюкозамина на поверхностях интактных лимфоцитов. Доказательства O-связанного GlcNAc». Журнал биологической химии . 259 (5): 3308–17. doi : 10.1016/S0021-9258(17)43295-9 . PMID  6421821.
  13. ^ ab Shen, David L.; Gloster, Tracey M.; Yuzwa, Scott A.; Vocadlo, David J. (2012-05-04). "Взгляд на процессинг и динамику O-связанного N-ацетилглюкозамина (O-GlcNAc) с помощью кинетического анализа активности O-GlcNAc-трансферазы и O-GlcNAcase на белковых субстратах". Журнал биологической химии . 287 (19): 15395–15408. doi : 10.1074/jbc.M111.310664 . ISSN  0021-9258. PMC 3346082. PMID 22311971  . 
  14. ^ ab Zhu, Y; Liu, TW; Cecioni, S; Eskandari, R; Zandberg, WF; Vocadlo, DJ (май 2015 г.). «O-GlcNAc возникает котрансляционно для стабилизации возникающих полипептидных цепей». Nature Chemical Biology . 11 (5): 319–25. doi :10.1038/nchembio.1774. PMID  25774941.
  15. ^ abc Lazarus, MB; Nam, Y; Jiang, J; Sliz, P; Walker, S (2011-01-27). "Структура человеческой O-GlcNAc-трансферазы и ее комплекса с пептидным субстратом". Nature . 469 (7331): 564–7. Bibcode :2011Natur.469..564L. doi :10.1038/nature09638. PMC 3064491 . PMID  21240259. 
  16. ^ Macauley, MS; Whitworth, GE; Debowski, AW; Chin, D; Vocadlo, DJ (2005-07-08). "O-GlcNAcase использует катализ с помощью субстрата: кинетический анализ и разработка высокоселективных ингибиторов, основанных на механизмах". Журнал биологической химии . 280 (27): 25313–22. doi : 10.1074/jbc.M413819200 . PMID  15795231.
  17. ^ Рот, Кристиан; Чан, Шерри; Оффен, Венди А; Хемсворт, Глин Р; Виллемс, Лианна И; Кинг, Дастин Т; Варгезе, Вимал; Бриттон, Роберт; Вокадло, Дэвид Дж; Дэвис, Гидеон Дж (июнь 2017 г.). «Структурное и функциональное понимание человеческого O-GlcNAcase». Nature Chemical Biology . 13 (6): 610–612. doi :10.1038/nchembio.2358. ISSN  1552-4450. PMC 5438047 . PMID  28346405. 
  18. ^ Elsen, NL; Patel, SB; Ford, RE; Hall, DL; Hess, F; Kandula, H; Kornienko, M; Reid, J; Selnick, H (июнь 2017 г.). «Insights Into Activity and Inhibition From the Crystal Structure of Human O-GlcNAcase». Nature Chemical Biology . 13 (6): 613–615. doi :10.1038/nchembio.2357. PMID  28346407.
  19. ^ Joiner, CM; Levine, ZG; Aonbangkhen, C; Woo, CM; Walker, S (2019-08-21). «Остатки аспартата вдали от активного сайта управляют выбором субстрата трансферазы O-GlcNAc». Журнал Американского химического общества . 141 (33): 12974–12978. doi :10.1021/jacs.9b06061. PMC 6849375. PMID  31373491 . 
  20. ^ Левин, З.Г.; Фэн, К.; Мелихер, М.С.; Орман, М.; Бенджамин, Т.; Уокер, С. (14.03.2018). «O-GlcNAc Transferase Recognizes Protein Substrates Using an Asparagine Ladder in the Tetratricopeptide Repeat (TPR) Superhelix». Журнал Американского химического общества . 140 (10): 3510–3513. doi :10.1021/jacs.7b13546. PMC 5937710. PMID  29485866 . 
  21. ^ ab S, Pathak; J, Alonso; M, Schimpl; K, Rafie; De, Blair; Vs, Borodkin; O, Albarbarawi; Dmf, van Aalten (сентябрь 2015 г.). «Активный сайт O-GlcNAc Transferase накладывает ограничения на последовательность субстрата». Nature Structural & Molecular Biology . 22 (9): 744–750. doi :10.1038/nsmb.3063. PMC 4979681 . PMID  26237509. 
  22. ^ Cheung, WD; Sakabe, K; Housley, MP; Dias, WB; Hart, GW (2008-12-05). "Специфичность субстрата O-связанной бета-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы регулируется нацеливанием миозинфосфатазы и другими взаимодействующими белками". Журнал биологической химии . 283 (49): 33935–41. doi : 10.1074/jbc.M806199200 . PMC 2590692. PMID  18840611 . 
  23. ^ Захара, Наташа Э.; Восселлер, Кит; Харт, Джеральд В. (ноябрь 2011 г.). «Обнаружение и анализ белков, модифицированных O-связанным N-ацетилглюкозамином». Текущие протоколы в науке о белках . ГЛАВА: 12.8.1–12.8.33. doi :10.1002/0471140864.ps1208s66. ISSN  1934-3655. PMC 3349994. PMID 22045558  . 
  24. ^ Snow, CM; Senior, A.; Gerace, L. (1987-05-01). «Моноклональные антитела идентифицируют группу гликопротеинов комплекса ядерной поры». Журнал клеточной биологии . 104 (5): 1143–1156. doi :10.1083/jcb.104.5.1143. ISSN  0021-9525. PMC 2114474. PMID 2437126  . 
  25. ^ Комер, FI; Восселлер, K; Уэллс, L; Аккавитти, MA; Харт, GW (2001-06-15). «Характеристика мышиного моноклонального антитела, специфичного для O-связанного N-ацетилглюкозамина». Аналитическая биохимия . 293 (2): 169–77. doi :10.1006/abio.2001.5132. PMID  11399029.
  26. ^ Teo, CF; Ingale, S; Wolfert, MA; Elsayed, GA; Nöt, LG; Chatham, JC; Wells, L; Boons, GJ (май 2010 г.). «Гликопептид-специфические моноклональные антитела предполагают новые роли O-GlcNAc». Nature Chemical Biology . 6 (5): 338–43. doi :10.1038/nchembio.338. PMC 2857662 . PMID  20305658. 
  27. ^ ab DJ, Vocadlo; HC, Hang; Ej, Kim; Ja, Hanover; Cr, Bertozzi (2003-08-05). "Химический подход к идентификации O-GlcNAc-модифицированных белков в клетках". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (16): 9116–21. Bibcode : 2003PNAS..100.9116V. doi : 10.1073/pnas.1632821100 . PMC 171382. PMID  12874386 . 
  28. ^ abc Clark, PM; Dweck, JF; Mason, DE; Hart, CR; Buck, SB; Peters, EC; Agnew, BJ; Hsieh-Wilson, LC (2008-09-03). "Прямое обнаружение флуоресценции в геле и клеточная визуализация модифицированных O-GlcNAc белков". Журнал Американского химического общества . 130 (35): 11576–7. doi :10.1021/ja8030467. PMC 2649877. PMID  18683930 . 
  29. ^ abc Rexach, JE; Rogers, CJ; Yu, SH; Tao, J; Sun, YE; Hsieh-Wilson, LC (сентябрь 2010 г.). «Количественная оценка стехиометрии и динамики O-гликозилирования с использованием разрешимых массовых меток». Nature Chemical Biology . 6 (9): 645–51. doi :10.1038/nchembio.412. PMC 2924450 . PMID  20657584. 
  30. ^ ab Walter, LA; Batt, AR; Darabedian, N; Zaro, BW; Pratt, MR (2018-09-17). «Азидо- и алкинсодержащие метаболические химические репортеры гликозилирования демонстрируют структурно-зависимое ингибирование пути биосинтеза гексозамина». ChemBioChem . 19 (18): 1918–1921. doi :10.1002/cbic.201800280. PMC 6261355 . PMID  29979493. 
  31. ^ Boyce, M; Carrico, IS; Ganguli, AS; Yu, SH; Hangauer, MJ; Hubbard, SC; Kohler, JJ; Bertozzi, CR (2011-02-22). «Метаболические перекрестные помехи позволяют маркировать O-связанные бета-N-ацетилглюкозамин-модифицированные белки через N-ацетилгалактозаминовый спасательный путь». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (8): 3141–6. Bibcode : 2011PNAS..108.3141B. doi : 10.1073/pnas.1010045108 . PMC 3044403. PMID  21300897 . 
  32. ^ Tan, HY; Eskandari, R; Shen, D; Zhu, Y; Liu, TW; Willems, LI; Alteen, MG; Madden, Z; Vocadlo, DJ (2018-11-14). «Прямая одношаговая флуоресцентная маркировка модифицированных O-GlcNAc белков в живых клетках с использованием метаболических промежуточных продуктов». Журнал Американского химического общества . 140 (45): 15300–15308. doi :10.1021/jacs.8b08260. PMID  30296064. S2CID  207194442.
  33. ^ ab Yu, SH; Boyce, M; Wands, AM; Bond, MR; Bertozzi, CR; Kohler, JJ (2012-03-27). «Метаболическая маркировка обеспечивает селективное фотосшивание модифицированных O-GlcNAc белков с их партнерами по связыванию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (13): 4834–9. Bibcode : 2012PNAS..109.4834Y. doi : 10.1073/pnas.1114356109 . PMC 3323966. PMID  22411826 . 
  34. ^ Родригес, AC; Колер, JJ (2014-08-01). «Распознавание O-GlcNAc, модифицированного диазирином, человеческим O-GlcNAcase». MedChemComm . 5 (8): 1227–1234. doi :10.1039/C4MD00164H. PMC 4109824. PMID  25068034 . 
  35. ^ Zaro, BW; Yang, YY; Hang, HC; Pratt, MR (2011-05-17). «Химические репортеры для флуоресцентного обнаружения и идентификации модифицированных O-GlcNAc белков выявляют гликозилирование убиквитин-лигазы NEDD4-1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (20): 8146–51. Bibcode : 2011PNAS..108.8146Z. doi : 10.1073/pnas.1102458108 . PMC 3100932. PMID  21540332 . 
  36. ^ Zaro, Balyn W.; Chuh, Kelly N.; Pratt, Matthew R. (2014-09-19). «Химический репортер для визуализации метаболических перекрестных помех между метаболизмом углеводов и модификацией белков». ACS Chemical Biology . 9 (9): 1991–1996. doi :10.1021/cb5005564. ISSN  1554-8929. PMC 4168799. PMID  25062036 . 
  37. ^ Цинь, Вэй; Цинь, Кэ; Фань, Синьци; Пэн, Линхан; Хун, Вейяо; Чжу, Юньтао; Льв, Пиноу; Ду, Ифэй; Хуан, Жунбин; Хан, Мэнтин; Ченг, Бо; Лю, Юань; Чжоу, Вэнь; Ван, Чу; Чен, Син (12 февраля 2018 г.). «Искусственное S-гликозилирование цистеина, индуцированное пер-O-ацетилированными неприродными моносахаридами во время метаболического мечения гликанов». Angewandte Chemie, международное издание . 57 (7): 1817–1820. дои : 10.1002/anie.201711710. ПМИД  29237092.
  38. ^ Цинь, Кэ; Чжан, Хао; Чжао, Чжэньци; Чэнь, Син (2020-05-20). «Модификация белка S-глико через механизм исключения–добавления». Журнал Американского химического общества . 142 (20): 9382–9388. doi :10.1021/jacs.0c02110. ISSN  0002-7863. PMID  32339456.
  39. ^ ab "Click-IT™ O-GlcNAc Enzymatic Labeling System". www.thermofisher.com . Получено 2020-05-30 .
  40. ^ Каррильо, Л. Д.; Кришнамурти, Л.; Махал, Л. К. (2006-11-22). «Клеточный датчик на основе FRET для бета-O-GlcNAc, динамической модификации углеводов, участвующей в передаче сигналов». Журнал Американского химического общества . 128 (46): 14768–9. doi :10.1021/ja065835+. PMID  17105262.
  41. ^ Каррильо, Луз Д.; Фремминг, Джошуа А.; Махал, Лара К. (2011-02-25). «Целевые датчики O-GlcNAc in vivo выявляют дискретную динамику, специфичную для отдельных компартментов, во время передачи сигнала». Журнал биологической химии . 286 (8): 6650–6658. doi : 10.1074/jbc.M110.191627 . ISSN  0021-9258. PMC 3057821. PMID 21138847  . 
  42. ^ Ma, Junfeng; Hart, Gerald W. (2017-02-02). «Анализ O-GlcNAcylation белка с помощью масс-спектрометрии». Current Protocols in Protein Science . 87 : 24.10.1–24.10.16. doi :10.1002/cpps.24. ISSN  1934-3655. PMC 5300742. PMID 28150883  . 
  43. ^ Уэллс, Л.; Восселлер, К.; Коул, Р. Н.; Кроншоу, Дж. М.; Матунис, М. Дж.; Харт, Г. В. (октябрь 2002 г.). «Картирование участков модификации O-GlcNAc с использованием меток сродства для посттрансляционных модификаций серина и треонина». Молекулярная и клеточная протеомика . 1 (10): 791–804. doi : 10.1074/mcp.m200048-mcp200 . PMID  12438562.
  44. ^ Чжао, Пэн; Винер, Роза; Тео, Чин Фен; Бунс, Герт-Ян; Хорн, Дэвид; Уэллс, Лэнс (2011-09-02). «Объединение диссоциации высокоэнергетической C-ловушки и диссоциации переноса электронов для назначения сайта модификации белка O-GlcNAc». Журнал исследований протеома . 10 (9): 4088–4104. doi :10.1021/pr2002726. ISSN  1535-3893. PMC 3172619. PMID 21740066  . 
  45. ^ Паланиаппан, Кришнан К.; Питчер, Остин А.; Смарт, Брайан П.; Спичиарих, Дэвид Р.; Иаварон, Энтони Т.; Бертоцци, Кэролин Р. (2011-08-19). «Перенос изотопной подписи и предсказание массового паттерна (IsoStamp): эффективный метод для химически направленной протеомики». ACS Chemical Biology . 6 (8): 829–836. doi :10.1021/cb100338x. ISSN  1554-8929. PMC 3220624 . PMID  21604797. 
  46. ^ Woo, CM; Iavarone, AT; Spiciarich, DR; Palaniappan, KK; Bertozzi, CR (июнь 2015 г.). «Изотопно-таргетированная гликопротеомика (IsoTaG): независимая от массы платформа для обнаружения и анализа интактных N- и O-гликопептидов». Nature Methods . 12 (6): 561–7. doi :10.1038/nmeth.3366. PMC 4599779 . PMID  25894945. 
  47. ^ Woo, Christina M.; Felix, Alejandra; Byrd, William E.; Zuegel, Devon K.; Ishihara, Mayumi; Azadi, Parastoo; Iavarone, Anthony T.; Pitteri, Sharon J.; Bertozzi, Carolyn R. (2017-04-07). "Разработка IsoTaG, метода химической гликопротеомики для профилирования интактных N- и O-гликопептидов из протеомов целых клеток". Journal of Proteome Research . 16 (4): 1706–1718. doi :10.1021/acs.jproteome.6b01053. ISSN  1535-3893. PMC 5507588. PMID 28244757  . 
  48. ^ Woo, Christina M.; Felix, Alejandra; Zhang, Lichao; Elias, Joshua E.; Bertozzi, Carolyn R. (январь 2017 г.). «Анализ сиалилированных N- и O-гликопептидов с помощью изотопно-целевой гликопротеомики (IsoTaG) на трибриде Orbitrap Fusion Tribrid с использованием азидо- и алкинильных сахаров». Аналитическая и биоаналитическая химия . 409 (2): 579–588. doi :10.1007/s00216-016-9934-9. ISSN  1618-2642. PMC 5342897. PMID 27695962  . 
  49. ^ ab Woo, CM; Lund, PJ; Huang, AC; Davis, MM; Bertozzi, CR; Pitteri, SJ (апрель 2018 г.). «Картирование и количественная оценка более 2000 O-связанных гликопептидов в активированных человеческих Т-клетках с помощью гликопротеомики, нацеленной на изотопы (Isotag)». Молекулярная и клеточная протеомика . 17 (4): 764–775. doi : 10.1074 /mcp.RA117.000261 . PMC 5880114. PMID  29351928. 
  50. ^ Хидекель, Н.; Фикарро, С.Б.; Кларк, П.М.; Брайан, М.С.; Свани, Д.Л.; Рексах, Дж.Э.; Сан, Й.Э.; Кун, Дж.Дж.; Питерс, Э.К.; Хсие-Уилсон, Л.С. (июнь 2007 г.). «Исследование динамики гликозилирования O-GlcNAc в мозге с использованием количественной протеомики» (PDF) . Nature Chemical Biology . 3 (6): 339–48. doi :10.1038/nchembio881. PMID  17496889.
  51. ^ Qin, K; Zhu, Y; Qin, W; Gao, J; Shao, X; Wang, YL; Zhou, W; Wang, C; Chen, X (2018-08-17). "Количественное профилирование участков O-GlcNAcylation белка с помощью расщепляемого линкера с изотопной меткой". ACS Chemical Biology . 13 (8): 1983–1989. doi :10.1021/acschembio.8b00414. PMID  30059200. S2CID  206528204.
  52. ^ Li, J; Li, Z; Duan, X; Qin, K; Dang, L; Sun, S; Cai, L; Hsieh-Wilson, LC; Wu, L; Yi, W (2019-01-18). "Изотопно-кодируемый фоторасщепляемый зонд для количественного профилирования O-GlcNAcylation белка" (PDF) . ACS Chemical Biology . 14 (1): 4–10. doi :10.1021/acschembio.8b01052. PMID  30620550. S2CID  58620368.
  53. ^ Лю, Тай-Вэй; Зандберг, Уэсли Ф.; Глостер, Трейси М.; Дэн, Лехуа; Мюррей, Келси Д.; Шань, Сяоян; Вокадло, Дэвид Дж. (25 июня 2018 г.). «Метаболические ингибиторы трансферазы O-GlcNAc, действующие in vivo, обусловливают снижение уровней O-GlcNAc в опосредованном лептином восприятии питательных веществ». Angewandte Chemie International Edition . 57 (26): 7644–7648. doi :10.1002/anie.201803254. ISSN  1521-3773. PMC 6055616. PMID 29756380  . 
  54. ^ Мартин, Сара ES; Тан, Чжи-Вэй; Итконен, Харри М.; Дюво, Дэмиен Й.; Пауло, Жоао А.; Янецко, Джон; Бутц, Пол Л.; Тёрк, Лиза; Мосс, Фредерик А.; Томас, Крейг Дж.; Гиги, Стивен П. (24 октября 2018 г.). «Структурная эволюция низконаномолярных ингибиторов трансферазы O-GlcNAc». Журнал Американского химического общества . 140 (42): 13542–13545. doi :10.1021/jacs.8b07328. ISSN  1520-5126. PMC 6261342. PMID  30285435 . 
  55. ^ Дорфмюллер, Хельге К.; Бородкин, Владимир С.; Шимпл, Марианна; Шеперд, Шарон М.; Шпиро, Наталья А.; ван Аалтен, Даан М.Ф. (2006-12-27). "GlcNAcstatin: пикомолярный селективный ингибитор O-GlcNAcase, который модулирует внутриклеточные уровни O-glcNAcylation". Журнал Американского химического общества . 128 (51): 16484–16485. doi :10.1021/ja066743n. ISSN  0002-7863. PMC 7116141. PMID  17177381 . 
  56. ^ ab Yuzwa, SA; Macauley, MS; Heinonen, JE; Shan, X; Dennis, RJ; He, Y; Whitworth, GE; Stubbs, KA; McEachern, EJ (август 2008 г.). "Мощный ингибитор O-GlcNAcase, основанный на механизме и блокирующий фосфорилирование тау in vivo". Nature Chemical Biology . 4 (8): 483–90. doi :10.1038/nchembio.96. PMID  18587388.
  57. ^ Акелла, Неха М.; Чираку, Лорела; Регинато, Маурисио Дж. (2019-07-04). «Подпитка огня: новая роль пути биосинтеза гексозамина при раке». BMC Biology . 17 (1): 52. doi : 10.1186/s12915-019-0671-3 . ISSN  1741-7007. PMC 6610925. PMID 31272438  . 
  58. ^ abcd Tarrant, MK; Rho, HS; Xie, Z; Jiang, YL; Gross, C; Culhane, JC; Yan, G; Qian, J; Ichikawa, Y (2012-01-22). "Регулирование CK2 фосфорилированием и O-GlcNAcylation, выявленное полусинтезом". Nature Chemical Biology . 8 (3): 262–9. doi :10.1038/nchembio.771. PMC 3288285 . PMID  22267120. 
  59. ^ abcd Marotta, NP; Lin, YH; Lewis, YE; Ambroso, MR; Zaro, BW; Roth, MT; Arnold, DB; Langen, R; Pratt, MR (ноябрь 2015 г.). «Модификация O-GlcNAc блокирует агрегацию и токсичность белка α-синуклеина, связанного с болезнью Паркинсона». Nature Chemistry . 7 (11): 913–20. Bibcode :2015NatCh...7..913M. doi :10.1038/nchem.2361. PMC 4618406 . PMID  26492012. 
  60. ^ ab Gorelik, A; Bartual, SG; Borodkin, VS; Varghese, J; Ferenbach, AT; van Aalten, DMF (ноябрь 2019 г.). «Генетическое перекодирование для анализа ролей сайт-специфического O-GlcNAcylation белка». Nature Structural & Molecular Biology . 26 (11): 1071–1077. doi :10.1038/s41594-019-0325-8. PMC 6858883 . PMID  31695185. 
  61. ^ Льюис, YE; Галесик, A; Левин, PM; Де Леон, CA; Ламири, N; Бреннан, CK; Пратт, MR (2017-04-21). "O-GlcNAcylation of α-Synuclein at Serine 87 Reduces Aggregation Without Affecting Membrane Binding". ACS Chemical Biology . 12 (4): 1020–1027. doi :10.1021/acschembio.7b00113. PMC 5607117 . PMID  28195695. 
  62. ^ ab Chuh, Kelly N.; Batt, Anna R.; Zaro, Balyn W.; Darabedian, Narek; Marotta, Nicholas P.; Brennan, Caroline K.; Amirhekmat, Arya; Pratt, Matthew R. (2017-06-14). "Новый химический репортер 6-Alkynyl-6-deoxy-GlcNAc раскрывает модификацию O-GlcNAc апоптотических каспаз, которая может блокировать расщепление/активацию каспазы-8". Журнал Американского химического общества . 139 (23): 7872–7885. doi :10.1021/jacs.7b02213. ISSN  0002-7863. PMC 6225779. PMID 28528544  . 
  63. ^ Maynard, JC; Burlingame, AL; Medzihradszky, KF (ноябрь 2016 г.). «Цистеин S-связанный N-ацетилглюкозамин (S-GlcNAcylation), новая посттрансляционная модификация у млекопитающих». Molecular & Cellular Proteomics . 15 (11): 3405–3411. doi : 10.1074/mcp.M116.061549 . PMC 5098038 . PMID  27558639. 
  64. ^ Macauley, MS; Stubbs, KA; Vocadlo, DJ (2005-12-14). "O-GlcNAcase катализирует расщепление тиогликозидов без общего кислотного катализа". Журнал Американского химического общества . 127 (49): 17202–3. doi :10.1021/ja0567687. PMID  16332065.
  65. ^ Mehta, AY; Veeraiah, RKH; Dutta, S; Goth, CK; Hanes, MS; Gao, C; Stavenhagen, K; Kardish, R; Matsumoto, Y; Heimburg-Molinaro, J; Boyce, M; Pohl, NLB; Cummings, RD (17 сентября 2020 г.). «Параллельный глико-SPOT синтез гликопептидных библиотек». Cell Chemical Biology . 27 (9): 1207–1219.e9. doi :10.1016/j.chembiol.2020.06.007. PMC 7556346 . PMID  32610041. 
  66. ^ De Leon, CA; Levine, PM; Craven, TW; Pratt, MR (2017-07-11). «Аналог O-GlcNAc, связанный с серой (S-GlcNAc), является ферментативно стабильным и разумным структурным заменителем O-GlcNAc на уровне пептидов и белков». Biochemistry . 56 (27): 3507–3517. doi :10.1021/acs.biochem.7b00268. PMC 5598463 . PMID  28627871. 
  67. ^ Ramirez, DH; Aonbangkhen, C; Wu, HY; Naftaly, JA; Tang, S; O'Meara, TR; Woo, CM (2020-04-17). «Разработка направленной на близость O-GlcNAc трансферазы для селективного O-GlcNAcylation белка в клетках». ACS Chemical Biology . 15 (4): 1059–1066. doi :10.1021/acschembio.0c00074. PMC 7296736 . PMID  32119511. 
  68. ^ ab Ferrer, Christina M.; Lynch, Thomas P.; Sodi, Valerie L.; Falcone, John N.; Schwab, Luciana P.; Peacock, Danielle L.; Vocadlo, David J.; Seagroves, Tiffany N.; Reginato, Mauricio J. (2014-06-05). "O-GlcNAcylation регулирует метаболизм рака и сигнализацию стресса выживания посредством регуляции пути HIF-1". Molecular Cell . 54 (5): 820–831. doi :10.1016/j.molcel.2014.04.026. ISSN  1097-4164. PMC 4104413 . PMID  24857547. 
  69. ^ ab Ma, Z; Vocadlo, DJ; Vosseller, K (2013-05-24). «Гипер-O-GlcNAcylation является антиапоптотическим и поддерживает конститутивную активность NF-κB в клетках рака поджелудочной железы». Журнал биологической химии . 288 (21): 15121–30. doi : 10.1074/jbc.M113.470047 . PMC 3663532. PMID  23592772 . 
  70. ^ Torres, IO; Fujimori, DG (декабрь 2015 г.). «Функциональное сопряжение между писателями, стирателями и читателями гистонов и метилирование ДНК». Current Opinion in Structural Biology . 35 : 68–75. doi :10.1016/j.sbi.2015.09.007. PMC 4688207. PMID  26496625 . 
  71. ^ ab Chu, CS; Lo, PW; Yeh, YH; Hsu, PH; Peng, SH; Teng, YC; Kang, ML; Wong, CH; Juan, LJ (2014-01-28). "O-GlcNAcylation Regulates EZH2 Protein Stability and Function". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (4): 1355–60. Bibcode : 2014PNAS..111.1355C. doi : 10.1073 /pnas.1323226111 . PMC 3910655. PMID  24474760. 
  72. ^ Lo, PW; Shie, JJ; ChChen, CH; Wu, CY; Hsu, TL; Wong, CH (2018-07-10). «O-GlcNAcylation Regulates the Stability and Enzymatic Activity of the Histone Methyltransferase EZH2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (28): 7302–7307. Bibcode : 2018PNAS..115.7302L. doi : 10.1073/pnas.1801850115 . PMC 6048490. PMID  29941599 . 
  73. ^ Чжан, Q; Лю, X; Гао, W; Ли, P; Хоу, J; Ли, J; Вонг, J (2014-02-28). "Дифференциальная регуляция семейства транслокаций Ten-Eleven (TET) диоксигеназ с помощью O-связанной β-N-ацетилглюкозаминтрансферазы (OGT)". Журнал биологической химии . 289 (9): 5986–96. doi : 10.1074/jbc.M113.524140 . PMC 3937666. PMID  24394411 . 
  74. ^ Чжан, Цяо; Лю, Сяогуан; Гао, Вэньци; Ли, Пишунь; Хоу, Цзинли; Ли, Цзивэнь; Вонг, Цзиэминь (28.02.2014). «Дифференциальная регуляция семейства транслокаций Ten-Eleven (TET) диоксигеназ с помощью O-связанной β-N-ацетилглюкозаминтрансферазы (OGT)». Журнал биологической химии . 289 (9): 5986–5996. doi : 10.1074/jbc.M113.524140 . ISSN  0021-9258. PMC 3937666. PMID 24394411  . 
  75. ^ abc Чжу, Гуйчжоу; Тао, Тао; Чжан, Дунмей; Лю, Сяоцзюань; Цю, Хуэйюань; Хан, Лицзянь; Сюй, Живэй; Сяо, Инь; Ченг, Чун; Шен, Айгуо (август 2016 г.). «O-GlcNAcylation деацетилаз гистонов 1 при гепатоцеллюлярной карциноме способствует прогрессированию рака». Гликобиология . 26 (8): 820–833. дои : 10.1093/гликоб/cww025 . ISSN  1460-2423. ПМИД  27060025.
  76. ^ Фонг, Джерри Дж.; Нгуен, Бренда Л.; Бриджер, Роберт; Медрано, Эстела Э.; Уэллс, Лэнс; Пан, Шуджуан; Сайферс, Ричард Н. (2012-04-06). "β-N-ацетилглюкозамин (O-GlcNAc) — новый регулятор митоз-специфических фосфорилирований гистона H3". Журнал биологической химии . 287 (15): 12195–12203. doi : 10.1074/jbc.M111.315804 . ISSN  0021-9258. PMC 3320971. PMID 22371497  . 
  77. ^ abc Фуджики, Р.; Хашиба, В.; Секинэ, Х.; Ёкояма, А.; Чиканиши, Т.; Ито, С.; Имаи, И.; Ким, Дж.; Хе, Х. Х. (27.11.2011). «GlcNAcylation of Histone H2B Facilitates Its Monoubiquitination». Nature . 480 (7378): 557–60. Bibcode :2011Natur.480..557F. doi :10.1038/nature10656. PMC 7289526 . PMID  22121020. 
  78. ^ Чен, Q; Чен, Y; Бянь, C; Фуджики, R; Ю, X (2013-01-24). «TET2 способствует O-GlcNAcylation гистона во время транскрипции гена». Nature . 493 (7433): 561–4. Bibcode :2013Natur.493..561C. doi :10.1038/nature11742. PMC 3684361 . PMID  23222540. 
  79. ^ abcd Сюй, Цюран; Ян, Цайхун; Ду, Ю; Чен, Яли; Лю, Хайлун; Дэн, Мин; Чжан, Хаосин; Чжан, Лей; Лю, Тунчжэн; Лю, Цингуан; Ван, Ливэй (01 мая 2014 г.). «AMPK регулирует O-GlcNAcylation гистона H2B». Исследования нуклеиновых кислот . 42 (9): 5594–5604. дои : 10.1093/nar/gku236. ISSN  0305-1048. ПМК 4027166 . ПМИД  24692660. 
  80. ^ Креппель, Л.К.; Харт, Г.В. (1999-11-05). «Регулирование цитозольной и ядерной O-GlcNAc-трансферазы. Роль тетратрикопептидных повторов». Журнал биологической химии . 274 (45): 32015–32022. doi : 10.1074/jbc.274.45.32015 . ISSN  0021-9258. PMID  10542233.
  81. ^ ab Cheung, Win D.; Hart, Gerald W. (2008-05-09). "AMP-активируемая протеинкиназа и p38 MAPK активируют O-GlcNAcylation нейрональных белков во время недостатка глюкозы". Журнал биологической химии . 283 (19): 13009–13020. doi : 10.1074/jbc.M801222200 . ISSN  0021-9258. PMC 2435304. PMID 18353774  . 
  82. ^ Zou, Luyun; Zhu-Mauldin, Xiaoyuan; Marchase, Richard B.; Paterson, Andrew J.; Liu, Jian; Yang, Qinglin; Chatham, John C. (2012-10-05). «Увеличение O-GlcNAcylation белка в кардиомиоцитах, вызванное дефицитом глюкозы, зависит от кальция». The Journal of Biological Chemistry . 287 (41): 34419–34431. doi : 10.1074/jbc.M112.393207 . ISSN  1083-351X. PMC 3464547. PMID 22908225  . 
  83. ^ Тейлор, Родрик П.; Паркер, Глендон Дж.; Хейзел, Марк У.; Соесанто, Юди; Фуллер, Уильям; Яззи, Марла Дж.; МакКлейн, Дональд А. (2008-03-07). «Дефицит глюкозы стимулирует модификацию белков O-GlcNAc посредством повышения регуляции O-связанной N-ацетилглюкозаминилтрансферазы». Журнал биологической химии . 283 (10): 6050–6057. doi : 10.1074/jbc.M707328200 . ISSN  0021-9258. PMID  18174169.
  84. ^ Chen, PH; Smith, TJ; Wu, J; Siesser, PJ; Bisnett, BJ; Khan, F; Hogue, M; Soderblom, E; Tang, F; Marks, JR; Major, MB; Swarts, BM; Boyce, M; Chi, Jen-Tsan (2017-08-01). "Гликозилирование KEAP1 связывает восприятие питательных веществ с сигнализацией окислительно-восстановительного стресса". The EMBO Journal . 36 (15): 2233–2250. doi :10.15252/embj.201696113. PMC 5538768. PMID  28663241 . 
  85. ^ McGreal, SR; Bhushan, B; Walesky, C; McGill, MR; Lebofsky, M; Kandel, SE; Winefield, RD; Jaeschke, H; Zachara, NE; Zhang, Z; Tan, EP; Slawson, C; Apte, U (2018-04-01). «Модуляция уровней O-GlcNAc в печени влияет на вызванное ацетаминофеном повреждение печени, влияя на образование белковых аддуктов и синтез глутатиона». Toxicological Sciences . 162 (2): 599–610. doi :10.1093/toxsci/kfy002. PMC 6012490 . PMID  29325178. 
  86. ^ ab Yuzwa, SA; Shan, X; Macauley, MS; Clark, T; Skorobogatko, Y; Vosseller, K; Vocadlo, DJ (2012-02-26). «Увеличение O-GlcNAc замедляет нейродегенерацию и стабилизирует тау против агрегации». Nature Chemical Biology . 8 (4): 393–9. doi :10.1038/nchembio.797. PMID  22366723.
  87. ^ Cheng, X.; Cole, RN; Zaia, J.; Hart, GW (2000-09-26). «Альтернативное O-гликозилирование/O-фосфорилирование мышиного эстрогенового рецептора бета». Биохимия . 39 (38): 11609–11620. doi :10.1021/bi000755i. ISSN  0006-2960. PMID  10995228.
  88. ^ Комер, FI; Харт, GW (2001-07-03). "Взаимность между O-GlcNAc и O-фосфатом на карбоксильном концевом домене РНК-полимеразы II". Биохимия . 40 (26): 7845–7852. doi :10.1021/bi0027480. ISSN  0006-2960. PMID  11425311.
  89. ^ ab Liu, Fei; Iqbal, Khalid; Grundke-Iqbal, Inge; Hart, Gerald W.; Gong, Cheng-Xin (2004-07-20). "O-GlcNAcylation регулирует фосфорилирование тау: механизм, участвующий в болезни Альцгеймера". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (29): 10804–10809. Bibcode : 2004PNAS..10110804L. doi : 10.1073/pnas.0400348101 . ISSN  0027-8424. PMC 490015. PMID 15249677  . 
  90. ^ ab Yang, WH; Kim, JE; Nam, HW; Ju, JW; Kim, HS; Kim, YS; Cho, JW (октябрь 2006 г.). «Модификация p53 с помощью O-связанного N-ацетилглюкозамина регулирует активность и стабильность p53». Nature Cell Biology . 8 (10): 1074–83. doi :10.1038/ncb1470. PMID  16964247. S2CID  12326082.
  91. ^ ab Dias, WB; Cheung, WD; Wang, Z; Hart, GW (2009-08-07). "Регулирование кальций/кальмодулин-зависимой киназы IV с помощью модификации O-GlcNAc". Журнал биологической химии . 284 (32): 21327–37. doi : 10.1074/jbc.M109.007310 . PMC 2755857. PMID  19506079 . 
  92. ^ abc Ma, Z; Chalkley, RJ; Vosseller, K (2017-06-02). "Hyper-O-GlcNAcylation Activates Nuclear Factor κ-Light-Chain-Enhancer of Activated B Cells (NF-κB) Signaling Through Interplay With Phosphorylation and Acetylation". Журнал биологической химии . 292 (22): 9150–9163. doi : 10.1074/jbc.M116.766568 . PMC 5454098. PMID  28416608 . 
  93. ^ abc Оливье-Ван Стиклен, Стефани; Деэнно, Ванесса; Бюзи, Армель; Захаюс, Жан-Люк; Гинес, Селин; Мир, Энн-Мари; Эль Язиди-Белкура, Икрам; Копен, Мари-Кристин; Бурем, Дидье; Луайо, Дени; Феррара, Паскуаль (август 2014 г.). "O-GlcNAcylation стабилизирует β-катенин посредством прямой конкуренции с фосфорилированием по треонину 41". FASEB Journal . 28 (8): 3325–3338. doi : 10.1096/fj.13-243535 . ISSN  1530-6860. PMC 4101651 . PMID  24744147. 
  94. ^ ab Хуан, Сюнь; Пан, Цюмин; Сан, Данни; Чэнь, Вэй; Шэнь, Айцзюнь; Хуан, Минь; Дин, Цзянь; Гэн, Мейюй (2013-12-20). «O-GlcNAcylation of Cofilin Promotes Breast Cancer Cell Invasion». Журнал биологической химии . 288 (51): 36418–36425. doi : 10.1074/jbc.M113.495713 . ISSN  0021-9258. PMC 3868755. PMID 24214978  . 
  95. ^ abc Selnick, Harold G.; Hess, J. Fred; Tang, Cuyue; Liu, Kun; Schachter, Joel B.; Ballard, Jeanine E.; Marcus, Jacob; Klein, Daniel J.; Wang, Xiaohai; Pearson, Michelle; Savage, Mary J.; Kaul, Ramesh; Li, Tong-Shuang; Vocadlo, David J.; Zhou, Yuanxi; Zhu, Yongbao; Mu, Changwei; Wang, Yaode; Wei, Zhongyong; Bai, Chang; Duffy, Joseph L.; McEachern, Ernest J. (ноябрь 2019 г.). «Открытие MK-8719, мощного ингибитора O-GlcNAcase в качестве потенциального средства лечения тауопатий». Журнал медицинской химии . 62 (22): 10062–10097. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b01090 . ISSN  1520-4804. PMID  31487175.
  96. ^ Швайн, Пол А.; Ву, Кристина М. (2020-03-20). «Модификация O-GlcNAc в киназах». ACS Chemical Biology . 15 (3): 602–617. doi :10.1021/acschembio.9b01015. PMC 7253032. PMID  32155042 . 
  97. ^ ab Bullen, JW; Balsbaugh, JL; Chanda, D; Shabanowitz, J; Hunt, DF; Neumann, D; Hart, GW (2014-04-11). «Перекрестное взаимодействие двух незаменимых ферментов, чувствительных к питательным веществам: O-GlcNAc-трансфераза (OGT) и AMP-активируемая протеинкиназа (AMPK)». Журнал биологической химии . 289 (15): 10592–606. doi : 10.1074/jbc.M113.523068 . PMC 4036179. PMID  24563466 . 
  98. ^ ab Luo, Bai; Parker, Glendon J.; Cooksey, Robert C.; Soesanto, Yudi; Evans, Mark; Jones, Deborah; McClain, Donald A. (2007-03-09). «Хронический поток гексозамина стимулирует окисление жирных кислот путем активации AMP-активируемой протеинкиназы в адипоцитах». Журнал биологической химии . 282 (10): 7172–7180. doi : 10.1074/jbc.M607362200 . ISSN  0021-9258. PMID  17227772.
  99. ^ ab Sodi, VL; Bacigalupa, ZA; Ferrer, CM; Lee, JV; Gocal, WA; Mukhopadhyay, D; Wellen, KE; Ivan, M; Reginato, MJ (2018-02-15). "Сенсор питательных веществ O-GlcNAc Трансфераза контролирует метаболизм липидов в раке посредством регуляции SREBP-1". Oncogene . 37 (7): 924–934. doi :10.1038/onc.2017.395. PMC 5814337 . PMID  29059153. 
  100. ^ Уэллс, Лэнс; Креппель, Лиза К.; Комер, Фрэнк И.; Вадзински, Брайан Э.; Харт, Джеральд В. (10 сентября 2004 г.). «O-GlcNAc трансфераза находится в функциональном комплексе с каталитическими субъединицами протеинфосфатазы 1». Журнал биологической химии . 279 (37): 38466–38470. doi : 10.1074/jbc.M406481200 . ISSN  0021-9258. PMID  15247246.
  101. ^ Cheung, Win D.; Sakabe, Kaoru; Housley, Michael P.; Dias, Wagner B.; Hart, Gerald W. (2008-12-05). «Специфичность субстрата O-связанной бета-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы регулируется нацеливанием миозиновой фосфатазы и другими взаимодействующими белками». Журнал биологической химии . 283 (49): 33935–33941. doi : 10.1074/jbc.M806199200 . ISSN  0021-9258. PMC 2590692. PMID 18840611  . 
  102. ^ Yang, X.; Su, K.; Roos, MD; Chang, Q.; Paterson, AJ; Kudlow, JE (2001-06-05). "O-связывание N-ацетилглюкозамина с доменом активации Sp1 ингибирует его транскрипционную способность". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (12): 6611–6616. Bibcode : 2001PNAS...98.6611Y. doi : 10.1073/pnas.111099998 . ISSN  0027-8424. PMC 34401. PMID 11371615  . 
  103. ^ Ламарр-Винсент, Натан; Хсие-Уилсон, Линда К. (2003-06-04). "Динамическое гликозилирование фактора транскрипции CREB: потенциальная роль в регуляции генов" (PDF) . Журнал Американского химического общества . 125 (22): 6612–6613. doi :10.1021/ja028200t. ISSN  0002-7863. PMID  12769553.
  104. ^ Rexach, Jessica E.; Clark, Peter M.; Mason, Daniel E.; Neve, Rachael L.; Peters, Eric C.; Hsieh-Wilson, Linda C. (2012-01-22). «Динамическая модификация O-GlcNAc регулирует опосредованную CREB экспрессию генов и формирование памяти». Nature Chemical Biology . 8 (3): 253–261. doi :10.1038/nchembio.770. ISSN  1552-4469. PMC 3288555 . PMID  22267118. 
  105. ^ Толеман, Клиффорд А.; Шумахер, Мария А.; Ю, Сок-Хо; Цзэн, Вэньцзе; Кокс, Натан Дж.; Смит, Тимоти Дж.; Содерблом, Эрик Дж.; Вандс, Эмберлин М.; Колер, Дженнифер Дж.; Бойс, Майкл (2018-06-05). "Структурная основа распознавания O-GlcNAc белками млекопитающих 14-3-3". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (23): 5956–5961. Bibcode : 2018PNAS..115.5956T. doi : 10.1073/pnas.1722437115 . ISSN  0027-8424. PMC 6003352 . PMID  29784830. 
  106. ^ Guinez, Céline; Lemoine, Jérôme; Michalski, Jean-Claude; Lefebvre, Tony (2004-06-18). "70-kDa-heat shock protein presents an adjustable lectinic activity towards O-linked N-acetylglucosamine". Biochemical and Biophysical Research Communications . 319 (1): 21–26. doi :10.1016/j.bbrc.2004.04.144. ISSN  0006-291X. PMID  15158436.
  107. ^ Чжан, Ф.; Су, К.; Янг, Х.; Боуи, Д.Б.; Патерсон, А.Дж.; Кудлоу, Дж.Э. (12.12.2003). «Модификация O-GlcNAc — эндогенный ингибитор протеасомы». Cell . 115 (6): 715–25. doi : 10.1016/s0092-8674(03)00974-7 . PMID  14675536. S2CID  8221476.
  108. ^ Чжан, Фэнсюэ; Ху, Юн; Хуан, Пин; Толеман, Клиффорд А.; Патерсон, Эндрю Дж.; Кудлоу, Джеффри Э. (2007-08-03). «Функция протеасомы регулируется циклической АМФ-зависимой протеинкиназой через фосфорилирование Rpt6». Журнал биологической химии . 282 (31): 22460–22471. doi : 10.1074/jbc.M702439200 . ISSN  0021-9258. PMID  17565987.
  109. ^ Keembiyehetty, Chithra N.; Krzeslak, Anna; Love, Dona C.; Hanover, John A. (2011-08-15). «Изоформа O-GlcNAcase, нацеленная на липидные капли, является ключевым регулятором протеасомы». Journal of Cell Science . 124 (Pt 16): 2851–2860. doi :10.1242/jcs.083287. ISSN  1477-9137. PMC 3148132 . PMID  21807949. 
  110. ^ Захара, Наташа Э.; О'Доннелл, Ниалл; Чунг, Вин Д.; Мерсер, Джессика Дж.; Март, Джейми Д.; Харт, Джеральд У. (16 июля 2004 г.). «Динамическая модификация O-GlcNAc ядерно-цитоплазматических белков в ответ на стресс. Реакция выживания клеток млекопитающих». Журнал биологической химии . 279 (29): 30133–30142. doi : 10.1074/jbc.M403773200 . ISSN  0021-9258. PMID  15138254.
  111. ^ Икбал, Халид; Лю, Фэй; Гун, Чэн-Синь; Грундке-Икбал, Инге (декабрь 2010 г.). «Тау при болезни Альцгеймера и связанных с ней тауопатиях». Current Alzheimer Research . 7 (8): 656–664. doi :10.2174/156720510793611592. ISSN  1567-2050. PMC 3090074 . PMID  20678074. 
  112. ^ Арнольд, CS; Джонсон, GV; Коул, RN; Донг, DL; Ли, M; Харт, GW (1996-11-15). «Связанный с микротрубочками белок тау значительно модифицирован с помощью O-связанного N-ацетилглюкозамина». Журнал биологической химии . 271 (46): 28741–4. doi : 10.1074/jbc.271.46.28741 . PMID  8910513.
  113. ^ O'Donnell, N, Zachara, N, Hart, GW, Marth JD. (2004). Ogt-зависимое гликозилирование белков, связанное с X-хромосомой, является необходимой модификацией в функции соматических клеток и жизнеспособности эмбриона. Молекулярная и клеточная биология. 24: 1680-1690. Diol.
  114. ^ Sandhu, Punam; Lee, Junghoon; Ballard, Jeanine; Walker, Brittany; Ellis, Joan; Marcus, Jacob; Toolan, Dawn; Dreyer, Daniel; McAvoy, Thomas; Duffy, Joseph; Michener, Maria (июль 2016 г.). "P4-036: Фармакокинетика и фармакодинамика для поддержки клинических исследований MK-8719: ингибитора O-GlcNAcase при прогрессирующем надъядерном параличе". Болезнь Альцгеймера и деменция . 12 (7S_Part_21): P1028. doi :10.1016/j.jalz.2016.06.2125. S2CID  54229492.
  115. ^ Медина, Мигель (2018-04-11). «Обзор клинической разработки терапии на основе тау». Международный журнал молекулярных наук . 19 (4): 1160. doi : 10.3390/ijms19041160 . ISSN  1422-0067. PMC 5979300. PMID 29641484  . 
  116. ^ Yi, Wen; Clark, Peter M.; Mason, Daniel E.; Keenan, Marie C.; Hill, Collin; Goddard, William A.; Peters, Eric C.; Driggers, Edward M.; Hsieh-Wilson, Linda C. (2012-08-24). "PFK1 Glycosylation Is a Key Regulator of Cancer Cell Growth and Central Metabolic Pathways". Science . 337 (6097): 975–980. doi :10.1126/science.1222278. ISSN  0036-8075. PMC 3534962 . PMID  22923583. 
  117. ^ Колдуэлл, SA; Джексон, SR; Шахриари, KS; Линч, TP; Сети, G; Уокер, S; Восселлер, K; Регинато, MJ (2010-05-13). «Сенсор питательных веществ O-GlcNAc Трансфераза регулирует опухолеобразование при раке груди посредством нацеливания на онкогенный фактор транскрипции FoxM1». Онкоген . 29 (19): 2831–42. doi : 10.1038/onc.2010.41 . PMID  20190804. S2CID  25957261.
  118. ^ Lynch, TP; Ferrer, CM; Jackson, SR; Shahriari, KS; Vosseller, K; Reginato, MJ (2012-03-30). "Критическая роль O-связанной β-N-ацетилглюкозаминтрансферазы в инвазии рака простаты, ангиогенезе и метастазах". Журнал биологической химии . 287 (14): 11070–81. doi : 10.1074/jbc.M111.302547 . PMC 3322861. PMID  22275356 . 
  119. ^ Лю, К; Патерсон, А. Дж.; Чин, Э.; Кудлоу, Дж. Э. (2000-03-14). «Глюкоза стимулирует модификацию белка O-связанным GlcNAc в бета-клетках поджелудочной железы: связь O-связанного GlcNAc с гибелью бета-клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (6): 2820–5. Bibcode : 2000PNAS...97.2820L. doi : 10.1073 /pnas.97.6.2820 . PMC 16013. PMID  10717000. 
  120. ^ Патхак, Шалини; Дорфмюллер, Хельге К.; Бородкин, Владимир С.; ван Аалтен, Даан М.Ф. (2008-08-25). «Химическое препарирование связи между стрептозотоцином, O-GlcNAc и смертью клеток поджелудочной железы». Химия и биология . 15 (8): 799–807. doi :10.1016/j.chembiol.2008.06.010. ISSN  1074-5521. PMC 2568864. PMID 18721751  . 
  121. ^ ab Vosseller, K; Wells, L; Lane, MD; Hart, GW (2002-04-16). "Повышенное нуклеоцитоплазматическое гликозилирование с помощью O-GlcNAc приводит к резистентности к инсулину, связанной с дефектами активации Akt в адипоцитах 3T3-L1". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (8): 5313–8. Bibcode : 2002PNAS...99.5313V. doi : 10.1073/pnas.072072399 . PMC 122766. PMID  11959983 . 
  122. ^ Yang, X; Ongusaha, PP; Miles, PD; Havstad, JC; Zhang, F; So, WV; Kudlow, JE; Michell, RH; Olefsky, HM; Field, SJ; Evans, RMdate=2008-02-21 (2008). "Сигнальная передача фосфоинозитида связывает O-GlcNAc-трансферазу с резистентностью к инсулину". Nature . 451 (7181): 964–9. Bibcode :2008Natur.451..964Y. doi :10.1038/nature06668. PMID  18288188. S2CID  18459576.{{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  123. ^ Уилан, Стивен А.; Лейн, М. Дэниел; Харт, Джеральд В. (2008-08-01). «Регулирование O-связанной β-N-ацетилглюкозаминтрансферазы с помощью инсулинового сигнала». Журнал биологической химии . 283 (31): 21411–21417. doi : 10.1074/jbc.M800677200 . ISSN  0021-9258. PMC 2490780. PMID 18519567  . 
  124. ^ Macauley, MS; Bubb, AK; Martinez-Fleites, C; Davies, GJ; Vocadlo, DJ (2008-12-12). «Повышение глобальных уровней O-GlcNAc в адипоцитах 3T3-L1 путем селективного ингибирования O-GlcNAcase не вызывает резистентность к инсулину». Журнал биологической химии . 283 (50): 34687–95. doi : 10.1074/jbc.M804525200 . PMC 3259902. PMID  18842583 . 
  125. ^ Стефанис, Леонидас (февраль 2012 г.). «α-синуклеин при болезни Паркинсона». Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 2 (2): a009399. doi :10.1101/cshperspect.a009399. ISSN  2157-1422. PMC 3281589. PMID 22355802  . 
  126. ^ "Гликозилирование как ингибитор агрегации альфа-синуклеина". Фонд Майкла Дж. Фокса по исследованию болезни Паркинсона | Болезнь Паркинсона . Получено 2020-06-05 .
  127. ^ Рю, Ин-Хён; До, Су-Ил (29.04.2011). «Денитрозилирование S-нитрозилированного OGT запускается при врожденном иммунном ответе, стимулированном ЛПС». Biochemical and Biophysical Research Communications . 408 (1): 52–57. doi :10.1016/j.bbrc.2011.03.115. ISSN  1090-2104. PMID  21453677.
  128. ^ Ван, Цимин; Фан, Пэйнин; Хэ, Руй; Ли, Мэнци; Ю, Хайшэн; Чжоу, Ли; И, Ю; Ван, Фубин; Ронг, Юань; Чжан, И; Чэнь, Айдун (15.04.2020). «O-GlcNAc-трансфераза способствует цитокиновому шторму, вызванному вирусом гриппа А, путем воздействия на регуляторный фактор интерферона-5». Science Advances . 6 (16): eaaz7086. Bibcode :2020SciA....6.7086W. doi :10.1126/sciadv.aaz7086. ISSN  2375-2548. PMC 7159909 . PMID  32494619. 
  129. ^ Каспар, А.А.; Рейхерт, Дж.М. (сентябрь 2013 г.). «Будущие направления развития пептидной терапии». Drug Discovery Today . 18 (17–18): 807–17. doi :10.1016/j.drudis.2013.05.011. PMID  23726889.
  130. ^ Левин, PM; Балана, AT; Стурчлер, E; Кул, C; Нода, H; Зажицка, B; Дейли, EJ; Труонг, TT; Катритч, V; Гарделла, TJ; Вуттен, D; Секстон, PM; Макдональд, P; Пратт, MR (2019-09-11). "O-GlcNAc Engineering of GPCR Peptide-Agonists Improves Their Stability and in Vivo activity". Журнал Американского химического общества . 141 (36): 14210–14219. doi :10.1021/jacs.9b05365. PMC 6860926. PMID  31418572 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки