Аспирин-усугубленное респираторное заболевание ( AERD ), также называемое НПВП-усугубленным респираторным заболеванием ( N-ERD ) или исторически аспирин-индуцированной астмой и триадой Сэмтера , является долгосрочным заболеванием, определяемым тремя одновременными симптомами: астмой , хроническим риносинуситом с носовыми полипами и непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). [1] [4] По сравнению с пациентами, переносящими аспирин , астма и носовые полипы у пациентов с AERD, как правило, более тяжелы. Снижение или потеря способности ощущать запахи ( гипосмия , аносмия ) чрезвычайно распространены, встречаясь более чем у 90% людей с этим заболеванием. [5] AERD чаще всего начинается в раннем или среднем возрасте и не имеет известного лечения. Хотя непереносимость НПВП является определяющей чертой AERD, избегание НПВП не влияет на начало, развитие или круглогодичный характер заболевания. [2]
Причиной заболевания является нарушение регуляции метаболического пути арахидоновой кислоты и различных врожденных иммунных клеток , хотя первоначальная причина этого нарушения в настоящее время неизвестна. Это нарушение регуляции приводит к дисбалансу молекул, связанных с иммунитетом, включая перепроизводство воспалительных соединений, таких как лейкотриен E 4 , и недостаточное производство противовоспалительных медиаторов, таких как простагландин E 2. Этот дисбаланс, среди прочих факторов, приводит к хроническому воспалению дыхательных путей . [2]
История респираторных реакций на аспирин или другие НПВП достаточна для диагностики AERD у пациента, у которого есть и астма, и носовые полипы. Однако диагностика может быть сложной в начале заболевания, так как симптомы обычно не начинаются все сразу. По мере появления симптомов AERD может быть ошибочно диагностирована как простой аллергический или неаллергический ринит или астма у взрослых. Диагноз AERD может быть поставлен только при наличии триады симптомов. [5] [2] [6]
Поскольку лекарство от AERD отсутствует, лечение вращается вокруг управления симптомами заболевания. Среди других вариантов лечения обычно используются кортикостероиды , хирургия, диетические модификации и препараты на основе моноклональных антител . Как это ни парадоксально, ежедневная терапия аспирином после первоначальной десенсибилизации также может помочь в управлении симптомами.
Реакции на аспирин и другие НПВП различаются по степени тяжести, но почти всегда имеют респираторный компонент; тяжелые реакции могут быть опасными для жизни. Симптомы реакций, вызванных НПВП, представляют собой реакции гиперчувствительности, а не аллергические реакции , которые вызывают астму, ринит или крапивницу, вызванные другими аллергенами . AERD не считается аутоиммунным заболеванием , а скорее хронической иммунной дисрегуляцией . [2] [7] EAACI/WHO классифицирует синдром как один из пяти типов гиперчувствительности к НПВП .
AERD поражает приблизительно 0,3–0,9% населения США, включая около 7% всех астматиков, около 14% взрослых с тяжелой астмой и ~5–10% пациентов с астмой, начинающейся во взрослом возрасте. [2] [3] [8] AERD редко встречается у детей, около 6% пациентов, преимущественно женщин, сообщают о начале заболевания в детстве. [9] Она более распространена среди женщин в соотношении до 2:1, обычно начинается в возрасте от двадцати до сорока лет, со средним возрастом начала около 35 лет . [2] [10] [11] У пациентов с AERD может не быть никаких аллергий, хотя аллергии значительно чаще встречаются у пациентов с AERD, чем у населения в целом. Хотя было обнаружено, что AERD поражает практически все этнические группы, она менее распространена в некоторых частях Азии, где носовые полипы, вызванные воспалением 2-го типа, встречаются относительно реже. [5]
Хотя прогрессирование заболевания варьируется, чаще всего первым симптомом является ринит (воспаление или раздражение слизистой оболочки носа), который может проявляться в виде чихания, насморка или заложенности. Расстройство обычно прогрессирует до астмы, затем до полипоза носа, а чувствительность к аспирину наступает последней. Гипосмия или аносмия — снижение или потеря способности чувствовать запахи — отмечаются у более чем 90% пациентов, поскольку воспаление в носу и пазухах, вероятно, достигает обонятельных рецепторов. [5]
Реакции на НПВП различаются по тяжести и выраженности. Начало обычно относительно быстрое, в среднем около одного часа после приема пищи, хотя были зарегистрированы реакции даже через три часа. Респираторные реакции по существу универсальны, с бронхоспазмом , возникающим почти у 90% пациентов, и заложенностью носа и ринореей, возникающими более чем у 40%. Другие симптомы включают крапивницу (сыпь), приливы, ангионевротический отек и гипотонию . Желудочно-кишечные реакции также были зарегистрированы у подгруппы пациентов и могут быть трудно поддающимися лечению. Факторы, которые влияют на тяжесть реакции, включают дозировку НПВП, базовый контроль астмы, использование модификаторов лейкотриенов и состояние носовых полипов пациента. [5]
Помимо аспирина, пациенты также реагируют на другие НПВП, такие как ибупрофен , и на любые лекарства, которые ингибируют фермент циклооксигеназу-1 ( ЦОГ-1 ), хотя парацетамол (ацетаминофен) в низких дозах обычно считается безопасным. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 НПВП, которые не блокируют ЦОГ-1, такие как целекоксиб и рофекоксиб , также считаются безопасными. [5] Тем не менее, недавние исследования показывают, что эти типы лекарств, например, ацетаминофен и целекоксиб, могут вызывать побочные реакции у этих пациентов; рекомендуется соблюдать осторожность при использовании любых ингибиторов ЦОГ. [12] Помимо аспирина и НПВП, употребление даже небольшого количества алкоголя также вызывает неприятные респираторные реакции у многих пациентов. [13]
Причина возникновения AERD в настоящее время неизвестна. Аллергическая реакция на суперантиген Staphylococcus aureus , хроническая вирусная инфекция и аутоиммунные механизмы были предложены в качестве теорий, среди прочего, хотя нет достаточных доказательств в поддержку какой-либо конкретной теории. Не было обнаружено сильной генетической предрасположенности или основы AERD, а семейная AERD встречается редко. Кроме того, нет никакой связи между прошлым использованием НПВП и возникновением AERD [2]
Обычно считается, что AERD имеет два основных компонента, способствующих патогенезу заболевания: аномалии в метаболическом каскаде арахидоновой кислоты и нарушение регуляции различных врожденных иммунных клеток. Эти два компонента подпитывают друг друга в очень сложном негативном цикле усиления воспаления и нарушения регуляции, который все еще находится в стадии активного исследования. [7] [14]
AERD связана с аберрантным метаболизмом арахидоновой кислоты, что приводит к изменению уровней двух основных классов эйкозаноидов , в частности, определенных цистеиниллейкотриенов (cysLTs) и простагландинов . Примечательно, что сниженный простагландин E 2 (PGE 2 ) снижает ингибирование 5-липоксигеназы (5-LO), вызывая повышенное превращение арахидоновой кислоты в лейкотриен A 4 (LTA 4 ). LTA 4 превращается в лейкотриен C 4 (LTC 4 ), который в свою очередь превращается в лейкотриен D 4 (LTD 4 ) и лейкотриен E 4 (LTE 4 ), оба из которых являются мощными бронхоконстрикторами. В отличие от ПГЕ2 , у пациентов с АЭРБ наблюдается значительно более высокий уровень простагландина D2 ( ПГД2 ) , который оказывает провоспалительное действие посредством привлечения эозинофилов и Т-хелперных клеток 2-го типа ( ТН2 ) в дополнение к его прямому бронхоконстрикторному действию. [14] [15]
Точный механизм, посредством которого аспирин и другие ингибиторы ЦОГ-1 приводят к острым респираторным реакциям, все еще изучается. Пациенты с АЭРД демонстрируют, по-видимому, парадоксальную реакцию на ингибирование ЦОГ-1, поскольку это приводит к значительному повышению уровней PGD 2 и LTE 4 вместо ожидаемого снижения PGD 2 и относительного отсутствия изменений в LTE 4. Однако, учитывая, что ЦОГ-1 катализирует образование ПГЕ 2 , ведущим объяснением является то, что у пациентов повышена зависимость от ПГЕ 2 и его соответствующего рецептора (EP2) для предотвращения высвобождения воспалительного медиатора из тучных клеток . Когда ЦОГ-1 ингибируется, снижение продукции ПГЕ 2 приводит к дегрануляции тучных клеток и высвобождению LTC 4 и ПГД 2 , что приводит к обострению респираторных симптомов. [14] [16]
Пациенты с AERD также демонстрируют повышенную экспрессию лейкотриеновой синтазы C 4 (LTC 4 S), которая преобразует LTA 4 в LTC 4 . Тромбоциты , которые экспрессируют LTC 4 S и генерируют LTC 4 при прикреплении к лейкоцитам, экспрессирующим 5-LO (включая эозинофилы), также участвуют в патогенезе заболевания, а также в острых обострениях, вызванных аспирином. Кроме того, после воздействия аспирина или других НПВП пациенты с AERD обычно становятся десенсибилизированными и переносят повторное воздействие в течение примерно одной недели, что соответствует периоду полураспада циркулирующих тромбоцитов. [15] [16]
Дополнительные продукты нисходящего потока арахидоновой кислоты, такие как 15-липоксигеназа (15-LO), продуцирующие 15-HETE и 15-Oxo-ETE, значительно повышены в носовых полипах у пациентов с AERD, в то время как другие продукты, такие как противовоспалительные липоксины , снижены. Возможно, что повышенная активность 15-LO и предпочтительное преобразование арахидоновой кислоты в 15-Oxo-ETE и эоксины по сравнению с липоксинами способствуют воспалению при AERD. [14] [17]
Различные врожденные иммунные клетки также, по-видимому, играют важную роль в патогенезе AERD. Эозинофилы, тучные клетки, базофилы и врожденные лимфоидные клетки типа 2 (ILC2) были обнаружены в повышенном количестве в носовых полипах пациентов с AERD и, по-видимому, являются частью отрицательного цикла воспаления при AERD. [7]
Клетки ILC2 активируются CysLTs и PGD 2 в дополнение к классу цитокинов, называемых алармины , которые высвобождаются эпителиальными клетками , включая IL-25 , IL-33 и тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP). Сильно активированные ILC2 высвобождают IL-4 , IL-5 и IL-13 . Эти цитокины приводят к увеличению набора эозинофилов, чрезмерному образованию слизи бокаловидными клетками и стимулированию реакций T H 2 и иммуноглобулина E. Эти реакции заставляют эпителиальные клетки высвобождать больше цитокинов и воспалительных молекул, создавая прямой отрицательный цикл усиления воспаления. [7] [16]
Эозинофилы также активируются IL-5, высвобождаемым ILC2, и IL-33, высвобождаемым эпителиальными клетками, что приводит к их выделению большего количества CysLT и PGD 2 , которые, в свою очередь, еще больше активируют ILC2. Аналогичным образом, тучные клетки также активируются IL-25, IL-33 и TSLP, высвобождаемыми эпителиальными клетками, что приводит к дальнейшему производству CysLT и PGD 2. [7]
Базофилы, которые дегранулируются в носовых полипах AERD, также, по-видимому, являются важными источниками IL-4 и IL-13. [7] [14] Помимо активации иммунных клеток, было показано, что IL-4 и IL-13 значительно увеличивают активность 15-LO, что еще больше усугубляет цикл дисрегуляции и заболевания. [17]
Диагностика AERD может быть затруднена, поскольку симптомы развиваются с течением времени и часто могут быть связаны с аллергией, обычной астмой и/или неаллергическим ринитом . AERD обычно диагностируется на основании истории болезни пациента, однако наиболее точным методом диагностики считается пероральная проба с аспирином в специализированном учреждении. [2]
Пациенты считаются кандидатами на диагностику AERD, если они соответствуют следующим трем пунктам:
Кроме того, если пациент соответствует двум или более из следующих критериев, то настоятельно рекомендуется поставить диагноз AERD: [2]
Высокая концентрация лейкотриена E 4 в моче (uLTE 4 ) также является признаком AERD, особенно если она отмечается в сочетании с перечисленными выше критериями. Высокая концентрация uLTE 4 сама по себе не может быть использована для диагностики AERD, однако ее можно исключить у пациентов без высокого uLTE 4 из-за ее сильной отрицательной прогностической ценности . [18] Концентрация LTE 4 в моче , как правило, примерно в 3–5 раз выше у пациентов с AERD, чем у пациентов с аспирин-толерантной астмой, и увеличивается в 2–30 раз во время теста с аспирином. [2]
Поскольку носовые полипы были идентифицированы как важный источник воспалительных соединений при AERD, много усилий направлено на профилактику роста полипов и контроль симптомов синуса в целом. Имеются данные, подтверждающие четыре различных долгосрочных фармакологических метода лечения с этой целью: интраназальные кортикостероиды , десенсибилизация и терапия аспирином, ряд биологических препаратов и антилейкотриены . [19] [20] Каждое лечение имеет свои преимущества и недостатки, поэтому ни один вариант не может быть рекомендован для всех пациентов. Симптомы астмы, если их не контролировать с помощью биологических препаратов или других средств, контролируются стандартными методами лечения астмы, такими как ингаляционные кортикостероиды и бета-агонисты длительного действия . [2]
Несмотря на оптимальное медицинское лечение, многим пациентам по-прежнему требуются пероральные стероидные препараты для облегчения астмы и хронической заложенности носа. [21]
Обычные кортикостероиды, такие как флутиказон или будесонид, часто используются в качестве первой линии лечения AERD. Они могут быть доставлены местно на слизистую оболочку носа и придаточных пазух носа с помощью различных методов, таких как назальный спрей, промывание, капли, стенты и системы доставки выдоха . Общая эффективность низкая или умеренная, но широкая доступность и низкая стоимость делают это широко используемым вариантом лечения. [19] [22] Системы доставки стентов, спреев и выдоха, как правило, являются одними из самых полезных в зависимости от измеренного результата, в то время как никаких серьезных различий в побочных эффектах не было измерено между методами доставки. [19] [22]
Избегание приема НПВП не остановит прогрессирование заболевания. Однако одним из вариантов лечения является десенсибилизация к аспирину, проводимая в клинике или больнице, специализирующейся на таком лечении. [23] Пациенты, у которых десенсибилизация, затем ежедневно принимают поддерживающую дозу аспирина для поддержания своей десенсибилизации. Рекомендуемая поддерживающая доза для контроля симптомов составляет 650–1300 мг аспирина в день. [24] При ежедневном приеме аспирина у пациентов улучшается качество жизни и уменьшаются назальные симптомы, однако нет улучшения обоняния по сравнению с плацебо и нет снижения потребности в пероральных кортикостероидах или спасательной операции. [25] [19] После десенсибилизации к аспирину большинство пациентов могут безопасно снова принимать другие НПВП, пока продолжается ежедневная поддерживающая доза. [26]
Риск неблагоприятных последствий, таких как кровотечение или желудочно-кишечные побочные эффекты, относительно высок при ежедневной терапии аспирином. Даже ежедневный режим приема аспирина в дозе 81 мг для сердечно-сосудистой пользы, как было показано, увеличивает риск долгосрочного кровотечения, [27] поэтому значительно более высокие дозы аспирина, используемые для поддерживающей терапии, вызывают некоторую озабоченность. [19] Это подтверждается исследованиями пациентов с AERD — по сравнению со стандартным лечением и биологическими препаратами, терапия аспирином имеет значительно более высокий уровень неблагоприятных исходов. [25]
Различные новые биологические препараты на основе моноклональных антител , появившиеся на рынке в последние годы, использовались для лечения AERD, включая дупилумаб , меполизумаб , омализумаб и бенрализумаб . [28] [29] Среди вариантов лечения биопрепараты имеют самую высокую достоверность и величину эффекта улучшения. Однако из-за высокой стоимости и системного характера биопрепаратов некоторые пациенты, симптомы которых в достаточной степени контролируются другими методами лечения, могут предпочесть избегать их или не подпадать под более строгие рекомендации по назначению лекарств. [19]
Среди биологических препаратов и аспириновой десенсибилизации и терапии дупилумаб (Дупиксент) оказался наиболее эффективным в отношении шести различных важных для пациента результатов. [29] [25] Было показано, что дупилумаб и омализумаб повышают переносимость аспирина у пациентов с AERD, однако меполизумаб, по-видимому, не оказывает такого эффекта. [30] [31] Механизм, посредством которого дупилумаб лечит AERD и восстанавливает переносимость аспирина, до конца не изучен, но предполагается, что, блокируя IL-4α , дупилумаб увеличивает экспрессию EP2, рецептора PGE 2 , до нормального уровня, нормализуя функцию COX и выработку PGE 2. Низкая выработка и активность PGE 2 , по-видимому, играют ключевую роль в AERD, поскольку PGE 2 предотвращает высвобождение воспалительного медиатора из тучных клеток и ингибирует функцию 5-LO, что снижает выработку CysLT. [31] [32]
Лейкотриены — это семейство воспалительных медиаторов, полученных из арахидоновой кислоты, которые включают CysLT, вовлеченные в патофизиологию AERD. Препараты, которые предотвращают выработку лейкотриенов, такие как зилеутон , и которые блокируют лейкотриеновые рецепторы, такие как монтелукаст и зафирлукаст , оказались полезными при лечении полипоза носа. Однако может быть ограниченная дополнительная польза при использовании в сочетании с интраназальными кортикостероидами. [20] [33] В большом опросе пациенты с AERD сообщили, что зилеутон был более эффективен в контроле их симптомов, чем монтелукаст. Несмотря на это, зилеутон по-прежнему реже назначается, чем монтелукаст, вероятно, из-за опасений относительно риска повышения уровня печеночных ферментов. [34]
Часто для удаления носовых полипов требуется функциональная эндоскопическая операция на околоносовых пазухах [35] , хотя они обычно рецидивируют, особенно если не проводится десенсибилизация аспирином. Было показано, что примерно у 90% пациентов наблюдается рецидив носовых полипов в течение пяти лет после операции, а 47% требуется повторная операция в тот же период времени. [36] Было показано, что полная эндоскопическая операция на околоносовых пазухах с последующей десенсибилизацией аспирином снижает необходимость повторных операций. [37] Точная причина образования носовых полипов неизвестна, однако дифференциальный анализ экспрессии генов эпителиальных клеток носовых полипов AERD по сравнению со слизистой оболочкой носа без полипов AERD показал, что DMRT3 может быть потенциально вовлечен в развитие носовых полипов у пациентов с AERD. Кроме того, несколько генов подавлены, что указывает на явление дедифференциации при полипах AERD. [38]
Учитывая, что нарушение регуляции каскада арахидоновой кислоты вовлечено в патогенез AERD и что на выработку арахидоновой кислоты и ее последующих продуктов влияют взаимодействие и метаболизм незаменимых жирных кислот омега-3 и омега-6 , изучаются диетические вмешательства, нацеленные на эти две незаменимые жирные кислоты.
Диета с низким содержанием омега-6 жирных кислот и высоким содержанием омега-3 жирных кислот — противоположность среднестатистической современной западной диете — как было показано, снижает предшественников арахидоновой кислоты и увеличивает эйкозапентаеновую кислоту (ЭПК) и докозагексаеновую кислоту (ДГК). ЭПК и ДГК являются предшественниками противовоспалительных соединений, которые модулируют лейкотриены, простагландины и тромбоксаны, которые были вовлечены в патогенез AERD. [39] Первоначальные исследования показали, что снижение потребления омега-6 и увеличение потребления омега-3 снижают уровни LTE 4 и простагландина D 2 в моче и значительно улучшают общие симптомы. [40] [41] [42] Специалисты по AERD обычно рекомендуют эту диету в качестве варианта лечения. [40]
Большинство людей с обострением респираторных заболеваний, вызванных аспирином, испытывают респираторные реакции на алкоголь . Одно исследование показало, что 83% сообщили о таких реакциях. Из тех, у кого были реакции, у 75% была реакция придаточных пазух носа (насморк, заложенность носа), а у 51% была реакция нижних дыхательных путей (хрипы, одышка). [13] Текущая теория о причине этих реакций заключается в том, что они могут быть связаны с полифенолами, содержащимися в алкогольных напитках. [43] Исследование 2017 года показало, что пациенты, чувствительные к алкоголю, реагировали на катехины в красном вине, но не на ресвератрол. [44] Было высказано предположение, что белые вина стального брожения и прозрачные ликеры могут вызывать меньшую реакцию, чем другие алкогольные напитки. [45] Было обнаружено, что десенсибилизация к аспирину снижает реакции на алкоголь. [46]
Учитывая, что аспирин является салицилатом, в частности ацетилсалициловой кислотой, были проведены исследования диет с низким содержанием салицилатов, таких как диета Файнгольда, чтобы выяснить, приносят ли они пользу пациентам с AERD. Например, перспективное рандомизированное исследование с 30 пациентами, соблюдавшими диету с низким содержанием салицилатов в течение шести недель, продемонстрировало клинически значимое снижение как субъективной, так и объективной оценки тяжести заболевания, но отметило сложность для пациентов при соблюдении довольно строгой диеты. [47] Несмотря на эти результаты, эксперты по заболеванию не считают, что пищевые салицилаты способствуют симптомам AERD. [48] Пищевые салицилаты не оказывают значительного ингибирования фермента ЦОГ-1, который является причиной реакций AERD. Одним из смущающих факторов в исследовании, которое показало пользу от избегания пищевых салицилатов, является то, что диета с низким содержанием салицилатов подразумевает исключение вина и пива. Большинство пациентов с AERD реагируют на вино и пиво по причинам, не связанным с содержанием в них салицилатов. [13] Также существует сильный эффект плацебо, связанный с любым диетическим вмешательством. В отличие от аспирина, диетические салицилаты не ацетилируются и, следовательно, не блокируют циклооксигеназы , и, следовательно, нет никаких оснований полагать, что диета с низким содержанием салицилатов будет полезна для пациентов с AERD. [49]
Первые побочные реакции на аспирин были описаны в 1902 году в Германии, всего через четыре года после коммерческого появления аспирина. [53] Первый опубликованный отчет о приступе астмы, вызванном аспирином, был в 1911 году. [54] Первоначальные отчеты о связи между астмой, аспирином и полипозом носа были сделаны Жоржем-Фернаном Видалем и др. в 1922 году. [55] Дальнейшие исследования были проведены Самтером и Бирсом в отчетах, опубликованных в 1968 году, которые дали полную клиническую характеристику. [56] [57] Признание, которое Самтер принес заболеванию посредством своих исследований, привело к тому, что его стали называть «триадой Самтера», хотя сегодня предпочитают называть «респираторное заболевание, обостренное аспирином», чтобы лучше отразить прогрессирующий характер состояния, даже когда пациенты воздерживаются от приема НПВП. [57] [4]